目录 1
序 1
前言 1
第1章 绪论 1
1.1 冷冻干燥技术的历史 1
1.2 冷冻干燥的基本过程 1
1.3 冷冻干燥系统的构成 5
1.3.1 冰的升华对冷冻干燥系统的技术要求 5
1.3.2 冷冻干燥系统的主要组成 5
1.3.3 冷冻干燥系统主要部件的技术要求 6
1.4 冷冻干燥技术的广泛应用 7
1.4.3 药品冷冻干燥 8
1.4.2 食品冷冻干燥 8
1.4.1 微生物的冷冻干燥 8
1.4.4 人细胞的冷冻干燥 9
1.4.5 冷冻干燥的其他应用 10
1.5 冷冻干燥技术的要点和难点 11
1.5.1 物料系统的配方 11
1.5.2 物料系统的物性的研究 11
1.5.3 冷却固化过程的选择及实现的技术 11
1.5.4 升华干燥参数的确定 11
1.5.5 干燥过程中动态参数的测量 12
1.5.6 解吸干燥参数的确定 12
参考文献 13
1.5.9 冷冻干燥过程的节时和节能 13
1.5.8 冻干产品储藏条件的确定 13
1.5.7 冷冻干燥过程的数理模型 13
第一部分 冷冻干燥的理论与机理分析 17
第2章 水和冰的结构与特性 17
2.1 水的重要性和特殊性 17
2.1.1 水的重要性 17
2.1.2 水的特殊性质 17
2.2 水和冰的相图与结构化学 20
2.2.1 水和冰的相图 20
2.2.2 水分子的结构 21
2.2.3 冰的结构 22
2.2.4 液态水的结构模型 25
2.3 水的蒸发和冰的升华 28
2.4 水和冰的热物理性质 32
2.5 过冷水研究的最新进展 35
参考文献 37
第3章 水溶液的性质 38
3.1 水溶液的物理性质 38
3.1.1 水溶液组成及其表示法 38
3.1.2 稀溶液的依数性 39
3.1.3 实际水溶液的性质 40
3.1.4 空气和某些化合物在水中的溶解度 42
3.2 水溶液的化学特性 42
3.2.1 水和溶质及其他非水成分的作用 42
3.2.2 水的离解 43
3.2.3 水溶液的酸碱度和pH 44
3.2.4 缓冲剂 47
3.3 水分活度与食品药品稳定性 53
3.3.1 气、液相平衡与水分活度 53
3.3.2 食品药品中水的活度 56
3.3.3 水活度的测量原理与相对蒸汽压RVP 57
3.3.4 冰点以下的相对蒸汽压RVP 57
3.3.5 RVP或活度与含水量的关系——水分吸着等温线 58
3.3.6 RVP与食品药品稳定性的关系 60
3.4 水溶液玻璃化 63
3.4.1 玻璃态与玻璃化转变 63
3.4.2 水溶液的玻璃化与状态图 64
3.4.3 实现水溶液玻璃化的方法 66
3.4.4 玻璃化、分子流动性与稳定性的关系 67
参考文献 70
第4章 冻结过程及其分析 71
4.1 低温保存与低温损伤 71
4.1.1 低温生物、低温医学与低温生物医学技术 71
4.1.2 生物体能够在低温下长期保存 72
4.1.3 细胞和组织在降温和复温过程中受损伤的机理 72
4.2 过冷、冰晶成核与生长 74
4.2.1 典型的降温曲线 74
4.2.2 过冷与均匀成核 74
4.2.4 冰晶的生长 76
4.2.3 非均匀成核 76
4.2.5 实际的冰晶形成生长过程及其对细胞的影响 77
4.3 研究冻结过程的低温显微技术 78
4.3.1 低温显微研究的实验系统 78
4.3.2 低温显微实验系统的试验段 80
4.3.3 强电场发生系统 82
4.4 水溶液冻结时的气泡现象 82
4.4.1 冻结过程中气泡的形成 82
4.4.2 气泡形成过程的显微观察 83
4.4.3 慢速和快速冻结过程中气泡形成的显微观察 83
4.5 水溶液冻结的显微现象 85
4.6.1 二元系统的固液平衡相图 87
4.6 三元相图及其对计算水溶液冻结参数的应用 87
4.6.2 三元系统的固液相平衡 89
4.6.3 三元系统富水区的平面图 91
4.6.4 计算一重饱和温度的近似公式 92
4.6.5 在冻结过程中未冻液相的主要参数关系及计算 93
4.6.6 由低温显微和图像分析直接获得冻结过程的主要参数 94
4.6.7 关于“两步法”低温保存机理的探讨 95
参考文献 98
第5章 程序降温与超快速冷却技术 100
5.1 低温保存、冷冻干燥对程序降温的要求 100
5.1.1 工作温度范围 100
5.1.2 控温速率（不包括超快速冷冻） 100
5.1.3 控制精度 101
5.1.4 冷源的选择 101
5.2.1 早期的液氮喷射式降温仪 102
5.2 液氮喷射式程序降温仪 102
5.2.2 近期的液氮喷射式降温仪 103
5.2.3 我们研制的内加热加压液氮喷射式降温仪 104
5.3 升降式程序降温仪 107
5.4 降温仪的热控制问题和实用的新降温技术 109
5.4.1 降温仪的热控制问题 109
5.4.2 一种简便实用的降温技术 111
5.5 玻璃化对超快速冷却的要求 115
5.6 小物体超快速冷却的基本方法和实验系统 116
5.6.1 实现小物体超快速冷却的基本方法 116
5.6.2 利用过冷液氮的超快速冷却的实验系统 117
5.7.1 小物体在饱和和过冷液氮中的沸腾传热特性 118
5.7 大小物体在液氮中的沸腾传热特性 118
5.7.2 大物体在饱和和过冷液氮中的沸腾传热特性 121
参考文献 125
第6章 冻结物料干燥过程的物理分析与估算方法 126
6.1 冷冻干燥过程及其在状态图上的表示 126
6.1.1 冷冻干燥过程的物理分析 126
6.1.2 冷冻干燥过程在状态图上的表示 126
6.2 干燥过程的传热传质形式和物料中水分的分布 128
6.2.1 冷冻干燥过程中传热传质的典型形式 128
6.2.2 热量传递 129
6.2.3 质量传递 130
6.2.4 物料中水分的分布 130
6.3.1 传质过程的限制 132
6.3 传热传质的限制及有关物性 132
6.3.2 传热过程的限制 133
6.4 几种加热形式的干燥过程基本特性的分析 136
6.4.1 通过干燥层辐射加热的干燥过程的基本特性分析 136
6.4.2 通过冻结层传导加热干燥过程的基本特性分析 138
6.5 传质控制与传热控制的升华干燥过程的分析 140
6.5.1 双侧加热双侧扩散升华干燥过程的传质控制模型 141
6.5.2 单侧加热单侧扩散升华干燥过程的传质控制模型 144
6.5.3 关于参量αm和D的实验确定 145
6.5.4 传热控制下的冷冻干燥速率模型 147
6.6 冻干物料的热物性及其与物料结构的关系 149
6.6.1 冻干物料的热导率 150
6.6.2 水蒸气在干燥层的有效扩散系数 151
参考文献 152
第7章 一次干燥和二次干燥的数理模型与计算分析 153
7.1 盘装物料一次干燥的数理模型与分析 153
7.1.1 干燥层内部的能量方程 154
7.1.2 干燥层内部的质量方程 155
7.1.3 在冻结层内部的能量方程 155
7.1.4 关于在干燥层中的Gw和Gin 155
7.1.5 一次干燥的初始条件（t=0,0≤x≤L） 156
7.1.6 一次干燥过程的边界条件 156
7.1.7 升华界面（x=X）的平衡条件 156
7.1.8 数值解及其与试验的比较 157
7.2.1 二次干燥的能量方程 158
7.2.2 二次干燥的质量方程 158
7.2 盘装物料二次干燥的数理模型与分析 158
7.2.3 二次干燥过程的初始条件（t=tx=L,0≤x≤L） 159
7.2.4 二次干燥过程的边界条件 159
7.2.5 数值解及其与试验的比较 159
7.3 盘装物料的变工况干燥过程的分析 160
7.3.1 变工况的干燥过程 160
7.3.2 一次干燥过程的变工况的研究 161
7.3.3 二次干燥过程的变工况的研究 163
7.4 瓶装物料干燥过程的数理模型与计算分析 165
7.4.1 一次干燥阶段干燥层内部的能量方程 165
7.4.3 一次干燥的初始条件（t=0,0≤r≤R,0≤z≤L） 166
7.4.4 一次干燥干燥层的边界条件 166
7.4.2 一次干燥阶段干燥层内部的质量方程 166
7.4.5 一次干燥阶段冻结层内部的能量方程和定解条件 167
7.4.6 升华界面移动速率V 167
7.4.7 二次干燥阶段物料内部的能量方程和质量方程 167
7.4.8 二次干燥的定解条件 168
7.5 瓶装冻干物料干燥过程的计算分析实例 168
7.5.1 三种不同的冷冻干燥工况 168
7.5.2 一次干燥过程中升华界面H（t,r）的变化 169
7.5.3 在二次干燥过程中，物料内部温度的分布与变化 170
7.5.4 在二次干燥过程中，物料内部束缚水的分布与变化 171
7.5.5 不同加热方式对干燥时间的影响 172
7.5.6 不同加热方式对物料中束缚水总量的影响 172
7.6 关于干燥过程数理模型的讨论 173
参考文献 174
第二部分 冷冻干燥的技术和实施方法 179
第8章 冷冻干燥的保护剂与添加剂 179
8.1 在冻干过程和储藏过程中对产品品质的影响因素 179
8.1.1 在冷冻和干燥过程中对产品品质的影响因素 179
8.1.2 在储藏过程中对产品品质的影响因素 181
8.2 冷冻干燥保护添加剂的分类 182
8.2.1 按相对分子量分类 182
8.2.2 按保护剂功能和性质分类 183
8.2.3 按物质的种类分类 183
8.3 糖／多元醇类保护剂 183
8.3.1 糖和多元醇的定义 183
8.3.2 常用糖／多元醇保护剂及其在生物制品冷冻干燥过程中的作用 184
8.3.3 糖／多元醇的浓度对保护效果的影响 187
8.4 聚合物类保护剂 189
8.4.1 聚合物的定义 189
8.4.2 冷冻干燥过程中常用聚合物类保护剂 189
8.4.3 相分离现象 192
8.4.4 活性组分初始浓度对冷冻干燥过程的影响 193
8.5 表面活性剂类、氨基酸类的保护剂和其他添加剂 193
8.5.1 表面活性剂类的保护剂 193
8.5.2 氨基酸类的保护剂 195
8.5.3 其他添加剂 196
8.6 添加剂作用机理的几种说法 199
8.6.1 冻结过程中低温保存的机理 199
8.6.2 干燥过程中的保护机理 200
8.6.3 储藏过程中的保护机理 202
8.7.1 确定最优的pH 203
8.7 冷冻干燥配方需要注意的问题和配方举例 203
8.7.2 缓冲剂的选择 204
8.7.3 填充剂的选择 204
8.7.4 低温、干燥保护剂的选择 204
8.7.5 配方举例 205
参考文献 208
第9章 物质冻干重要参数的DSC测量 214
9.1 DSC技术 214
9.1.1 热分析技术（TA） 214
9.1.2 差示扫描量热技术（DSC） 215
9.1.3 功率补偿型DSC 216
9.1.4 标定 217
9.2.1 标准的三线法 221
9.2 比热容的DSC测量 221
9.2.2 简易的两线法和单线法 223
9.2.3 温度调制DSC（TMDSC）方法 223
9.3 相变温度和相变焓的DSC测量 226
9.4 玻璃化转变温度的DSC测量 229
9.5 冻干产品状态图的DSC测绘 233
9.6 调制DSC及在冷冻干燥中的应用 235
9.7 冻干产品松弛参数的DSC分析 236
9.7.1 玻璃化温度以下的退火 237
9.7.2 利用表观比热容数据获得松弛参数 239
参考文献 242
10.1.2 接触测温方法的一般问题和影响因素 244
10.1.1 热电阻温度计和热电偶温度计的特点 244
10.1 冷冻干燥过程的温度测量 244
第10章 冷冻干燥过程中动态参数的测量技术 244
10.1.3 冻干过程中的温度测量及其存在的问题 245
10.1.4 冻干过程中热电偶与热敏电阻测温差异的实验研究 245
10.2 真空压力的测量 248
10.2.1 真空区域与真空的获得 248
10.2.2 冷冻干燥技术所涉及的真空范围 249
10.2.3 真空状态下的气体热导率 250
10.2.4 冷冻干燥中常用的真空测量仪器 251
10.2.5 真空计使用中的问题 252
10.3 冻干过程的动压测量技术 254
10.3.1 动压测量技术的原理与分析方法 254
10.3.2 动压测量方法的数学模型 256
10.3.3 冻干过程中动压测量的实验研究 259
10.3.4 动压测量使用的限制条件 264
参考文献 266
第11章 储存条件对冷冻干燥产品质量的影响 268
11.1 影响制品稳定性的因素 268
11.1.1 残余水分含量 268
11.1.2 储存温度 268
11.1.3 包装材料 269
11.1.4 玻璃化转变温度Tg 272
11.1.5 其他 272
11.2 残余水分含量 273
11.2.1 控制冻干物料中水分含量的重要性 273
11.2.3 冻干物料中水分含量的测量方法 274
11.2.2 防止封装过程的再吸湿 274
11.3 冻干品稳定性的加速试验测定方法 277
11.3.1 长期试验 277
11.3.2 加速试验 278
11.3.3 高温加速试验的分析 278
参考文献 282
第12章 几种典型的冷冻干燥装置 283
12.1 试验型冷冻干燥装置 283
12.1.1 FreeZone2.5型冻干机及其改造 283
12.1.2 有实时称重的液氮低温冷冻干燥系统 285
12.1.3 具有产品取样机构的冻干系统 287
12.2 动压测量型冷冻干燥装置 288
12.3 中间试验型冷冻干燥装置 290
12.4 药物生产型冷冻干燥装置 292
12.4.1 药品生产型冷冻干燥装置的特点 292
12.4.2 药品生产型冷冻干燥装置系统 294
12.4.3 CIP系统（在位清洗系统） 295
12.4.4 SIP系统（在线灭菌、蒸气消毒系统） 296
12.4.5 Lyo-7.5型冷冻干燥机主要技术指标 297
12.4.6 三重热交换器的冷阱结构 297
12.5 食品生产型冷冻干燥装置 298
12.5.1 真空系统 298
12.5.2 加热系统 299
12.5.3 制冷系统 301
参考文献 302
12.5.4 控制系统 302
第三部分 药品、食品和生物体等的冷冻干燥技术 307
第13章 药品的冷冻干燥 307
13.1 药品冷冻干燥的基本问题 307
13.1.1 药物的新剂型 307
13.1.2 生物药品 307
13.1.3 新剂型药物和生物药品冷冻干燥的基本程序 309
13.1.4 药品冷冻干燥技术的特点 310
13.1.5 生物药品冷冻干燥的关键问题 310
13.1.6 药品冷冻干燥工艺参数的控制 312
13.1.7 药品冷冻干燥的冻干保护剂 313
13.2 蛋白质和激素的冷冻干燥 314
13.1.8 冷冻干燥生物药品可能产生的变性及其预防措施 314
13.2.1 酶的冷冻干燥 315
13.2.2 白细胞介素 315
13.3 纤维蛋白原的冷冻干燥和复水性与稳定性 316
13.3.1 纤维蛋白胶-纤维蛋白黏合剂 316
13.3.2 纤维蛋白原 317
13.3.3 纤维蛋白原的冷冻干燥 318
13.3.4 纤维蛋白源冻干样品的复水性与稳定性研究 321
13.4 脂质体的冷冻干燥 323
13.4.1 脂质体与脂质体药物 323
13.4.2 脂质体的制备 328
13.4.3 脂质体悬浮体玻璃化转变温度T？的测量 328
13.4.4 脂质体的冷冻干燥过程 329
13.4.5 干燥前后脂质体粒径的变化 330
13.4.6 降温速率对冻干后脂质体粒径的影响 331
13.5 水溶性和脂溶性脂质体药物的冷冻干燥 332
13.5.1 水溶性药物——喃氟啶脂质体的制备 332
13.5.2 脂溶性药物——维生素A脂质体的制备 333
13.5.3 脂质体药品的冷冻干燥 334
13.5.4 脂质体药物包封率的测定 335
13.6 河蚌抗肿瘤活性成分脂质体的冷冻干燥 338
13.6.1 河蚌抗肿瘤活性成分（HB）脂质体的制备 338
13.6.2 HB-Ia的分离和HB-Ia脂质体的制备 338
13.6.3 HB-Ia脂质体的冷冻干燥 339
13.6.4 冻干HB-Ia脂质体粒径与粒径分布的实验研究 341
13.6.5 一些参数对HB-Ia脂质体冻干的影响 342
13.6.6 冻干对HB-Ia脂质体包封率的研究 346
参考文献 351
第14章 冷冻干燥过程的消毒、灭菌与验证 353
14.1 消毒和灭菌 353
14.1.1 微生物 353
14.1.2 消毒灭菌的概念 354
14.1.3 消毒、灭菌的基本方法 354
14.2 验证 357
14.2.1 验证的重要意义 357
14.2.2 验证的扩展趋势 359
14.3 冻干系统的在线清洗、在线灭菌及验证 359
14.3.1 冻干系统的在线清洗及确认 359
14.3.2 冻干系统的在线灭菌与确认 360
14.4.2 冻干系统及其配套设施 362
14.4 冻干工艺验证 362
14.4.1 验证方案 362
14.4.3 冻干系统的性能及参数确认 363
14.5 制剂的工艺验证和验证结果的评价 367
14.5.1 冻干工艺过程 367
14.5.2 冻干产品验证结果的评价与确认 371
14.6 冻干工艺日常监控、再验证和回顾性验证 373
14.6.1 冻干工艺的日常监控活动 373
14.6.2 冻干工艺的再验证 374
14.6.3 回顾性验证 374
参考文献 374
15.1.1 冻干食品的优点和特点 376
15.1.2 冻干食品的缺点和困难 376
15.1 食品冷冻干燥的特点 376
第15章 食品的冷冻干燥技术及其HACCP控制 376
15.2 食品冷冻干燥工艺 377
15.2.1 预处理阶段 377
15.2.2 冷冻干燥阶段 379
15.2.3 包装与储存 380
15.2.4 复水阶段 383
15.3 食品冷冻干燥实例 383
15.3.1 水果冷冻干燥实例 383
15.3.2 蔬菜冷冻干燥实例 383
15.3.3 液态食品冷冻干燥实例 384
15.3.4 肉类食品冷冻实例 388
15.4.1 HACCP简介 389
15.4 食品冷冻干燥的危害与关键控制点分析（HACCP） 389
15.4.2 食品中常见的危害 390
15.4.3 HACCP计划的五个预备步骤和七个基本原理 391
15.4.4 HACCP与其他质量保证系统关系 393
15.5 HACCP在冻干食品生产中的应用研究 394
15.5.1 产品描述与工艺介绍 394
15.5.2 危害分析 397
15.5.3 关键点的确立、控制与校正措施 399
参考文献 400
16.1.2 微生物保藏的多种方法 401
16.1.1 微生物 401
16.1 微生物保藏的一般方法 401
第16章 微生物和人细胞的冷冻干燥 401
16.1.3 我国一些从事微生物保藏机构的介绍 403
16.2 微生物冷冻干燥保存的细胞学基础 404
16.2.1 微生物细胞结构与功能的统一有利于冷冻干燥保存 404
16.2.2 保护剂系统对微生物冻干保护效应 405
16.2.3 冻干微生物细胞的非致死性生理损伤 407
16.2.4 微生物细胞中水分残存量对储存活性的影响 410
16.2.5 冻干导致微生物细胞致死损伤的机理 411
16.3 微生物冷冻干燥保存技术 413
16.3.1 微生物冷冻干燥的基本方法和程序 413
16.3.2 微生物冷冻干燥概况 415
16.3.3 某些微生物冷冻干燥的情况 416
16.4.1 人红细胞的冷冻干燥 419
16.4 人血细胞冷冻干燥的研究简况 419
16.4.2 人血小板的冷冻干燥 421
16.5 人脐带血全血和分离单核细胞冷冻干燥的实验研究 422
16.5.1 人脐带血保存与移植的重要意义 422
16.5.2 人脐带血冷冻干燥保存的初步实验研究 423
16.5.3 人脐带血冷冻干燥实验结果与分析 426
16.5.4 人脐带血冷冻干燥的近期实验 429
16.5.5 冷冻干燥人脐带血单细胞的形态学分析 430
参考文献 433
第17章 冷冻干燥技术的其他应用 436
17.1 皮肤、角膜和骨骼等的冷冻干燥 436
17.1.1 皮肤的冷冻干燥 436
17.1.2 角膜的冷冻干燥 436
17.2 组织工程支架制备的冷冻干燥 437
17.1.3 骨骼的冷冻干燥 437
17.1.4 其他边缘组织的冷冻干燥 437
17.3 超细粉末制备中的冷冻干燥技术 438
17.3.1 冷冻干燥在制备超微粉中的应用 439
17.3.2 冷冻干燥在制备超细磁粉中的应用 439
17.4 化妆品和饱水文物等的冷冻干燥 440
17.4.1 胶原面膜 440
17.4.2 饱水文物的真空冷冻干燥技术 440
17.5 电镜样品、敏感性试纸与生物标本的冷冻干燥 440
17.5.1 电子显微镜生物样品制备 440
17.5.2 冷冻干燥法制备药物敏感性试验试纸 441
17.5.3 冷冻干燥法制备生物标本 441
参考文献 442