1 药品研究开发概述 1
1.1 药品研究开发的特点 1
1.2 新药研究开发的程序 4
1.2.1 发现苗头化合物 5
1.2.2 非临床研究 5
1.2.3 Ⅰ期临床试验 7
1.2.4 Ⅱ期临床试验 8
1.2.5 受益-风险评估 9
1.2.6 Ⅲ期临床试验 10
1.2.7 申请药品注册或上市许可 11
1.2.8 Ⅳ期临床试验 12
1.2.9 不良反应监测和上市许可的撤销 13
2 临床试验的目的和意义 16
2.1 评价新药的临床应用价值 16
2.2 确定新药的最佳使用方法 17
2.3 提供新药注册的资料 19
2.4 为企业新药及市场开发决策提供依据 20
2.5 为医生和病人正确使用新药提供依据 21
2.6 药物经济学评价 21
3 临床试验应遵循的基本原则 23
3.1 遵循伦理道德原则 24
3.1.1 《纽伦堡法典》 24
3.1.2 《赫尔辛基宣言》 26
3.1.3 《贝尔蒙报告》 29
3.1.4 《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》 30
3.2 符合科学性原则 31
3.3 遵循GCP和现行法律法规 32
3.3.1 遵循GCP 32
3.3.2 遵循现行法规 33
3.3.3 药物临床试验的申请 34
3.3.4 《药品注册管理办法》对临床试验的要求 35
4 GCP概述 39
4.1 GCP的概念 39
4.2 GCP的宗旨 40
4.3 GCP的历史回顾 41
4.4 GCP的国际一体化 43
4.5 GCP的重要作用 44
4.6 CCP的基本原则 46
4.7 GCP的基本内容 47
4.8 GCP在我国的实施情况 47
4.8.1 引入与制订 47
4.8.2 发布与实施 48
4.8.3 进展 48
4.8.4 存在问题 49
4.9 我国GCP的主要内容 51
4.10 在我国实施GCP的重要意义 51
4.10.1 保护受试者的安全与权益 52
4.10.2 保证临床试验资料和结果的质量 52
4.10.3 提高新药注册资料的质量 53
4.10.4 促进新产品打向国际市场 53
4.10.5 开展国际多中心临床试验 54
4.10.6 提高我国临床研究和用药水平 54
4.11 实施GCP面临的挑战与对策 55
4.11.1 相关人员观念需转变 55
4.11.2 临床试验经费会提高 56
4.11.3 有关人员的培训需加强 57
4.11.4 监管机制需创新 58
5 临床试验的实施程序 59
5.1 制订研究计划 59
5.1.1 试验目的 60
5.1.2 试验项目的科学性和伦理学要求 61
5.1.3 试验的可行性 61
5.2 制订试验方案 62
5.3 设计病例报告表 63
5.4 获得药品监督管理部门和伦理委员会的批准 64
5.5 准备研究资料和试验用药物 65
5.6 选择研究者 66
5.7 现场评估 67
5.8 研究开始前的初访 67
5.9 入选受试者 68
5.10 定期监查 70
5.11 试验结束 70
5.12 数据处理和统计分析 71
5.13 总结报告 72
5.14 试验结果的发表 73
6 临床试验的设计 75
6.1 临床试验设计的“四性”原则 75
6.1.1 代表性 75
6.1.2 重复性 76
6.1.3 随机性 76
6.1.4 合理性 77
6.2 对照试验 77
6.2.1 对照试验的含义和目的 77
6.2.2 安慰剂对照 78
6.2.3 阳性对照 80
6.3 对照试验的设计 81
6.3.1 平行分组设计 82
6.3.2 交叉对照设计 83
6.4 随机化 85
6.4.1 随机的含义和目的 85
6.4.2 随机化的方法 86
6.5 盲法试验 87
6.5.1 单盲 88
6.5.2 双盲 88
6.5.3 三盲 89
6.5.4 双盲双模拟技术 90
6.5.5 提前破盲 90
6.6 样本量 91
6.7 受试者的选择 92
6.7.1 入选标准 93
6.7.2 排除标准 94
6.7.3 脱落标准 95
6.7.4 剔除标准 97
6.8 多中心试验 97
6.9 基线和终点 98
6.10 给药方案 99
6.11 剂量-反应关系 100
6.11.1 平行分组 100
6.11.2 交叉设计 100
6.11.3 强制滴定 101
6.11.4 随意滴定 101
6.12 依从性 101
6.12.1 受试者的依从性 101
6.12.2 研究人员的依从性 104
7 临床试验中疗效和安全性的评价 105
7.1 疗效的评价 105
7.2 结果指标 108
7.2.1 主要结果指标和次要结果指标 108
7.2.2 替代指标的选择 108
7.2.3 疗效判断的综合性 109
7.2.4 提高结果指标观测的客观性 109
7.3 安全性的评价 110
7.4 不良事件和不良反应 110
7.4.1 不良事件和不良反应的定义 110
7.4.2 不良事件与药物因果关系的判断 111
7.4.3 严重不良事件和严重不良反应 113
7.4.4 预期和非预期不良事件 114
7.4.5 不良事件的严重程度 115
7.4.6 不良事件的处理 115
7.4.7 不良事件的记录 116
7.4.8 严重不良事件的报告 118
8 临床试验方案和病例报告表 121
8.1 临床试验方案 122
8.1.1 临床试验方案的内容 122
8.1.2 临床试验方案的基本结构和内容要求 123
8.1.3 临床试验方案制订应注意的问题 130
8.1.4 临床试验方案的修订 132
8.1.5 临床试验方案的执行 132
8.2 病例报告表 133
8.2.1 CRF的内容 133
8.2.2 CRF的设计 133
8.2.3 CRF的填写 135
8.2.4 CRF的更正 136
8.2.5 CRF的监查 137
9 临床试验中对受试者的保护 138
9.1 GCP保护受试者的措施 138
9.2 伦理审查 139
9.2.1 伦理委员会的组成 139
9.2.2 伦理委员会的职责 140
9.2.3 伦理委员会审核的资料 141
9.2.4 伦理委员会审查临床试验的程序 141
9.2.5 伦理委员会审查临床试验的重点 142
9.2.6 伦理委员会的审核决定 146
9.2.7 伦理委员会对临床试验的持续审查 147
9.2.8 伦理委员会的工作程序 148
9.3 知情同意 148
9.3.1 知情同意书的内容 149
9.3.2 知情同意过程 151
9.3.3 知情同意书的签署 151
9.3.4 获得知情同意需注意的问题 152
9.3.5 我国知情同意书中存在的问题 152
10 临床试验中有关人员的职责 154
10.1 有关人员职责概述 154
10.1.1 研究者 154
10.1.2 申办者 155
10.1.3 监查员 156
10.1.4 伦理委员会 156
10.1.5 药品监督管理部门 157
10.2 研究者的资格及职责 157
10.2.1 研究者的类型 157
10.2.2 研究者应具备的条件 158
10.2.3 研究者的职责 159
10.2.4 合格研究者的金标准 162
10.3 申办者的资格与职责 166
10.3.1 申办者的资格 166
10.3.2 申办者的职责 167
10.3.4 合同研究组织的职责 169
11 临床试验用药物的制备、使用和管理 170
11.1 临床试验用药物制备和管理的基本原则 171
11.2 GCP对临床试验用药物的要求 171
11.2.1 试验用药物的制备 171
11.2.2 试验用药物的供应管理 172
11.2.3 试验用药物的使用管理 173
11.3 试验用药物的GMP生产 179
11.3.1 质量管理 179
11.3.2 人员 179
11.3.3 厂房和设备 180
11.3.4 文件 180
11.3.5 生产 182
11.3.6 质量控制 185
11.3.7 批放行 186
11.3.8 发运 187
11.3.9 投诉 187
11.3.10 召回和退货 187
11.3.11 销毁 187
12 临床试验记录和资料的管理 189
12.1 药物研究资料的范围 190
12.2 对药物研究记录的一般要求 191
12.2.1 原始性 191
12.2.2 真实性 191
12.2.3 及时性 192
12.2.4 完整性 192
12.2.5 规范性 194
12.3 药物临床试验资料的管理 195
12.3.1 制订数据管理计划 195
12.3.2 任命临床研究助理或试验护士 195
12.3.3 文件资料的分类管理 196
12.3.4 保证数据资料的安全 196
12.4 药物临床试验必须保存的文件及要求 197
12.4.1 原始文件 197
12.4.2 病例报告表 199
12.4.3 研究者手册 200
12.4.4 试验方案 200
12.4.5 知情同意书 201
12.4.6 伦理委员会和药品监督管理部门批文 201
12.4.7 研究者名单及简历 201
12.4.8 实验室记录 203
12.4.9 试验用药物记录 203
12.4.10 试验监查报告 204
12.4.11 受试者筛选表、入选表及代码表 204
12.4.12 数据质疑和更正表 204
12.4.13 不良事件及报告的记录 206
12.4.14 试验报告 207
12.4.15 其他文件 207
12.5 药物临床试验资料的归档和保存 208
12.5.1 内容的完整性 208
12.5.2 归档的及时性 208
12.5.3 专人管理 208
12.5.4 保存地点的安全性 208
12.5.5 保存时限 209
13 临床试验标准操作规程 211
13.1 SOP的概念 211
13.2 制订SOP的意义 212
13.2.1 统一操作标准 212
13.2.2 明确人员职责 212
13.2.3 保障物质条件 212
13.2.4 保证数据质量 212
13.3 标准操作规程与GCP及试验方案的关系 213
13.3.1 与GCP的关系 213
13.3.2 与试验方案的关系 213
13.4 SOP的制订范围和类型 214
13.4.1 制订范围 214
13.4.2 类型 215
13.5 SOP的制订程序 216
13.6 制订SOP应遵循的原则 216
13.7 SOP的培训和实施 217
14 临床试验的质量保证 220
14.1 质量控制 221
14.2 监查 222
14.2.1 监查员的资格 222
14.2.2 监查员的职责 222
14.2.3 监查员的工作内容 223
14.2.4 监查的程序 226
14.3 稽查 228
14.3.1 稽查员的资格 229
14.3.2 稽查员的职责 230
14.3.3 稽查的类型 230
14.3.4 稽查的程序 231
14.4 检查 234
14.4.1 检查的类型和目的 235
14.4.2 检查的方式 236
14.4.3 检查的内容 236
14.4.4 检查的程序 238
14.4.5 检查的结果和处理 239
14.5 研究者如何为稽查和检查做准备 239
14.5.1 足够重视 239
14.5.2 充分准备 240
14.5.3 密切配合 241
15 临床试验的数据处理与统计分析 243
15.1 统计学在药物临床试验中的作用 243
15.1.1 统计学在临床试验中的重要作用 243
15.1.2 统计人员在临床试验中的主要职责 244
15.2 临床试验整体上需考虑的问题 245
15.2.1 试验的类型 245
15.2.2 观察指标 245
15.2.3 偏倚及控制 247
15.3 临床试验设计中需考虑的问题 249
15.3.1 试验设计的类型 249
15.3.2 多中心试验 250
15.3.3 比较的类型 251
15.3.4 样本量 253
15.3.5 资料的收集 256
15.4 临床试验进行中需考虑的问题 256
15.4.1 期中分析 256
15.4.2 试验方案的修改 257
15.4.3 独立数据监查委员会 257
15.5 数据管理 258
15.5.1 数据获取与传送 258
15.5.2 数据录入和数据库的建立 259
15.5.3 数据核查 259
15.5.4 数据质疑 259
15.5.5 盲态审核 259
15.5.6 数据锁定 260
15.5.7 揭盲 260
15.6 统计分析 260
15.6.1 统计分析计划 260
15.6.2 统计分析集 261
15.6.3 缺失值及离群值 262
15.6.4 数据转换 262
15.6.5 统计分析方法 262
15.6.6 安全性评价 264
15.7 统计分析报告 266
15.7.1 统计分析报告的内容 266
15.7.2 有效性资料 268
15.7.3 安全性资料 268
15.8 临床试验数据管理与统计分析中存在的问题 269
16 临床试验的总结报告 272
16.1 对试验报告的基本要求 273
16.2 试验报告的结构 273
16.2.1 首篇部分 274
16.2.2 正文部分 274
16.2.3 附件部分 274
16.3 试验报告首篇部分的内容及要求 275
16.3.1 封面标题 275
16.3.2 目录 276
16.3.3 研究摘要 276
16.3.4 伦理学相关资料 277
16.3.5 试验研究人员 278
16.3.6 缩略语 278
16.4 试验报告正文部分的内容及要求 278
16.4.1 引言 278
16.4.2 试验目的 278
16.4.3 试验管理 278
16.4.4 试验设计 279
16.4.5 研究对象 283
16.4.6 有效性评价 284
16.4.7 安全性评价 285
16.4.8 讨论和结论 288
16.4.9 统计分析报告 288
16.4.10 多中心临床试验中各中心的小结 288
16.4.11 参考文献 288
16.5 临床试验报告撰写注意事项 288
17 临床试验的影响因素与对策 291
17.1 什么是成功的临床试验 291
17.2 临床试验失败的代价 292
17.2.1 增加受试者及患者的风险 293
17.2.2 延长新药开发的周期，增加研究的费用 294
17.2.3 影响新药的审批和上市 295
17.3 影响临床试验成功的因素 296
17.3.1 开发计划 296
17.3.2 试验设计 297
17.3.3 操作变异和试验误差 299
17.4 保证临床试验成功的策略 300
17.4.1 改善研究队伍间的信息交流 300
17.4.2 充分利用已有知识或信息 300
17.4.3 明确临床试验的目标 300
17.4.4 利用先进的技术和方法 302
17.4.5 提高研究的效率 302
17.4.6 严格遵循GCP、现行法规、试验方案和SOP 302
17.5 结束语 303
17.5.1 基本原则 303
17.5.2 关键策略 303
18 临床 试验的电子化 305
18.1 “纸质化”临床试验及其弊端 305
18.2 电子记录与电子档案 307
18.2.1 电子记录与电子档案的概念 307
18.2.2 电子记录的特点 308
18.2.3 电子签名的概念 309
18.3 临床试验的电子化系统 310
18.3.1 互动式语音或网络应答系统 310
18.3.2 电子数据采集 311
18.4 电子化系统的安全性问题 312
18.4.1 对电子签名的要求 313
18.4.2 对稽查痕迹的要求 313
18.5 FDA对临床试验用计算机系统的最新要求 314
18.5.1 研究方案 315
18.5.2 标准操作规程 315
18.5.3 源文件及其保存 316
18.5.4 内部安全防范措施 317
18.5.5 外部安全防范措施 318
18.5.6 系统的其他方面 318
18.5.7 人员培训 319
18.6 电子化是我国临床试验的必然趋势 320
19 临床试验机构的资格认定 321
19.1 临床试验机构资格认定的法律依据 321
19.2 临床试验机构资格认定的重要作用 322
19.3 获得临床试验机构资格的意义 322
19.3.1 提高医院的科研学术水平 322
19.3.2 促进合理用药，提高医疗水平 323
19.3.3 有利于开展循证医学研究 323
19.3.4 促进ADR监测和药物警戒学的研究 323
19.4 临床试验机构申报条件 323
19.5 临床试验机构资格认定程序 324
19.5.1 申请 324
19.5.2 初审 324
19.5.3 受理 325
19.5.4 现场检查 325
19.5.5 审核 325
19.5.6 公告 326
19.6 临床试验机构资格认定标准 326
19.7 临床试验机构的监督管理 326
19.7.1 定期报告 327
19.7.2 监督检查 327
19.7.3 定期复查 327
19.7.4 违规查处 327
附录I 药物临床试验质量管理规范 328
附录Ⅱ ICH三方协调指导原则E6.ICH GCP指导原则 345
附录Ⅲ 赫尔辛基宣言 398
附录Ⅳ 涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理学准则 404
附录Ⅴ 药品注册管理办法 412
附录Ⅵ 药物临床试验机构资格认定办法（试行） 443
专业术语英中文对照表 460
参考文献 468