第一章 绪论 1
第一节 概述 1
第二节 眼用制剂的分类 2
一、眼用液体制剂 3
二、眼用半固体制剂 3
三、眼用固体制剂 3
第三节 滴眼剂的质量要求 4
一、pH 4
二、渗透压 4
三、无菌 4
四、黏度 4
五、不溶性异物 5
六、稳定性 5
第二章 滴眼剂生产的GMP要求 6
第一节 厂房 6
一、厂房的分区 7
二、厂房的布局 7
三、车间内部通道布局 7
四、净化概念与洁净室（区）布局 8
第二节 设备 13
一、传动设备 13
二、管道 13
三、给水排水装置 14
四、眼用制剂生产车间（室）的常用设备 14
第三节 人员 14
一、培训内容 15
二、培训考核 15
三、培训管理 16
第四节 生产管理 16
一、配制工序 16
二、洗瓶工序 16
三、灌装 16
四、灭菌工序 17
五、可见异物检查工序 17
六、包装工序 17
第五节 质量管理 17
一、质量标准 17
二、质量检验 18
三、质量控制 18
第三章 滴眼剂生产工艺 20
第一节 工艺流程和生产工序 20
一、工艺流程 20
二、生产工序 20
第二节 制药工艺用水 21
一、原水的预处理 21
二、制药工艺用水的制备 23
三、制药用水的输送与贮存 37
四、制药工艺用水的质量要求 39
五、制药工艺用水的管理 41
第三节 生产用油 42
一、大豆油质量标准 42
二、大豆油的精制 42
第四节 附加剂 43
一、渗透压调节剂 43
二、pH调节剂 49
三、抑菌剂 52
四、抗氧剂 58
五、金属离子螯合剂 59
六、增黏剂 59
七、增溶剂 62
八、絮凝剂与反絮凝剂 64
九、清凉剂 64
第五节 包装材料及质量要求与控制 65
一、物理化学试验 66
二、生物学试验 66
第六节 容器的洗涤 67
一、滴眼瓶的洗涤 67
二、滴眼瓶附件的洗涤 67
三、安瓿的洗涤 68
第七节 滴眼剂的配制 68
一、原辅料的质量要求 68
二、投料量的计算 69
三、称量 69
四、配制 70
五、半成品检验 71
第八节 滴眼剂的过滤 71
一、影响滤过的因素 71
二、滤器的种类与选择 72
三、滤过装置 77
第九节 滴眼剂的灌装与封口 78
一、减压灌装 78
二、手工灌装 79
三、全自动灌装联合机组 79
四、封口 79
第十节 滴眼剂的灭菌 80
一、煮沸灭菌 80
二、流通蒸汽灭菌 80
三、热压灭菌 80
四、紫外线灭菌 81
五、辐射灭菌 82
六、微波灭菌 82
七、气体灭菌 82
八、干热灭菌 83
九、外用杀菌剂 84
十、无菌操作法 84
第十一节 可见异物检查与包装 85
一、可见异物的检查 85
二、包装 86
第四章 滴眼剂生产实例与注解 87
第一节 抗感染类药物 87
一、抗生素类 87
氯霉素滴眼液 89
盐酸金霉素滴眼液 92
乳糖酸红霉素滴眼液 94
硫酸庆大霉素滴眼液 95
硫酸卡那霉素滴眼液 96
盐酸林可霉素滴眼液 97
硫酸新霉素滴眼液 98
复方硫酸新霉素滴眼液 100
盐酸土霉素滴眼液 102
硫酸多黏菌素B滴眼液 103
利福平滴眼液 105
硫酸链霉素滴眼液 107
盐酸四环素滴眼液 108
妥布霉素滴眼液 110
复方妥布霉素滴眼液 112
溶菌酶滴眼液 114
二、喹诺酮类 116
盐酸环丙沙星滴眼液 116
依诺沙星滴眼液 118
氟罗沙星滴眼液 120
加替沙星滴眼液 121
诺氟沙星滴眼液 122
氧氟沙星滴眼液 124
三、磺胺类及抗真菌药 127
磺胺醋酰钠滴眼液 127
酮康唑滴眼液 129
氟康唑滴眼液 130
四、抗病毒药 132
阿昔洛韦滴眼液 132
盐酸阿糖胞苷滴眼液 134
酞丁安滴眼液 135
盐酸羟苄唑滴眼液 136
碘苷滴眼液（疱疹净滴眼液） 137
盐酸吗啉胍滴眼液 138
利巴韦林滴眼液 139
第二节 青光眼用药 141
肾上腺素滴眼液 141
盐酸倍他洛尔滴眼液 143
盐酸卡替洛尔滴眼液 144
盐酸可乐定滴眼液 146
盐酸地匹福林滴眼液 147
水杨酸毒扁豆碱滴眼液（依色林滴眼液） 148
硝酸毛果芸香碱滴眼液 150
盐酸普萘洛尔滴眼液 152
马来酸噻吗洛尔滴眼液 153
维生素C滴眼液 154
第三节 其他类 155
氢溴酸山莨菪碱滴眼液 155
硫酸阿托品滴眼液 157
氢溴酸后马托品滴眼液 159
盐酸去氧肾上腺素滴眼液（新福林滴眼液） 161
托吡卡胺滴眼液 162
盐酸可卡因滴眼液 163
盐酸丁卡因滴眼液 164
盐酸奥布卡因滴眼液 166
醋酸可的松滴眼液 167
地塞米松磷酸钠滴眼液 169
醋酸氢化可的松滴眼液 171
双氯芬酸钠滴眼液 173
吲哚美辛滴眼液 175
布洛芬滴眼液 176
复方门冬维甘滴眼液 177
氧氰化汞滴眼液 179
羟苯乙酯氯化钠溶液 180
硼酸洗眼液 180
荧光素钠滴眼液 181
牛磺酸滴眼液 183
硫酸锌滴眼液 184
复方硫酸锌滴眼液 185
盐酸乙基吗啡滴眼液（盐酸狄奥宁滴眼液） 186
硝酸银滴眼液 187
弱蛋白银滴眼液 188
依地酸二钠滴眼液 189
碘化钾滴眼液 190
复方碘化钾滴眼液 191
盐酸萘甲唑林滴眼液 192
富马酸酮替芬滴眼液 193
萘敏维滴眼液 195
色甘酸钠滴眼液 196
人工泪滴眼液 197
复方氯化钠滴眼液 199
塞替派滴眼液 200
苄达赖氨酸滴眼液 201
法可林滴眼液 202
近视明滴眼液 203
鱼腥草滴眼液 204
千里光滴眼液 206
藤菊蓝滴眼液 207
熊胆粉滴眼液 208
复方熊胆滴眼液 210
莪术油滴眼液 211
珍视明滴眼液 213
第五章 滴眼剂新产品的研发 215
第一节 QbD的理念 215
第二节 研发新滴眼剂的设计原则 216
一、安全性与顺应性 216
二、有效性 216
三、可控性 216
四、稳定性 216
五、其他 216
第三节 处方设计前的研究工作 216
一、文献检索方法 217
二、药物的理化性质测定 219
第四节 滴眼剂处方优化设计 222
一、析因设计 222
二、正交设计法 223
三、均匀设计法 223
四、星点设计法 223
五、单纯形优化法 223
第五节 滴眼剂处方和工艺筛选 224
一、药物的配伍与相容性 224
二、缓冲溶液的选择 224
三、合适的渗透压 224
四、黏度的调节 224
五、pH的拟定 225
六、选择抗氧剂 225
七、抑菌剂的选择 225
第六节 从实验室研究到中试生产 225
一、实验室研究阶段 225
二、小量试制阶段 225
三、中试生产阶段 226
第七节 工艺参数验证 226
第八节 稳定性试验 227
一、影响因素试验 227
二、加速试验 228
三、长期试验 229
四、眼用原料药及滴眼剂稳定性重点考察项目 229
五、有效期的统计分析 229
六、稳定性其他试验方法 230
七、滴眼剂开发过程中药物系统稳定性研究 234
第九节 滴眼剂的刺激性试验 234
一、试验给药方案应与临床用药方案一致 234
二、应合理设置观察时间 235
三、应设置对照组 235
四、保证受试药品浓度同申报浓度一致 235
五、适当的观察方法和观察指标 235
附：化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 235
一、眼刺激性试验 235
二、眼刺激性试验方法 236
第十节 滴眼用新药的临床研究 237
一、新药的概念 237
二、临床研究的目的 237
三、眼用新药临床研究前的准备 237
四、新药的临床试验分期 238
第十一节 滴眼剂申报注册 239
第十二节 人工泪液研发的实例 239
一、人工泪液的调研 239
二、治疗干眼病制剂的常用成分 244
三、处方与工艺设计 245
四、稳定性与安全性试验 246
五、拟定质量标准 246
六、小量试制 246
七、中试生产 247
八、申报注册 247
九、投产报批 247
十、投产结果 247
第六章 眼内药动学与眼用制剂的研究进展 248
第一节 滴眼剂的ADME过程与生物利用度 248
一、眼内药物的吸收 249
二、药物的分布 252
三、药物的消除 253
四、前体药物与软药 253
第二节 影响生物利用度的因素 254
一、pH与生物利用度 254
二、渗透浓度与生物利用度 254
三、黏度、生物黏附特性与生物利用度 254
四、界面张力与生物利用度 255
五、促透剂与生物利用度 255
六、混悬型药物的粒子径与生物利用度 255
七、其他因素影响生物利用度 255
第三节 眼内药物浓度测定法 256
一、泪容及泪液中药物浓度的测定 256
二、玻璃体中药物浓度的测定 257
三、角膜内药物含量测定 257
四、血药浓度测定 257
五、房水中药物测定 257
六、房水、虹膜一睫状体中药物测定 257
七、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜中药物测定 258
八、瞳孔大小的测定 258
第四节 滴眼剂的药动学 258
一、结膜囊内的药动学 259
二、眼内药动学 260
三、药效反应与眼内药动学 262
第五节 眼用制剂的研究进展 264
一、眼用凝胶 265
二、乳液 267
三、胶体分散系 268
四、微粒制剂 272
五、缓释滴眼剂 274
六、眼用植入剂 275
七、展望 277
第七章 滴眼剂的质量监控 279
第一节 等渗标度的测定 279
一、渗透压力 279
二、渗透压力与渗透浓度 279
三、质量摩尔浓度的测定 280
四、等渗标度的判定 281
第二节 黏度测定法 281
一、黏度的定义与类型 281
二、黏度的单位 282
三、黏度的测定 283
第三节 pH测定法 287
一、定义 287
二、测定原理 288
三、测定方法 289
第四节 可见异物检查法 290
一、灯检法 291
二、光散射法 292
第五节 粒度检查法 293
一、仪器与用具 293
二、操作方法 293
第六节 沉降容积比检查法 294
一、仪器与用具 294
二、操作方法 294
三、结果与判定 294
四、注意事项 294
第七节 重量差异检查法 295
一、仪器与用具 295
二、操作方法 295
三、记录与计算 295
四、结果与判定 295
五、注意事项 295
第八节 装量检查法 295
一、仪器与用具 296
二、操作方法 296
三、记录与计算 296
四、结果与判定 296
第九节 无菌检查及微生物限度检查法 296
一、无菌及微生物限度检查室的环境 296
二、无菌检查用的培养基 297
三、制剂无菌检查及微生物限度检查方法学验证 297
四、无菌检查及微生物限度检查的操作 298
第八章 滴眼剂的生产验证 299
第一节 概述 299
第二节 计量仪器的校准与检验方法的验证 300
一、仪器、仪表的校准与检定 300
二、化学检验方法的验证 303
三、微生物检验的验证 306
第三节 厂房与设施验证 310
一、厂房的验证 310
二、洁净设施的验证 310
三、制药用水系统的验证 313
四、设备验证 314
第四节 生产工艺验证 316
一、灭菌工艺验证 317
二、无菌培养基灌装模拟试验 325
三、配液混合均匀性的确认 327
四、滴眼瓶密闭性和稳定性考察 327
五、使用标签和不干胶标签的验证 327
六、清洁验证 328
第五节 再验证 330
一、变更时的再验证 330
二、定期再验证 330
三、异常情况再验证 331
第六节 回顾性再验证 331
第七节 产品验证与验证文件 331
一、产品验证 331
二、验证文件 331
第八节 滴眼剂验证应注意的一些问题 331
附录 332
附录一、常用药物冰点下降、氯化钠当量及等渗表 332
附录二、羟苯酯类抑菌剂溶解度表 351
附录三、常用抗生素质量与效价关系 351
附录四、美国药典、英国药典收载的滴眼剂 351
附录五、眼用制剂仪表的计量校准装置 354
附录六、移液管及容量瓶的不确定度 355
附录七、滴眼剂常用辅料生产厂家及批准文号 356
附录八、制药工业水污染物排放标准 361
参考文献 362