第一篇 总论 3
第一章 药物毒理学的基本原理 3
第一节 概述 3
一、药物毒理学 3
二、药物毒理学研究目的 4
三、药物毒理学研究的意义 5
四、药物毒理学的任务 6
五、药物毒理学研究的内容 6
六、药物毒理学研究的方法 7
七、药物毒理学的分支学科及相关学科 7
八、药物毒理学发展简史 8
九、药物毒理学发展趋势与展望 10
第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 11
第三节 影响药物毒性作用的因素 11
一、药物理化性质对药物毒性作用的影响 11
二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响 13
三、赋形剂对药物毒性作用的影响 15
四、给药途径对药物毒性作用的影响 15
五、环境因素对药物毒性作用的影响 16
第四节 毒理学基本概念 17
一、药物 17
二、剂量 17
三、正常值 17
四、对照 18
五、毒物 18
六、毒性 18
七、中毒 19
八、危害性 19
九、安全性 19
十、非损害作用 20
十一、损害作用 20
十二、阈值 20
第五节 表示毒性的常用参数 21
第二章 药物毒性代谢动力学 23
第一节 毒代动力学的研究目的和内容 23
一、研究目的 23
二、研究参数 24
三、研究内容 24
第二节 药物动力学的基本概念和重要参数 26
一、药物在体内的分布和消除 26
二、主要参数 28
第三节 毒代动力学研究的试验设计原则 30
第四节 特殊药物和给药途径的毒代动力学研究 32
一、不同类别的药物 32
二、给药途径 32
第五节 毒代动力学资料解读 33
一、支持临床研究 33
二、注意事项 33
第二篇 靶器官毒理学 37
第三章 药物对肝脏的毒性作用 37
第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系 37
第二节 肝脏毒物的分类及特点 38
第三节 药物引起的肝损害类型及机制 40
一、药物引起的肝损害类型 40
二、药物性肝损害机制 41
第四节 肝脏毒理学试验方法及其检测指标 43
一、整体试验 43
二、离体实验 45
第四章 药物对肾脏的毒性作用 47
第一节 药物对肾脏毒性的解剖生理学基础 47
第二节 药物对肾脏损害的类型 48
一、急性肾小管坏死 48
二、肾小球肾炎与肾病综合征 49
三、间质性肾炎 49
四、梗阻性肾脏损害 49
五、狼疮样综合征 50
六、其他 51
第三节 药物对肾脏毒作用的机制 51
一、直接肾毒性作用 51
二、免疫反应 51
三、肾小管管腔阻塞 52
四、血流动力学改变 52
第四节 肾毒性的评价与检测 52
一、尿液的化验与分析 52
二、血液分析 53
三、肾脏清除功能试验 54
四、形态学和酶组织学检查 54
五、体外研究 54
第五章 药物对神经系统的毒性作用 56
第一节 神经系统结构、功能与药物毒性的关系 56
一、神经系统的基本结构 56
二、与药物毒性有关的神经系统结构和生理特点 57
第二节 药物对神经系统毒性作用类型及机制 58
一、按神经组织结构的损害分类 58
二、按神经系统功能的损害分类 62
第三节 神经系统毒性的检查和研究方法 63
第六章 药物对免疫系统的毒性作用 66
第一节 机体免疫系统 66
一、机体的免疫细胞 66
二、机体的免疫功能 67
第二节 药物对免疫功能的影响 68
一、药物对免疫系统作用的特点 68
二、药物对免疫功能的改变 68
三、其他免疫功能的改变 70
第三节 免疫毒性试验的原则 71
一、各种因素 71
二、评价免疫毒性的方法 71
第七章 药物对血液系统的毒性作用 75
第一节 骨髓的造血功能与调节因子 75
一、骨髓的造血功能 75
二、骨髓造血的调节因子 77
第二节 药物对血液系统的毒性作用及其机制 79
一、造血功能障碍 79
二、血细胞破坏增加 80
三、对血红蛋白的影响 82
第三节 血液系统毒性的检测方法 84
第八章 药物对消化系统的毒性作用 88
第一节 消化系统的结构和功能 88
第二节 药物对消化系统的毒性作用及机制 89
一、药物对消化系统的毒性作用 89
二、药物对消化道毒性作用的机制 91
第三节 药物对消化系统毒性的检测方法 92
一、消化系统分泌检测 92
二、消化系统运动检测 93
第九章 药物对内分泌系统的毒性作用 95
第一节 内分泌系统的功能与调节 95
第二节 药物对内分泌系统的毒性作用及机制 96
一、药物对甲状腺的毒性作用 96
二、药物对肾上腺的毒性作用 96
三、药物对性腺的毒性作用 97
四、药物对胰腺的毒性作用 98
第三节 药物对内分泌系统毒性的检测方法 99
一、垂体-甲状腺系统 99
二、垂体-肾上腺皮质系统 99
三、垂体-性腺系统 100
第十章 药物对呼吸系统的毒性作用 102
第一节 呼吸系统及药物毒性 102
第二节 药物对呼吸系统的毒性作用及机制 103
第三节 药物对呼吸系统毒性的检测方法 105
一、大体解剖及一般情况检查 105
二、呼吸功能检查 105
三、肺脏的生化检查 105
四、组织病理学检查 106
五、物理学检查 106
六、体外细胞试验 106
第十一章 药物对眼的毒性作用 108
第一节 眼睛的结构与功能 108
一、角膜与结膜 108
二、虹膜与眼房水 109
三、晶状体 109
四、视网膜与脉络膜 110
第二节 药物对眼的毒性作用及机制 111
一、药物对角膜和结膜的毒性 111
二、药物对虹膜和眼房水的毒性 111
三、药物对晶状体的毒性 112
四、药物对视网膜和脉络膜的毒性 112
五、药物对视神经的毒性 113
第三节 药物眼毒性作用的检测方法 114
一、实验动物的选择 115
二、眼刺激试验程序 115
三、试验方法 115
四、结果判断与评价 115
第三篇 药物毒性评价 121
第十二章 新药临床前药物毒理学评价 121
第一节 临床前药物毒理学评价的目的与意义 122
第二节 临床前药物毒理学评价的内容 123
一、国外情况 123
二、我国《新药审批办法》的要求 124
第三节 影响新药毒性试验的因素 124
一、与受试药物有关的因素 125
二、实验动物的内在因素 125
三、改变机体反应性的外界因素 126
第四节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题 126
一、采用新技术和新方法评价药物 126
二、免疫毒理学评价问题 127
三、替代法的研究 127
四、新剂型的毒理学评价问题 128
五、生物技术药物的毒理学问题 129
六、基因治疗的潜在风险性 129
七、生物芯片技术的开发与应用 130
第十三章 急性毒性作用及其评价方法 131
第一节 基本概念 131
一、急性毒性的定义 131
二、急性毒性评价的基本要求 131
第二节 LD50的测定 132
一、LD50的定义及其测定意义 132
二、LD50测定的设计原则及方法 133
三、LD50的计算方法 139
四、对LD50的评价 142
第三节 其他急性毒性测定方法 144
一、最大给药量法 144
二、固定剂量法 144
三、上下法 145
四、非啮齿类动物的急性近似致死量及最大耐受量测定 146
五、累积剂量设计法 147
六、非致死性毒性反应及其转归 147
第十四章 长期毒性作用及其试验方法 149
第一节 基本概念和目的 149
一、定义 149
二、目的与意义 150
第二节 试验设计原则及方法 150
一、一般原则和要求 151
二、实验动物 151
三、给药期限 153
四、剂量水平的选择 154
五、给药方法 157
六、观察及测定指标 159
七、恢复期观察 170
第十五章 局部毒性试验 171
第一节 皮肤毒性试验 171
一、皮肤急性毒性试验 171
二、皮肤长期毒性试验 172
三、滴鼻剂和吸入剂毒性试验 173
四、应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验 173
第二节 刺激试验 174
一、皮肤刺激试验 174
二、眼刺激试验 175
三、肌肉注射剂的局部刺激试验 176
四、静脉注射剂的血管刺激试验 177
五、滴鼻剂和吸入剂的刺激试验 177
第三节 致敏试验 178
一、皮肤致敏试验 178
二、注射给药过敏性试验 180
第十六章 致突变作用的研究及其试验方法 182
第一节 突变的基本概念 182
一、突变的物质基础 182
二、基因突变与染色体畸变 183
三、致突变物 184
四、致突变因素 184
五、突变后果 184
六、抗突变作用 186
第二节 突变作用的分子机制 186
一、直接作用于DNA 186
二、干扰有丝分裂 187
第三节 药物的致突变性及检测条件 188
第四节 致突变试验检测方法 189
一、微生物回复突变试验 189
二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 194
三、啮齿动物微核试验 197
四、哺乳动物培养细胞基因突变试验 199
五、果蝇伴性隐性致死试验 200
六、啮齿类动物显性致死试验 201
七、精原细胞染色体畸变试验 202
八、程序外DNA合成（UDS）试验 202
九、SOS显色反应 202
第十七章 生殖毒性研究 204
第一节 一般生殖毒性试验 204
第二节 致畸胎试验 205
一、基本概念 205
二、影响化合物致畸作用的因素 205
三、致畸作用机制 208
四、致畸胎试验方法 209
五、致畸作用的评价 209
第三节 围产期毒性试验 210
第十八章 致癌作用研究 212
第一节 致癌物的分类 212
一、遗传毒性致癌物 212
二、非遗传毒性致癌物 213
三、暂未确定遗传毒性的致癌物 215
第二节 药物致癌机制 215
一、体细胞突变学说 215
二、非突变学说 218
第三节 药物致癌作用评价 218
一、构效关系分析 219
二、通过致突变试验进行致癌物筛检 219
三、动物长期致癌试验 220
第十九章 药物依赖性试验 223
第一节 药物依赖性的特征及临床表现 223
第二节 药物身体依赖性动物试验方法 224
一、自然戒断试验 225
二、催促戒断试验 225
三、替代试验 226
四、离体组织试验 227
第三节 药物精神依赖性的动物试验方法 228
一、自身给药试验 228
二、自动控制系统 228
三、自身给药试验过程 228
第四节 评价药物依赖性的方法 229
第二十章 药物毒性的病理学检查 230
第一节 病理学检查的目的和意义 230
一、目的和意义 230
二、病理学检查的特点 230
第二节 病理检查 231
一、病理检查的层次 232
二、实验动物解剖和一般检查 232
三、取材 233
四、固定 233
五、病理学的观察方法 234
第三节 药物致靶器官损伤的基本病变和作用机制 238
第四节 药物毒性病理学检查须注意的问题 238
第二十一章 药品非临床安全性研究质量管理规范 240
第一节 GLP产生的历史 240
第二节 实施GLP目的及实验范围 240
一、软件建设 241
二、硬件建设 242
第三节 在我国实施GLP的必要性 242
第四节 GLP促进新药评价 243
第五节 加强中药安全性评价是中药走向世界的需要 244
第六节 药品非临床研究管理规范 244
一、总则 244
二、组织机构和工作人员 245
三、实验设施 246
四、仪器设备和实验材料 247
五、标准操作规程 248
六、研究工作的实施 248
七、资料档案 250
八、监督检查和资格认证 250
九、附则 250
参考文献 251
附录 253
实验部分 253
实验1 生物样品的采集及实验动物的解剖和脏器系数测定 253
实验2 普鲁卡因小鼠腹腔注射LD50的测定 260
实验3 眼刺激性试验 263
实验4 血清丙氨酸氨基转换酶测定 264
实验5 血清尿素的测定 266
实验6 骨髓细胞染色体畸变试验 268
实验7 沙门氏菌回复突变试验 270
实验8 小鼠骨髓细胞微核试验 272
实验9 体外溶血试验 273
实验10 胚胎胎仔检查方法 274
附录部分 278
附录1 实验动物及人的体表面积比例（剂量换算用） 278
附录2 实验动物体表面积 278
附录3 常用生理生化指标 279