总论 2
第一章 个体化医疗的发展与临床分子诊断 2
第一节 个体化医疗的发展历程 2
一、医疗模式的发展与展望 2
二、人类基因组计划与个体化医疗 5
第二节 个体化医疗与临床分子诊断 6
一、个体化医疗中的分子生物学技术 6
二、个体化医疗的临床实践 7
第二章 临床分子诊断技术基础 11
第一节 临床分子诊断技术概况 12
一、临床分子诊断的概念 12
二、临床分子诊断技术的发展历程 13
三、我国临床分子诊断应用及质量管理的历程 13
四、我国临床分子诊断目前的问题及对策 14
第二节 临床分子诊断的基本技术 16
一、核酸提取与纯化 16
二、核酸凝胶电泳 18
三、生物信息学 21
第三章 常用临床分子诊断技术 26
第一节 基因或核酸扩增基础技术 28
一、聚合酶链反应（PCR）技术 28
二、转录介导扩增（TMA）技术 35
三、环介导等温扩增技术 38
第二节 临床分子诊断定性检测技术 43
一、等位基因特异性PCR检测技术 43
二、多重PCR检测技术 48
三、长距离反向PCR检测技术 50
四、实时荧光PCR技术 54
五、PCR-限制性片段长度多态性分析技术 61
六、PCR-核酸序列分析技术 64
七、PCR-基因芯片杂交技术 66
八、膜上杂交技术 70
九、DNA甲基化分析技术 72
十、原位杂交技术 76
十一、转移终止引物延伸法 79
十二、单链构象多态性 82
十三、低变性共扩增PCR 84
第三节 临床分子诊断定量检测技术 86
一、实时荧光定量PCR技术 86
二、分支DNA（bDNA）技术 106
第四节 临床分子诊断常用仪器设备及选配原则 119
一、核酸提取仪 120
二、PCR扩增仪 121
三、DNA测序仪 123
四、电泳仪 129
五、液态芯片分析仪 131
六、固态芯片分析仪 132
第四章 个体化医疗临床分子诊断的质量保证 138
第一节 临床分子诊断应用的管理 139
一、临床分子诊断应用的管理规定 139
二、临床分子诊断的导则或指南 141
第二节 临床分子诊断分析前质量控制 143
一、临床分子诊断检测项目申请 144
二、临床分子诊断知情同意 145
三、临床分子诊断标本的采集、运送和保存 145
四、临床分子诊断标本接收与处理 151
第三节 临床分子诊断分析中质量控制 154
一、临床分子诊断实验室的设计要求 155
二、临床分子诊断仪器设备的使用、维护与保养 157
三、人员培训 160
四、检测体系的性能验证 165
五、非统计和统计学室内质量控制 168
六、室间质量评价 173
第四节 临床分子诊断分析后质量控制 181
一、检测报告单一般格式与个性化要求 181
二、个体化检测结果报告流程 183
三、个体化检测结果的合理解释及与临床的沟通 186
四、检测后样本的储存与处理 187
五、报告时间的要求 187
各论 194
第五章 感染性疾病个体化医疗中的临床分子诊断 194
第一节 概述 194
第二节 乙型肝炎病毒感染诊疗的个体化检测 195
一、定义 195
二、概述 196
三、HBV基因型 197
四、乙型肝炎病毒定量检测 199
五、乙型肝炎病毒基因突变与耐药 203
六、乙型肝炎预后相关人类基因多态性检测 206
第三节 丙型肝炎病毒感染诊疗的个体化检测 209
一、定义 209
二、概述 210
三、HCV RNA定量检测 212
四、HCV RNA基因型检测 215
五、丙型肝炎治疗指南对HCV基因型和HCV病毒载量选择治疗方案以及用药调整的推荐意见 217
六、丙型肝炎疗效相关人类基因多态性检测 221
七、HCV感染治疗的耐药检测 223
第四节 结核分枝杆菌感染诊疗的个体化检测 224
一、定义 224
二、概述 224
三、结核分枝杆菌的耐药检测 226
四、结核宿主基因多态性检测 235
第五节 HIV感染的个体化检测 244
一、定义 244
二、概述 244
三、HIV RNA定量检测 245
四、HIV感染治疗的耐药检测 248
五、HIV感染预后相关人类基因多态性 258
第六章 遗传性疾病个体化医疗中的临床分子诊断 267
第一节 概述 267
第二节 常染色体遗传病分子诊断 268
一、血红蛋白病个体化检测 268
二、血友病个体化检测 272
三、苯丙酮尿症个体化检测 274
四、白化病个体化检测 275
五、肝豆状核变性个体化检测 278
六、半乳糖血症个体化检测 279
七、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏症个体化检测 280
八、家族性高胆固醇血症个体化检测 281
九、亨廷顿舞蹈病个体化检测 283
十、多囊肾病个体化检测 283
十一、先天性软骨发育不全个体化检测 287
十二、马凡综合征个体化检测 287
十三、结节性硬化个体化检测 288
十四、常染色体遗传性耳聋相关基因的分子诊断 289
第三节 性连锁遗传病的临床分子诊断 293
一、FMRl基因相关的疾病的分子诊断 293
二、甲型血友病的分子诊断 296
三、乙型血友病的分子诊断 298
四、Y染色体不育（Y染色体相关的无精症）的分子诊断 300
五、抗肌萎缩蛋白病的分子诊断 302
六、雷特综合征的分子诊断 304
七、X连锁肾上腺脑白质营养不良 306
八、X连锁无丙种球蛋白血症 308
九、X连锁高IgM综合征 309
十、X连锁严重联合免疫缺陷 310
十一、X连锁抗维生素D佝偻病 310
第四节 遗传性疾病临床分子诊断检测项目的分析前质量保证 312
一、常染色体遗传病分子诊断 312
二、性连锁遗传病的临床分子诊断 316
三、分析前质量保证 319
第七章 心血管疾病个体化医疗中的临床分子诊断 321
第一节 概述 321
第二节 抗凝药物个体化治疗的分子诊断 323
一、华法林的个体化检测 323
二、氯吡格雷的个体化检测 327
第三节 离子通道病的临床分子诊断 330
一、长QT综合征的个体化检测 330
二、短QT综合征的个体化检测 338
三、Brugada综合征的个体化检测 339
四、儿茶酚胺介导的多形性室速的个体化检测 342
五、家族性心房颤动的个体化检测 344
六、病态窦房结综合征的个体化检测 347
七、心脏传导阻滞的个体化检测 348
第四节 心肌病的临床分子诊断 350
一、肥厚型心肌病的个体化检测 350
二、致心律失常右室心肌病的个体化检测 355
三、扩张型心肌病的个体化检测 360
四、限制型心肌病的个体化检测 366
五、左室心肌致密化不全心肌病的个体化检测 367
第五节 先天性心脏病的分子诊断 367
一、染色体异常与先天性心脏病 368
二、单基因突变与先天性心脏病 370
第六节 心血管疾病临床分子诊断检测项目的分析前质量保证 375
一、抗凝药物个体化用药临床分子诊断 375
二、离子通道病临床分子诊断 375
三、心肌病临床分子诊断 379
四、先天性心脏病临床分子诊断 380
五、分析前质量保证 381
第八章 肿瘤个体化医疗中的临床分子诊断 384
第一节 概述 384
第二节 肿瘤靶向治疗的临床分子诊断 386
一、结直肠癌靶向治疗个体化检测 387
二、非小细胞肺癌靶向治疗个体化检测 392
三、乳腺癌靶向治疗个体化检测 398
四、胃肠间质瘤靶向药物治疗个体化检测 408
五、脑胶质瘤靶向药物治疗个体化检测 414
第三节 肿瘤化疗药物个体化医疗的临床分子诊断 420
一、铂类化疗药物个体化用药的分子诊断 421
二、紫杉类化疗药物个体化用药分子诊断 425
三、氟类化疗药物个体化用药的分子诊断 429
四、吉西他滨个体化用药的分子诊断 433
五、嘌呤类化疗药物个体化用药的分子诊断 437
第四节 白血病个体化医疗分子诊断 439
一、急性髓系细胞白血病个体化检测 440
二、急性淋巴细胞白血病个体化检测 451
三、慢性髓系细胞白血病个体化检测 455
四、慢性淋巴细胞白血病个体化检测 458
第五节 淋巴瘤个体化医疗分子诊断 460
一、滤泡性淋巴瘤的分子诊断 461
二、套细胞淋巴瘤的分子诊断 464
三、弥漫大B细胞淋巴瘤的分子诊断 465
四、Burkitt淋巴瘤的分子诊断 467
五、结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的分子诊断 469
六、间变性大细胞淋巴瘤的分子诊断 473
第六节 其他血液系统肿瘤个体化医疗分子诊断 476
一、骨髓增殖性肿瘤的分子诊断 476
二、多发性骨髓瘤的分子诊断 482
第七节 肿瘤疾病临床分子诊断检测项目的分析前质量保证 488
一、实体肿瘤临床分子诊断检测项目的分子诊断 488
二、肿瘤化疗药物个体化医疗的临床分子诊断 489
三、白血病个体化医疗分子诊断 491
四、淋巴瘤个体化医疗分子诊断 493
五、其他血液系统个体化医疗分子诊断 495
六、分析前质量保证 496
第九章 内分泌疾病个体化医疗中的分子诊断 499
第一节 概述 499
第二节 新生儿糖尿病的临床分子诊断 501
一、6号染色体印记基因检测 501
二、KCNJ11基因检测 503
三、ABCC8基因突变检测 505
第三节 青少年发病的成人型糖尿病的临床分子诊断 507
一、MODY2诊断的基因检测 509
二、MODY3诊断的基因检测 510
三、MODY1诊断的基因检测 511
四、MODY5诊断的基因检测 512
五、MODY4诊断的基因检测 514
六、MODY6的临床分子诊断 516
第四节 1型糖尿病的易感性评估 517
一、INS基因与1型糖尿病易感性 518
二、PTPN22基因与1型糖尿病易感性 519
三、CTLA-4基因与1型糖尿病易感性 520
第五节 生长激素缺乏症的分子诊断 521
一、生长激素缺乏症的分子诊断 521
二、生长激素抵抗症的分子诊断 524
三、联合垂体激素缺乏症的分子诊断 525
第六节 甲状腺与甲状旁腺疾病分子诊断 527
一、先天性甲状腺功能减退症的个体化检测 528
二、甲状腺功能亢进与Graves病的个体化检测 538
三、甲状腺激素抵抗综合征的个体化检测 541
四、甲状腺癌的个体化检测 543
五、原发性甲状旁腺功能亢进症的个体化检测 545
第七节 多发性内分泌肿瘤的临床分子诊断 548
一、1型多发性内分泌腺肿瘤 548
二、2型多发性内分泌肿瘤的临床分子诊断 551
第八节 脂代谢异常的临床分子诊断 554
一、家族性高胆固醇血症的个体化诊断 554
二、家族性高甘油三酯血症的个体化诊断 556
三、家族性混合型高脂血症 559
四、家族性高密度脂蛋白缺乏症的个体化诊断 561
五、隐性血β脂蛋白血症的个体化诊断 563
六、家族性异常β脂蛋白血症的个体化诊断 565
第九节 内分泌疾病临床分子诊断检测项目的分析前质量保证 567
一、糖尿病的分子诊断 567
二、生长激素缺乏症的分子诊断 568
三、甲状腺与甲状旁腺疾病分子诊断 569
四、多发性内分泌肿瘤的临床分子诊断 571
五、脂代谢异常的临床分子诊断 572
六、分析前质量保证 574
第十章 线粒体疾病个体化医疗中的临床分子诊断 577
第一节 概述 577
第二节 mtDNA突变相关线粒体疾病分子诊断 579
一、氨基糖苷类药物性耳聋（AAID） 581
二、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样症（MELAS） 582
三、神经原性肌软弱、共济失调伴视网膜色素变性（NARP） 583
四、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO） 584
五、Leber氏遗传性视神经病（LHON） 585
六、母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD） 587
七、肌阵挛性癫痫伴随破碎红纤维病（MERRF） 588
八、帕金森病（PD） 589
九、阿尔茨海默病（AD） 591
第三节 nDNA突变相关线粒体疾病分子诊断 593
一、Leigh综合征（复合体Ⅰ缺陷） 594
二、Leigh综合征（复合体Ⅱ缺陷） 598
三、Leigh综合征（复合体Ⅳ缺陷） 599
四、低糖血症和乳酸性酸中毒（复合体Ⅲ缺乏） 601
五、新生儿肝功能衰竭 602
六、致命性新生儿心脑肌病 603
七、新生儿肾小管病和脑病 605
八、早发肥厚性心肌病 606
九、脑病，肝功能衰竭和肾小管病（复合物Ⅲ缺乏综合征） 607
十、早发性脑病和乳酸性酸中毒（复合物Ⅴ缺乏） 609
十一、新生儿Leigh综合征，肝功能衰竭和乳酸性酸中毒 610
十二、线粒体肌病和铁粒幼细胞贫血 611
十三、脑白质营养不良和多小脑回病 612
十四、小儿肌病/脊髓肌肉萎缩症 612
十五、脑肌病和肝功能衰竭 614
十六、合并甲基丙二酸尿的线粒体核酸缺失综合征 615
十七、肌无力合并脑病、肾小管病和乳酸性酸中毒 616
十八、可逆性肝病 618
第四节 线粒体与核基因相互作用分子突变相关线粒体疾病分子诊断 619
一、常染色体显性遗传性进行性外眼肌麻痹（adPEO） 620
二、常染色体隐性遗传性进行性外眼肌麻痹（arPEO） 623
三、线粒体神经胃肠道脑肌病（MNGIE） 625
第五节 线粒体疾病临床分子诊断检测项目的分析前质量保证 627
一、mtDNA突变相关线粒体疾病分子诊断 627
二、nDNA突变相关线粒体疾病分子诊断 630
三、线粒体与核基因相互作用分子突变相关线粒体疾病分子诊断 635
四、分析前质量保证 636
第十一章 临床分子诊断医学伦理 639
第一节 医学伦理学原理 639
一、道德与伦理 639
二、医学伦理学 640
三、基因诊断与法律法规 641
四、医学与社会学 641
五、医学伦理学、法律与社会学之间的关系 642
第二节 临床分子诊断的医学伦理学问题 642
一、基因诊断的咨询与信息管理 642
二、基因检测 643
三、基因筛查 645
四、信息保护与基因歧视 649
五、人类基因诊断技术中的侵权问题 649
第三节 医学科研与伦理 650
一、医学科研与伦理的历史 650
二、医学科研的基本伦理准则 651
三、人体试验与伦理 657
第四节 人类基因组计划与基因治疗所涉及的专利、法律和伦理 658
一、基因治疗的定义 658
二、基因治疗的伦理、法律和法规问题 658
中英文名词对照索引 661