1 药物设计的基本概念和理论基础 1
1.1 药物的化学结构和特性 2
1.2 药物发现的途径与过程 3
1.2.1 药物的偶然发现与随机筛选 5
1.2.2 天然有效成分作为先导化合物 5
1.2.3 已有药物作为先导化合物 6
1.2.4 以药物合成中间体为先导化合物 6
1.2.5 组合化学方法产生先导化合物 6
1.2.6 合理药物设计 7
1.2.7 先导化合物的优化和成药性研究 11
1.3 药物作用的生物化学基础 12
1.3.1 蛋白质 13
1.3.2 核酸 16
1.3.3 酶 19
1.3.4 糖类 22
1.3.5 生物膜 23
1.4 药物作用的分子药理学基础 24
1.4.1 受体学说及药物-受体相互作用的方式和本质 25
1.4.2 药物-受体相互作用力的类型 30
1.4.3 立体因素对药物-受体相互作用的影响 33
1.4.4 药物-受体相互作用模型 34
1.4.5 以核酸为靶点的药物作用模型 35
1.4.6 药物与靶点作用的复杂性 37
1.5 药物的化学结构与生物活性的关系（SAR） 39
1.5.1 药效团、药动基团和毒性基团 39
1.5.2 药效构象 41
1.6 定量构效关系（QSAR） 43
1.6.1 线性自由能相关方法 44
1.6.2 Free-Wilson模型 49
1.6.3 分子连接性法 50
参考文献 51
进一步参考和选读文献 51
2 新药发现中的化学信息学和生物信息学 53
2.1 药物研究中的信息处理 55
2.1.1 化学信息学在药物研究中的作用及应用 55
2.1.2 生物信息学在药物研究中的作用及应用 56
2.1.3 数据挖掘在药物研发中的应用 57
2.2 化学小分子的处理 60
2.2.1 化学结构的编码 60
2.2.2 分子结构的计算机表示 62
2.2.3 化学结构信息的存储 65
2.2.4 分子性质的表示 67
2.2.5 计算机分子模型技术及结构显示 69
2.3 分子相似性搜索 70
2.3.1 基本概念 70
2.3.2 相似度计算公式 71
2.3.3 分子相似性搜索的应用 72
2.4 合成反应信息处理和计算机辅助有机合成设计 73
2.5 生物大分子的信息处理 74
2.5.1 序列分析和比对 74
2.5.2 蛋白质结构预测 75
2.5.3 蛋白质功能预测 75
2.6 与新药研发相关的数据库 76
2.6.1 化合物数据库 76
2.6.2 化学信息数据库 81
2.6.3 药学信息综合平台 83
2.6.4 药物靶点数据库 84
2.6.5 中药数据库 85
2.6.6 药效团数据库 86
2.6.7 分子生物学数据库 86
2.7 信息计算新技术 87
2.7.1 集群计算 88
2.7.2 网格计算 88
2.7.3 云计算 89
2.7.4 信息计算新技术在医药行业中的应用 90
参考文献 91
进一步参考和选读文献 92
3 有关理论计算、技术和设备 95
3.1 常用的计算类型 96
3.1.1 势能面 96
3.1.2 单点能 97
3.1.3 几何优化 97
3.1.4 分子性质计算 98
3.1.5 构象分析 101
3.2 理论计算基础 104
3.2.1 量子化学 105
3.2.2 分子力学 110
3.2.3 量子力学与分子力学相结合的方法（QM/MM） 113
3.2.4 分子动力学模拟方法 115
3.2.5 自由能计算 118
3.3 数据统计分析方法 119
3.3.1 模式识别法 120
3.3.2 人工神经网络方法 122
3.4 药物和生物大分子三维结构测定的实验方法和技术 123
3.4.1 蛋白质三维结构的测定方法 123
3.4.2 药物-蛋白结合位点的测定方法 126
3.4.3 药物-蛋白结合和结合常数的测定方法 127
参考文献 130
进一步参考和选读文献 130
4 计算机辅助药物设计的意义 133
4.1 计算机辅助药物设计的产生和作用 134
4.2 计算机辅助药物设计的特征 136
4.2.1 多学科交叉的前沿领域 136
4.2.2 大量化学信息的计算机计算处理 137
4.2.3 大量高技术软件产品的产生 137
4.3 计算机辅助药物设计的评价和展望 138
参考文献 138
进一步参考和选读文献 139
5 计算机辅助药物设计方法学 141
5.1 直接药物设计 143
5.1.1 活性位点分析 144
5.1.2 基于靶点结构的三维结构搜寻 145
5.1.3 全新药物设计 154
5.1.4 蛋白结构预测 159
5.2 间接药物设计 163
5.2.1 基于药效团模型的药物设计与虚拟筛选 163
5.2.2 基于配体相似性的虚拟筛选 167
5.2.3 3D-QSAR法 169
5.3 计算机辅助药物设计新策略和新方法 177
5.3.1 基于序列的药物设计 177
5.3.2 基于片段的药物设计 178
5.3.3 多靶点药物设计 186
5.3.4 网络药理学 190
5.3.5 反向对接 191
5.3.6 组合化学与合理药物设计的结合策略 193
参考文献 196
进一步参考和选读文献 197
6 先导化合物优化 199
6.1 从苗头到先导与先导化合物优化 200
6.2 先导化合物优化的原则及策略 201
6.2.1 配体效率与配体亲脂性效率 201
6.2.2 类先导化合物性与三倍律 202
6.2.3 先导化合物优化原则 203
6.2.4 先导化合物优化基本策略 204
6.3 化合物药效学性质的优化 205
6.3.1 基于靶点结构的优化 205
6.3.2 基于片段结构的优化 206
6.3.3 基于配体结构的优化 208
6.3.4 骨架跃迁 209
6.4 化合物药动学性质的优化 212
6.4.1 药代动力学的意义 212
6.4.2 基于性质药物设计优化的目标 213
6.4.3 成药性 213
6.4.4 类药性与五倍律 214
6.4.5 药动学性质的预测优化 216
参考文献 217
进一步参考和选读文献 218
7 计算机辅助药物设计应用实例 219
7.1 基于靶点蛋白结构的药物设计案例 220
7.1.1 抗流感病毒药物设计——基于唾液酸酶结构的药物设计 220
7.1.2 AChE抑制剂的研究——基于AChE晶体结构的药物设计 222
7.1.3 SARS病毒3CL主蛋白酶抑制剂的研究——基于同源蛋白结构的药物设计 231
7.2 基于虚拟筛选的药物设计案例 233
7.2.1 5-羟色胺1A受体激动剂FW01的发现 233
7.2.2 5-羟色胺1A受体激动剂FW01的结构改造和优化 235
7.3 基于药效团模型的药物设计案例 239
7.3.1 非核苷类NS5B小分子抑制剂的研究——基于配体的药效团模型 239
7.3.2 针对花生四烯酸代谢网络的抗炎药物研究——基于多靶点蛋白的药效团模型 242
7.4 基于性质的药物设计案例 249
7.4.1 抗疟疾药物代谢稳定性的性质预测 249
7.4.2 代谢部位的预测步骤 250
7.4.3 代谢部位的预测结果及分析 250
7.5 基于片段的药物设计案例 251
7.5.1 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂的发现 251
7.5.2 基于NMR的片段筛选和基于片段的Bcl-2抑制剂设计 252
7.5.3 Bcl-2抑制剂先导化合物优化 254
7.6 基于反向对接的靶点识别案例 255
7.6.1 天然产物咖啡酰酪胺抗幽门螺旋杆菌作用新靶点肽脱甲酰基酶（PDF）的发现——作用靶点预测 255
7.6.2 基于结构的系统生物学和反向对接验证吉非替尼的脱靶效应——不良反应预测 257
参考文献 260
索引 264