第1章 概论 1
1.1 药品和药品管理 1
1.1.1 药品的定义 1
1.1.2 药品的特殊性 1
1.1.3 药品分类 2
1.1.4 药品管理 3
1.1.5 假药和劣药 4
1.2 药品生产企业管理 5
1.2.1 药品生产及药品生产管理 5
1.2.2 开办药品生产企业 5
1.2.3 药品注册管理制度 6
1.2.4 药品注册申请的主要术语 6
1.2.5 药物临床试验术语 7
1.2.6 药品批准文号 7
1.2.7 国家药品标准 8
1.2.8 药品委托生产 9
1.2.9 药品上市许可持有人制度 9
1.2.10 药品不良反应报告制度 10
1.2.11 药品召回制度 11
1.2.12 药品召回实例 12
1.3 GMP和GMP认证 12
1.3.1 GMP的发展趋势 12
1.3.2 我国GMP发展历程 14
1.3.3 GMP的基本要求 15
1.3.4 GMP认证 15
1.4 系统工程和药品生产质量管理工程 18
1.4.1 工程的概念 18
1.4.2 系统工程 18
1.4.3 制药企业系统管理 19
1.4.4 质量管理工程 20
1.4.5 药品生产质量管理工程 23
1.5 从药害事件中谈质量管理 26
1.5.1 药品生命周期 26
1.5.2 研发期质量管理 26
1.5.3 生产期质量管理 27
1.5.4 储运和销售期质量管理 28
思考题 29
参考文献 29
第2章 药厂（车间）设计 30
2.1 药品生产环境 30
2.1.1 GMP对药厂洁净室的环境控制要求 30
2.1.2 空调净化系统设计的原则与程序 33
2.1.3 空调净化系统的空气处理 33
2.1.4 空气净化设计 39
2.2 药厂（车间）设计的基本程序 42
2.2.1 药厂（车间）设计的工作阶段 42
2.2.2 药厂选址与总图布置 43
2.2.3 药厂（车间）设计的常用规范与标准 45
2.3 药厂（车间）工艺流程设计 46
2.3.1 药厂（车间）工艺流程设计的重要性与任务 46
2.3.2 药厂（车间）工艺流程设计的基本程序 46
2.3.3 工艺流程设计的技术处理 48
2.4 药厂（车间）布置设计 50
2.4.1 概述 50
2.4.2 车间布置设计的基本要求 51
2.4.3 车间的总体布置 52
2.4.4 药厂洁净车间设计及技术要求 54
2.4.5 设备设计、选型与布置 67
2.5 管道布置设计 68
2.5.1 概述 68
2.5.2 管道、阀门和管件的选择 69
2.5.3 管道设计的基本要求 72
思考题 74
参考文献 74
第3章 生产管理 75
3.1 生产和生产管理的概念和基本内容 75
3.2 生产计划和控制 76
3.2.1 生产计划 77
3.2.2 物料需求计划 79
3.2.3 企业资源计划 81
3.3 采购和库存管理 83
3.3.1 采购的作用 83
3.3.2 采购的基本任务和职能层次划分 85
3.3.3 库存管理 85
3.4 现代企业生产运作模式介绍 86
3.5 设备管理 88
3.5.1 设备管理理论的历史演变 88
3.5.2 GMP对设备管理的要求 89
3.5.3 设备管理的过程 89
3.5.4 设备的资产管理、技术资料管理和备品备件管理 95
3.6 生产过程管理 96
3.6.1 生产指令和批号管理 96
3.6.2 物料管理 97
3.6.3 生产过程的控制 101
3.6.4 生产管理文件 107
3.6.5 卫生管理 109
3.6.6 医药工业4.0（也可称为医药工业2025） 114
3.7 人力资源管理与GMP培训 117
3.7.1 人力资源管理的内容 117
3.7.2 人力资源管理的流程 119
3.7.3 人员的培训和发展 119
思考题 121
参考文献 122
第4章 质量管理 123
4.1 质量管理的发展历程 123
4.1.1 质量管理发展的三个阶段 123
4.1.2 21世纪的质量管理 124
4.2 质量管理体系 125
4.2.1 质量管理体系的基本概念 125
4.2.2 质量风险管理是质量管理体系的重要内容 126
4.2.3 质量管理体系的建立 127
4.2.4 制药企业质量管理体系 127
4.3 GMP质量管理文件的管理 130
4.3.1 GMP文件系统与文件类型 130
4.3.2 GMP文件管理原则 132
4.3.3 GMP文件管理要求 132
4.4 药品生产企业实施GMP的要素 133
4.4.1 管理层的职责 133
4.4.2 质量管理机构及职责 134
4.4.3 人员要求与人员的培训 135
4.4.4 药品生产质量受权人制度 136
4.4.5 物料和产品放行 137
4.4.6 持续稳定性考察 138
4.4.7 变更管理 140
4.4.8 偏差管理 141
4.4.9 供应商的确认和管理 144
4.4.10 产品质量回顾 145
4.4.11 质量投诉的管理 146
4.4.12 药品召回的管理 148
4.4.13 实验室管理 150
4.4.14 参数放行 152
4.5 药品生产质量管理体系审核 154
4.5.1 质量管理体系审核的概念及作用 154
4.5.2 质量管理体系审核的内容 154
4.5.3 质量管理体系审核的形式 154
4.5.4 药品生产企业GMP自检 154
4.6 药品生产企业质量改进 157
4.6.1 质量改进的基本概念 157
4.6.2 质量改进对制药企业的现实意义 157
4.6.3 质量改进的管理 158
4.6.4 质量改进的工作方法 158
4.6.5 质量改进的实施 159
思考题 160
参考文献 161
第5章 确认与验证 162
5.1 验证概述 162
5.1.1 验证的起源 162
5.1.2 确认与验证的定义 162
5.1.3 确认与验证的意义 163
5.1.4 确认与验证的原则要求及范围 163
5.2 验证的分类 164
5.2.1 前验证 164
5.2.2 同步验证 169
5.2.3 回顾性验证 170
5.2.4 再验证 171
5.3 实施验证的程序 172
5.3.1 建立验证组织机构 172
5.3.2 提出验证项目 172
5.3.3 制订验证方案及审批 173
5.3.4 组织实施验证 173
5.3.5 验证合格标准的确定 173
5.3.6 撰写验证报告及批准 174
5.3.7 验证文件的管理 174
5.4 验证文件 174
5.4.1 验证文件的标识编码 174
5.4.2 验证文件的形成程序 175
5.4.3 验证文件的组成 175
5.5 清洁验证专题 178
5.5.1 清洁验证概述 178
5.5.2 清洁方法的选定 178
5.5.3 清洁验证的合格标准 179
5.5.4 取样与检验方法学 181
5.5.5 清洁方法的优化 183
5.5.6 清洁验证方案 184
5.5.7 清洁规程的再验证 184
5.5.8 清洁验证方案示例 184
5.6 设备验证专题 186
5.6.1 压片机设备验证示例 186
5.6.2 隧道式干热灭菌器验证示例 190
5.7 自动化与计算机系统验证 194
5.7.1 概述 194
5.7.2 计算机系统验证 194
5.7.3 验证实施过程 195
5.7.4 验证分工与职责 196
5.7.5 电子签名及电子数据 197
思考题 198
参考文献 198
第6章 无菌药品生产质量管理 199
6.1 无菌药品概述 199
6.1.1 无菌和无菌操作法 199
6.1.2 无菌检查的局限性 200
6.1.3 无菌保证水平 201
6.1.4 注射剂的特点 202
6.2 洁净生产区的环境控制 203
6.2.1 洁净区及其分级 203
6.2.2 洁净生产区的高风险操作区 203
6.2.3 净化空调系统 204
6.2.4 无菌隔离操作技术 205
6.2.5 吹／灌／封技术 207
6.3 注射剂生产工艺及平面布置 207
6.3.1 最终灭菌药品 208
6.3.2 非最终灭菌药品 209
6.3.3 无菌制剂生产工艺平面布置原则 210
6.3.4 生产工艺平面布置示例 210
6.4 无菌药品生产管理 212
6.4.1 无菌药品生产管理原则 212
6.4.2 对物料的要求 212
6.4.3 灭菌前微生物控制要求 214
6.4.4 无菌配制过程的要求 214
6.4.5 对设备的要求 214
6.4.6 对无菌药品容器封口的要求 215
6.4.7 对卫生的要求 215
6.4.8 批的划分和批记录的审查要求 215
6.4.9 对无菌操作人员的要求 216
6.5 对无菌检验的要求 217
6.5.1 微生物实验室控制 218
6.5.2 取样 218
6.5.3 阳性检测结果的调查 218
6.6 预防和清除热原污染 219
6.6.1 热原的概念 219
6.6.2 污染热原的途径 220
6.6.3 预防热原的措施 220
6.6.4 除去热原的方法 221
6.7 灭菌方法和设备 221
6.7.1 概述 221
6.7.2 湿热灭菌法 222
6.7.3 干热灭菌法 225
6.7.4 辐射灭菌法 227
6.7.5 气体灭菌法 227
6.7.6 过滤除菌法 228
6.8 工艺验证 229
6.8.1 概述 229
6.8.2 灭菌程序验证 230
6.8.3 工艺验证的项目 230
6.8.4 无菌模拟灌装试验 231
思考题 232
参考文献 233
第7章 制药用水 234
7.1 法规对制药用水的要求 234
7.1.1 制药用水的概念 234
7.1.2 GMP对制药用水的规定 236
7.1.3 中国、欧洲、美国的药典制药用水指标对比 237
7.2 饮用水处理 238
7.2.1 水系统的动态变化和不可靠性 238
7.2.2 饮用水的处理方法 239
7.3 纯化水的制备 239
7.3.1 纯化水的制备方法、原理及水质要求 239
7.3.2 纯化水的预处理系统 241
7.3.3 纯化水的精处理 243
7.3.4 纯化水制备典型流程 250
7.4 注射用水的制备 251
7.4.1 蒸馏法制备注射用水的流程 251
7.4.2 反渗透法制备注射用水 257
7.4.3 储存分配系统 257
7.5 制药用水系统内微生物的控制 260
7.5.1 制药用水系统中微生物的污染 260
7.5.2 制药用水系统中微生物的鉴别 261
7.5.3 制药用水系统的消毒灭菌 262
7.5.4 制药用水系统水质的警戒限度与纠偏限度 263
7.6 制药用水系统的运行管理与维护 263
7.6.1 制药用水系统的运行管理 263
7.6.2 制药用水系统的维护 264
7.7 制药用水系统的日常监控 265
7.7.1 日常在线监控、间隙监控及取样分析 265
7.7.2 日常监控取样点布置和取样频率 266
7.7.3 制药用水系统水质测试指标 266
7.8 制药用水系统的验证 266
7.8.1 典型注射用水系统的验证 267
7.8.2 验证确认后的监控和变更控制 269
7.8.3 制药用水系统的再验证 270
思考题 270
参考文献 270