第1章 过程分析和过程分析技术总览 1
1.1引言 1
1.1.1历史回顾 3
1.1.2商业驱动 4
1.2过程分析项目的执行 4
1.2.1智慧 4
1.2.2团队结构 5
1.2.3项目的生命周期 5
1.2.4项目范围 8
1.2.5常见的困难和挑战 10
1.3过程仪器 11
1.3.1过程仪器类型 11
1.3.2新型过程仪器 12
1.4结论 13
1.5缩略语和术语 13
致谢 13
参考文献 14
第2章 过程分析技术的实施 15
2.1工业装置中实施过程分析技术（PAT）的简介 15
2.1.1过程分析的定义 15
2.1.2过程分析和实验室分析的区别 16
2.1.3一般行业对PA的驱动力 17
2.1.4应用类型（研发和生产的对比） 17
2.1.5组织管理的注意事项 18
2.2普遍的过程分析工作流程 20
2.2.1项目识别和定义 21
2.2.2分析应用的开发 23
2.2.3设计、选定和采购 23
2.2.4在生产中实施 25
2.2.5日常操作 26
2.2.6持续改进 26
2.3制药工业中PAT实施的注意事项 27
2.3.1简介 27
2.3.2商业模式 27
2.3.3技术差异 28
2.3.4制药行业中过程分析的监管特性——质量源于设计的概念 29
2.4结论 32
参考文献 32
第3章 过程取样：取样理论-过程分析技术欠缺的环节 33
3.1引言 33
3.2取样理论（TOS）介绍 35
3.2.1不均匀性 36
3.2.2组成不均匀性 37
3.2.3分布不均匀性 38
3.2.4结构上正确的取样 40
3.2.5错误的取样误差 40
3.2.6份样定界误差 40
3.2.7份样抽取误差 41
3.2.8份样制备误差 41
3.2.9份样称量误差 42
3.2.10总取样误差 42
3.2.11总体估计误差 42
3.3减量：一个特定的取样程序 43
3.4基本取样原理 45
3.5取样——一个非常实际的问题 46
3.5.1取样单元操作 46
3.5.2了解过程取样：0维和1维物料 47
3.5.3抓样——0维和1维 47
3.5.4正确过程取样：份样界定／抽取 49
3.5.5 PAT与正确过程取样——什么是必需的 52
3.6反应器和容器——相同的过程取样问题 53
3.6.1现有过程技术的正确过程取样 55
3.6.2向上通量——代表性的同步PAT取样 55
3.6.3上升流同步的PAT取样器 57
3.7 1维物料的不均匀性：变分法 59
3.7.1过程取样模式 59
3.7.2实验变分函数 60
3.7.3取样计划模拟和TSE估计 63
3.7.4 0维物料的TSE估计——批次取样 64
3.7.5变分法分析的企业QC效益 64
3.8数据质量——来自于TOS的新见解 67
3.9化学计量学和PAT中的验证 67
3.10结论 69
参考文献 70
第4章 用于在线分析的紫外-可见光谱法 72
4.1引言 72
4.2理论 73
4.2.1化学浓度 73
4.2.2颜色 75
4.2.3薄膜厚度 75
4.2.4浊度 75
4.2.5等离子体／纳米粒子 75
4.3仪器 76
4.4样品界面 77
4.4.1比色皿／管 77
4.4.2流通池 77
4.4.3浸入式探头 78
4.4.4反射探头 79
4.5实施 79
4.5.1一套完整的过程分析仪 79
4.5.2故障排除 80
4.6应用 81
4.6.1气体和蒸汽分析 81
4.6.2液体分析 81
4.6.3固体分析 85
4.6.4其他应用 87
4.7详细的应用说明 88
4.7.1气体和蒸汽分析：甲苯 88
4.7.2液体分析：穿透曲线 89
4.7.3固体分析：挤出塑料的颜色 90
4.7.4膜厚测量：聚合物 90
4.8结论 91
参考文献 92
第5章 用于过程分析技术的近红外光谱：理论、技术与实现 94
5.1引言 94
5.2近红外光谱理论 98
5.3近红外分析仪技术 100
5.3.1近红外分析仪的光源和检测器 100
5.3.2扫描光栅单色仪和多色仪二极管阵列 104
5.3.3声光可调谐滤波器（AOTF）分析仪 107
5.3.4傅里叶变换近红外分析仪 111
5.3.5近红外过程分析仪的新技术 116
5.4取样接口 119
5.4.1简介 119
5.4.2取样问题：液态、浆态和固态 125
5.4.3光纤的使用 126
5.5近红外分析的应用实例 129
5.5.1炼油厂烃物料 129
5.5.2多元醇、乙氧基化衍生物、环氧乙烷／环氧丙烷的聚醚多元醇 131
5.5.3油脂化学品、脂肪酸、脂肪胺和生物柴油 132
5.6结论 133
参考文献 134
第6章 红外光谱的过程分析应用 136
6.1引言 136
6.2红外光谱的实用问题 140
6.3仪器的设计与技术 141
6.4过程IR仪器 144
6.4.1商品化的IR仪器 145
6.4.2重要的IR元件技术 149
6.4.3红外元件和仪器新技术 152
6.4.4对过程红外分析仪的要求 154
6.4.5 IR过程分析仪的样品处理 160
6.4.6过程红外光谱实施中考虑的问题 162
6.5过程红外光谱分析仪的应用 164
6.6过程红外光谱分析仪回顾 164
6.7趋势和方向 166
参考文献 167
第7章 拉曼光谱 169
7.1拉曼光谱有吸引力的特性 169
7.1.1定量信息 169
7.1.2灵活的样品尺寸和形式便于无损检测 169
7.1.3灵活的采样方式 170
7.1.4有吸引力的光谱特性和有优势的选律 170
7.1.5高采集速率 171
7.1.6稳定耐用的设备 171
7.2拉曼光谱潜在的问题 171
7.2.1高的背景信号 171
7.2.2稳定性 172
7.2.3太高又太低的灵敏度 172
7.2.4人员的经验 173
7.2.5成本 173
7.3拉曼光谱技术的基本原理 174
7.4拉曼仪器 176
7.4.1安全 176
7.4.2激光波长选择 177
7.4.3激光的功率和稳定性 177
7.4.4光谱仪 178
7.4.5样品接口（探头） 179
7.4.6通讯 181
7.4.7维护 181
7.5定量拉曼 181
7.6应用 184
7.6.1酰化、烷基化、催化裂解和酯交换反应 185
7.6.2生物反应器 185
7.6.3混合 186
7.6.4煅烧 186
7.6.5催化 187
7.6.6氯化 188
7.6.7假冒药品 189
7.6.8挤出 189
7.6.9法医学 190
7.6.10加氢 190
7.6.11水解 191
7.6.12医疗诊断 191
7.6.13微波辅助有机合成 191
7.6.14移动或现场使用 192
7.6.15 天然产品 192
7.6.16取向、应力或应变 192
7.6.17臭氧分解 193
7.6.18聚合 194
7.6.19聚合物固化 196
7.6.20多晶型物（晶体形式） 196
7.6.21产品性质 199
7.6.22纯化：蒸馏、过滤和干燥 200
7.6.23薄膜或涂层 200
7.7过程拉曼光谱的现状 201
参考文献 202
第8章 用于了解产品和过程的近红外化学成像 213
8.1 PAT倡议 213
8.2近红外化学成像（NIR-CI）在制药工业中的角色 214
8.2.1固体剂型表征 214
8.2.2“一张图片胜过千言万语” 214
8.3近红外光谱成像仪的发展 215
8.3.1空间分辨的光谱-成像 215
8.3.2红外焦平面阵列 215
8.3.3波长选择 215
8.3.4近红外光谱仪的优点 216
8.3.5近红外成像仪 217
8.4化学成像原理 218
8.4.1超立方体 218
8.4.2数据分析 219
8.4.3光谱校正 220
8.4.4光谱预处理 220
8.4.5分类 221
8.4.6图像处理——统计 222
8.4.7图像处理——形态 224
8.5 PAT应用 224
8.5.1含量均匀度测量——“自校正” 225
8.5.2质量保证——一个完整的泡罩包装成像 226
8.5.3污染物检测 228
8.5.4包衣的成像——先进的剂量给药系统 230
8.6处理案例研究：估计样品组成的“丰度” 234
8.6.1实验 234
8.6.2光谱校正和预处理 234
8.6.3分析 234
8.6.4结论 239
8.7处理案例研究：通过统计分析确定混合均匀性 239
8.7.1实验 239
8.7.2观测图像中的视觉对比 240
8.7.3成像的统计分析 240
8.7.4混合均匀度测量 241
8.7.5结论 243
8.8结语 243
致谢 243
参考文献 243
第9章 用于工业生产过程的声化学计量学监测技术 246
9.1声化学计量学方法简介 246
9.2声化学计量学原理 247
9.2.1声传感器 247
9.2.2声学传感器（加速计）安装 248
9.2.3信号处理 248
9.2.4化学计量学数据分析 248
9.2.5作为一种PAT工具的声化学计量学 248
9.3工业生产过程监测 249
9.3.1流化床制粒监测 249
9.3.2中试规模的研究 250
9.3.3连续的流化床制粒机开车顺序的监测 255
9.3.4紧急停机状况预警的过程监测 258
9.3.5声化学计量学用于流体流动的定量分析 260
9.4可用于在线声化学计量学的设备 262
9.5讨论 263
9.5.1制粒机监测 263
9.5.2过程状态监测 263
9.5.3氨浓度监测 263
9.6结论 264
参考文献 264
第10章 过程的核磁共振波谱：技术和在线应用 265
10.1引言 265
10.2 NMR波谱仪的概述 267
10.2.1 NMR现象 267
10.2.2时间域-NMR ： FID和旋转弛豫的利用 270
10.2.3高分辨率NMR：得到可分辨化学位移信息的波谱 272
10.3过程NMR波谱仪 273
10.3.1波谱仪和磁场的设计 273
10.3.2样品和实验设计 276
10.4 NMR数据的后处理方法 277
10.5 NMR作为过程分析技术的优势和局限性 279
10.5.1优势 279
10.5.2局限性 280
10.6在线和近线应用 281
10.6.1 TD-NMR 281
10.6.2高分辨率NMR：化学计量学的应用 283
10.7目前的发展状况和应用 290
10.8结论 291
参考文献 291
第11章 荧光检测和过程分析应用 295
11.1引言 295
11.2冷发光基本原理 295
11.2.1冷发光的命名 296
11.2.2冷发光过程 296
11.2.3荧光分类 296
11.3 LIF检测原理 298
11.3.1光诱导荧光（LIF）检测分类 298
11.3.2冷发光光谱 299
11.3.3 LIF信号响应函数 299
11.4 LIF检测仪器 300
11.4.1 LIF光度仪的仪器规范 301
11.4.2 LIF仪器选择 303
11.5冷发光检测的风险 304
11.6过程分析技术的应用 304
11.6.1石化、化学和核领域的应用 305
11.6.2制药PAT的应用 305
11.7结论 306
参考文献 307
第12章 过程分析技术中的化学计量学 309
12.1引言 309
12.1.1化学计量学概述 309
12.1.2一些历史 310
12.1.3一些理念 310
12.1.4分析化学中的化学计量学 311
12.1.5过程分析化学中的化学计量学 311
12.2化学计量学的基础 312
12.2.1符号 312
12.2.2一些统计基础 313
12.2.3线性回归 314
12.2.4多元线性回归 316
12.2.5主成分分析 317
12.2.6实验设计 320
12.3 PAT中的化学计量学方法 322
12.3.1数据预处理 322
12.3.2建立定量分析模型 330
12.3.3建立定性模型 341
12.3.4探索性分析 347
12.4过拟合和模型验证 356
12.4.1过拟合和欠拟合 356
12.4.2测试集验证 357
12.4.3交互验证 358
12.5离群值 360
12.5.1离群值介绍 360
12.5.2离群值检测和修正 361
12.6 PAT校正策略 364
12.6.1“校正策略空间” 364
12.6.2直接校正与逆校正建模方法的策略 365
12.6.3混合建模策略 366
12.7样本和变量的选择 367
12.7.1样本选择 367
12.7.2变量选择 369
12.8现有方法的故障排除／改进 371
12.8.1方法评估 371
12.8.2模型改进策略 371
12.9模型传递与仪器标准化 372
12.9.1斜率／截距调整 373
12.9.2分段直接标准化（PDS） 374
12.9.3广义最小二乘（GLS）加权方法 374
12.9.4 Shenk-Westerhaus方法 374
12.9.5其他的传递／标准化方法 375
12.10 PAT中化学计量学模型实施问题 375
12.10.1预测中的离群值 376
12.10.2软件实施 377
12.10.3数据系统和控制系统的集成 378
12.10.4方法更新 378
12.11人的问题 378
12.12结论 379
参考文献 379
第13章 制药工业中光谱的在线PAT应用 384
13.1背景 384
13.2反应监测 385
13.3结晶 386
13.4 API干燥 388
13.5纳米粉碎 389
13.6热熔挤出 389
13.7制粒 390
13.7.1湿法制粒 390
13.7.2碾压 393
13.8粉末混合 393
13.8.1润滑 395
13.8.2粉末流动 395
13.9压片 396
13.10包衣 396
13.11生物制剂 397
13.11.1发酵 397
13.11.2冷冻干燥 397
13.12清洁验证 398
13.13结论 398
参考文献 399
第14章 药物分析中的近红外光谱法：离线和近线PAT应用 405
14.1引言 405
14.1.1操作步骤 406
14.1.2仪器认证 407
14.2定性方法开发的基础 408
14.2.1模式识别方法 408
14.2.2谱库的构建 409
14.2.3识别和确认 411
14.3定量方法开发的原理 412
14.3.1样品的选择和制备 413
14.3.2样品的制备和选择 414
14.3.3参比值的测定 415
14.3.4光谱的获取 415
14.3.5校正模型的建立 415
14.3.6模型验证 416
14.3.7新样本的预测 416
14.4方法验证 416
14.5校正传递 417
14.6制药应用 418
14.6.1原料识别 418
14.6.2均匀性 419
14.6.3水分 420
14.6.4物理参数的测定 420
14.6.5化学成分的测定 423
14.7结论 424
参考文献 425
第15章 近红外光谱（NIR）作为化学工业中的PAT工具：增值及实施的挑战 431
15.1引言 431
15.2过程分析仪的成功实施 432
15.2.1过程分析仪成功实施的过程 432
15.2.2 NIR过程分析仪如何贡献商业价值 434
15.2.3制定过程分析仪的技术要求需考虑的问题 436
15.2.4 NIR的功能和局限 437
15.2.5过程分析仪实施中通常的挑战 438
15.2.6在线校正NIR分析仪的方法 440
15.2.7 NIR监测聚合物熔体的特殊挑战 442
15.3应用实例 443
15.3.1监测乳液聚合的单体转化率 443
15.3.2监测二乙苯异构体分离过程 445
15.3.3监测挤出机中共聚物和聚合物共混物的组成 447
15.3.4地毯表面纤维的快速鉴定 449
15.3.5纺丝溶液的组成监测 451
15.3.6聚酯熔体端基和黏度监测 452
15.3.7共聚反应的线内监测 455
参考文献 456
第16章 用于增强过程了解的PAT的未来趋势以及在生物制造业中日益增长的应用 457
16.1引言 457
16.2监管指导及其对PAT的影响 458
16.3超越过程分析仪迈向解决方案 460
16.3.1基于风险分析的实验设计 462
16.3.2 PAT工具与样品和过程指纹 462
16.3.3设计和控制空间 463
16.3.4化学计量学和过程分析 463
16.4 PAT的新兴应用领域 464
16.4.1生物燃料 464
16.4.2生物制造 465
16.5新的和正在出现的传感器和控制技术 466
16.5.1太赫兹光谱 466
16.5.2集成传感与处理 467
16.5.3介电谱 468
16.5.4过程色谱 468
16.5.5质谱 469
16.5.6微波共振 469
16.5.7新型传感器 469
16.5.8推理传感器 471
16.6取样的进步：NeSSI 471
16.7未来的挑战 472
16.7.1连续过程的验证 472
16.7.2数据的挑战：数据处理和融合 473
16.7.3监管的挑战 473
16.7.4管理数据的企业系统 474
16.8结论 474
参考文献 475
附录 中英文对照表 477