第一部分 基于化学物结构预测性质、活性的QSPR/QSAR 3
第1章 QSPR/QSAR建模 3
1.1 发展历程 4
1.2 二维QSPR/QSAR建模理论及方法 6
1.2.1 模型分类 6
1.2.2 基本方法 7
1.2.3 建模步骤 9
1.3 三维QSPR/QSAR建模理论及方法 19
1.3.1 模型分类 19
1.3.2 三维QSPR/QSAR方法 20
1.3.3 建模步骤 22
1.4 建模应注意事项 24
1.4.1 描述符异质 26
1.4.2 终点数据不恰当 26
1.4.3 描述符共线性 26
1.4.4 描述符难以理解 26
1.4.5 描述符数值错误 26
1.4.6 模型适用性较差 26
1.4.7 应用域不充分或未定义 27
1.4.8 数据删减未明确标注 27
1.4.9 使用数据不足 27
1.4.1 0 数据集中化学物重复出现 27
1.4.1 1 终点数值范围过窄 28
1.4.1 2数据过度拟合 28
1.4.1 3 建模过程使用过多描述符 28
1.4.1 4 统计数据缺乏或不足 28
1.4.1 5 计算不正确 29
1.4.1 6 描述符缺乏自动缩放 29
1.4.1 7 统计学滥用或曲解 29
1.4.1 8 未考虑残差分布 29
1.4.1 9 训练集或测试集选择不充分 29
1.4.2 0模型未正确验证 29
1.4.2 1缺乏机理解释 30
第2章 QSPR/QSAR模型软件开发及应用 31
2.1 QSPR/QSAR模型软件介绍 31
2.1.1 建模软件包 34
2.1.2 建模辅助毒理学数据库及专用数据库C-QSAR 43
2.2 QSPR/QSAR软件模型应用现状 55
2.2.1 辛醇－水分配系数 57
2.2.2 水溶性 58
2.2.3 解离常数 61
2.2.4 熔点 63
2.2.5 沸点 64
2.2.6 蒸气压 66
2.2.7 亨利定律常数 67
第二部分 实现毒性效应预测的基准剂量法 73
第3章 危害特征描述中基准剂量建模 73
3.1 基准剂量方法 73
3.1.1 数据类型及选择 75
3.1.2 模型和分布 76
3.1.3 阀值 82
3.1.4 利用协变量建模 86
3.1.5 基于生物学的剂量－反应模型 87
3.2 相关统计学概述 87
3.2.1 统计分布 87
3.2.2 模型拟合与参数评估 88
3.2.3 准则函数 88
3.2.4 搜索算法 88
3.3 剂量－反应模型比较 89
3.3.1 模型拟合度 89
3.3.2 模型不确定性 92
3.4 基准剂量选择 94
3.5 剂量－反应评估及其应用 95
3.5.1 风险交流 95
3.5.2 剂量－反应结果形式 96
3.5.3 基于健康指导值推导 96
3.5.4 暴露边界评估 96
3.5.5 定量风险估计 97
3.5.6 风险结果描述 97
3.6 其他相关问题 99
第4章 我国基准剂量评估软件开发及应用 100
4.1 基准剂量参数估计 100
4.1.1 参数初始值估计 101
4.1.2 参数最优估计 102
4.1.3 假设检验 103
4.2 基准剂量可信区间的估计方法 104
4.3 基准剂量估计的试验设计 106
4.3.1 基于Cramér-Rao不等式的设计法 107
4.3.2 试验结果分析 109
4.4 基准剂量建模 112
4.4.1 基准剂量模型 112
4.4.2 基准剂量优化算法设计 115
4.4.3 似然比法计算基准剂量可信下限 119
4.5 我国基准剂量评估系列软件的设计及实现 121
4.5.1 试验分析模块设计 121
4.5.2 二分型数据建模设计及实现 122
4.5.3 连续型数据建模设计及实现 126
4.6 基准剂量评估软件主要算法数值验证 128
4.6.1 数据及模型 128
4.6.2 最优化估计模型参数 129
4.6.3 基准剂量可信下限计算 130
4.6.4 数值结果对比 132
4.7 基准剂量评估软件使用介绍 133
4.7.1 中国二分型基准剂量评估软件CBMDD V1.0简介 133
4.7.2 中国连续型基准剂量评估软件CBMDC V1.0简介 151
4.8 BMDS V2.1 和PROAST软件介绍及比对分析 167
4.8.1 BMDS V2.1 软件介绍 168
4.8.2 PROAST软件介绍 170
4.8.3 BMDS、PROAST和CBMD软件比对 171
第三部分 实现暴露估计的阶层式评估法 175
第5章 阶层式暴露评估建模 175
5.1 概率风险评估 176
5.1.1 基本概念 176
5.1.2 不确定性 177
5.1.3 变异性 178
5.1.4 蒙特卡罗模拟 179
5.1.5 BootStrap抽样 185
5.2 阶层式概率评估程序 186
5.2.1 基本概念 186
5.2.2 阶层式概率评估方法 189
5.2.3 确定评估层级 193
5.2.4 概率分布与数据选择 195
5.3 概率分布函数 197
5.3.1 概率密度函数与累积分布函数 197
5.3.2 经验分布函数 202
5.4 概率分布的数据 202
5.4.1 变异性与不确定性 203
5.4.2 概率分布与模型不确定性 206
5.4.3 概率分布与参数不确定性 207
5.4.4 绘图法选择概率分布 210
5.4.5 参数估计方法 211
5.4.6 如何处理参数或变量之间的相关性 213
5.4.7 截尾与截尾数据 215
5.5 拟合度检验 216
5.5.1 拟合优度检验方法 216
5.5.2 拟合优度检验的注意事项 219
5.5.3 概率分布尾部的准确性 219
5.6 敏感性分析 220
5.6.1 基本方法 220
5.6.2 基本作用 223
5.6.3 敏感性分析第一层方法 226
5.6.4 敏感性分析第二层方法 240
5.7 概率风险评估的应用 246
5.7.1 理解风险 246
5.7.2 理解风险分布及其内涵 246
5.7.3 选择RME百分位时考虑的因素 248
第6章 美国暴露评估模型软件及其应用 251
6.1 DEEM软件及其应用 251
6.1.1 数据类型 251
6.1.2 膳食暴露评估方法 252
6.1.3 定义暴露场景 254
6.1.4 DEEM应用示例 256
6.2 LifeLine软件及其应用 277
6.2.1 模块简介 278
6.2.2 基本程序 278
第7章 欧盟暴露评估模型软件及应用 287
7.1 CEM模型软件及应用 287
7.1.1 急性暴露评估模块及操作程序 288
7.1.2 慢性暴露评估模块及操作程序 297
7.2 POCER模型软件及应用 303
7.2.1 消费者 304
7.2.2 农药生产者 304
7.2.3 农田工作者 304
7.2.4 路人 305
7.2.5 农药持久性 305
7.2.6 向地下水的渗滤 305
7.2.7 水生生物 306
7.2.8 鸟类 306
7.2.9 蚯蚓 307
7.2.1 0 蜜蜂 307
7.2.1 1 有益节肢动物 307
7.3 ConsExpo模型软件及应用 308
第四部分 实现混合化学物综合风险评估方法 311
第8章 混合化学物风险评估建模技术 311
8.1 混合化学物之间的联合毒性效应 311
8.1.1 金属之间的联合毒性效应 311
8.1.2 农药之间的联合毒性效应 312
8.1.3 生物毒素之间的联合毒性效应 313
8.1.4 不同类型混合物之间的联合毒性效应 315
8.2 混合化学物联合毒性试验设计方法 316
8.2.1 析因设计 316
8.2.2 三维响应面设计 317
8.2.3 其他联合毒性试验分析方法 317
8.3 混合化学物相似性及剂量－反应建模 318
8.3.1 混合效应模型 319
8.3.2 测试足够相似混合物的等效性测试方法 320
8.3.3 基于参照混合物确定足够相似性 324
8.3.4 案例分析 326
8.4 混合物反应模式及暴露评估建模 329
8.4.1 混合物反应模式 329
8.4.2 混合化学物暴露评估技术及应用 331
8.5 研究趋势及展望 342
8.5.1 强化混合化学物联合毒性作用机制和机理研究 342
8.5.2 强化混合化学物风险评估算法研究和模型研发 343
8.5.3 计算毒理学与实证毒理学的相互推进 345
第9章 美国有机磷累积性风险评估 347
9.1 有机磷累积风险评估中的相对效能因子 347
9.1.1 毒理学研究 347
9.1.2 毒性终点 348
9.1.3 基准指示物——甲胺磷 352
9.1.4 相对效能因子 353
9.1.5 外推不确定性与FQPA10倍保护系数 354
9.1.6 不确定性外推系数与暴露安全目标系数的结合 359
9.1.7 氧化物 359
9.2 针对三大场景有机磷农药累积性风险评估 360
9.2.1 场景1——膳食摄入中有机磷累积性风险评估 360
9.2.2 场景2——居住环境中有机磷累积性风险评估 366
9.2.3 场景3——饮水中有机磷累积性暴露评估 367
第10章 欧盟三唑类累积性暴露评估建模 369
10.1 农药残留的累积暴露评估 369
10.1.1 四种基本场景 369
10.1.2 危害鉴定和描述方法 370
10.1.3 累积暴露评估的方法 370
10.1.4 阶层式累积暴露评估 373
10.2 确定三唑类农药的CAGS 375
10.3 相对效能因子的计算 377
10.3.1 急性相对效能因子的计算 377
10.3.2 慢性相对效能因子的计算 378
10.3.3 结果分析 379
10.4 三唑类累积性暴露评估 380
10.4.1 相关数据库 380
10.4.2 三唑类的残留数据 381
10.4.3 三唑类的消费数据 383
10.4.4 背景暴露的计算 384
10.5 针对四种不同暴露场景的暴露评估 387
10.5.1 场景1：实际急性累积暴露评估 388
10.5.2 场景2：实际慢性累积性暴露评估 392
10.5.3 场景3：基于最大残留水平设置的急性累积性暴露评估 394
10.5.4 场景4：基于最大残留水平设置的慢性累积性暴露评估 398
10.5.5 用来估算确定性模型中背景暴露的计算方法的评估 401
10.6 三唑类累积性评估分组累积性风险的特征描述 403
10.6.1 场景1：实际急性累积性风险评估 404
10.6.2 场景2：实际慢性累积性风险评估 407
10.6.3 场景3：基于最大残留水平设置的急性累积性风险评估 409
10.6.4 场景4：基于最大残留水平设置的慢性累积性风险评估 412
10.7 影响评估的不确定性因素 415
10.7.1 敏感性分析 415
10.7.2 不确定性因素的定性评估 418
10.7.3 定量和非定量的不确定性因素的总体评估 418
第11章 蓄积性和累积性暴露评估软件系统CalendexTM开发及应用 423
11.1 建模目标 424
11.2 多途径暴露评估 424
11.3 暴露评估模型 425
11.3.1 点评估 425
11.3.2 概率评估 425
11.3.3 累积性和蓄积性暴露评估 426
11.4 Calendex及基于日历的模型方法 426
11.4.1 Calendex模型 427
11.4.2 Calendex数据库 428
11.4.3 Calendex计算方法 430
11.5 累积性和蓄积性暴露评估案例 433
11.5.1 模型描述 433
11.5.2 计算结果 435
11.5.3 结果输出 436
11.6 模型精准度验证 436
11.6.1 Calendex总结统计的验证 436
11.6.2 评估区间频数划分过程对区间估计值的影响 437
11.6.3 对Calendex中Monte carlo模拟的验证 438
11.6.4 Calendex日历模型的验证 440
第五部分 实现农药最大残留限量制定的综合风险评估方法 443
第12章 利用田间数据制定农药最大残留限量 443
12.1 EU方法 443
12.2 NAFTA方法 444
12.2.1 基本程序 444
12.2.2 计算器及使用 445
12.3 OECD方法 454
12.3.1 OECD方法与其他方法比对 454
12.3.2 完全截尾数据集的统计推理 459
第13章 基于风险评估制定农药最大残留限量 461
13.1 基于风险评估原则制定最大残留限量的综合决策判断树 461
13.2 基于田间数据制定MRLU技术 462
13.2.1 基于田间数据获取MRLU方法简介 462
13.2.2 使用条件和程序 464
13.2.3 MRLU优化与确定 466
13.3 基于风险评估原则制定菜豆中毒死蜱最大残留限量 467
13.3.1 基于毒理学数据评估并制定MRLT 468
13.3.2 基于市场监测数据评估并制定MRLM 470
13.3.3 基于田间试验数据评估及制定MRLU 479
13.4 MRL优化、规整及最终MRL制定 482
参考文献 483