第一篇 生物药剂学 3
第一章 概述 3
一、生物药剂学及其研究内容 3
二、生物药剂学的研究简况 4
三、生物药剂学的试验设计 5
第二章 药物吸收 7
第一节 消化道吸收 7
一、胃肠道上皮细胞的构造与功能 7
二、药物的转运机理 8
三、药物在胃肠道的吸收 10
四、影响药物吸收的因素 10
第二节 注射部位的药物吸收 14
一、注射部位与吸收途径 14
二、影响注射给药吸收的因素 15
第三节 口腔和鼻腔及肺部用药物的吸收 17
一、口腔用药物的吸收 17
二、鼻腔用药物的吸收 19
三、药物在肺部的吸收 21
第四节 直肠与阴道用药物的吸收 23
一、直肠用药物的吸收 23
二、阴道用药物的吸收 25
第五节 其他部位用药物的吸收 27
一、药物的经皮肤吸收 27
二、眼部用药物的吸收 30
第三章 药物分布 34
第一节 组织分布 34
一、组织分布的过程 34
二、影响药物组织分布的主要因素 35
第二节 淋巴系统转运 37
一、淋巴系统的构造 37
二、药物从血液向淋巴系统的转运 37
三、药物从组织间隙向淋巴系统的转运 38
四、药物从消化道向淋巴系统的转运 38
第三节 脑内转运 38
第四节 胎内转运 39
第四章 药物代谢 42
第一节 药物代谢与药理效应 42
第二节 代谢过程和途径 43
一、Ⅰ相代谢 43
二、Ⅱ相代谢 45
一、代谢反应的部位 47
第三节 代谢反应的部位与药物代谢酶 47
二、药物代谢酶 48
第四节 影响药物代谢的因素 54
一、种属差异 54
二、性别差异 55
三、年龄差异 55
四、个体差异 55
五、疾病对药物代谢的影响 55
六、食物因素 55
七、给药途径 56
八、合并用药 56
第五章 药物排泄 57
第一节 肾排泄 57
一、肾的结构与基本功能 57
二、药物的肾排泄机理 58
三、肾疾病时药物的肾排泄 59
第二节 胆汁排泄 60
一、胆汁的形成和排泄 60
二、药物的胆汁排泄 60
四、药物的肾毒性 60
三、影响胆汁排泄的因素 61
四、肠肝循环 62
第三节 其他排泄途径 62
一、药物从乳汁排泄 62
二、药物从唾液排泄 63
三、药物经呼吸或出汗排泄 63
一、药物相互作用的概念 64
二、药物相互作用的研究范围 64
第一节 概述 64
第六章 药物相互作用 64
三、重要的药物相互作用与不良反应 65
第二节 药物相互作用与药物动力学 66
一、相互作用对药物吸收的影响 67
二、相互作用对药物分布的影响 68
三、相互作用对药物代谢的影响 70
四、相互作用对药物肾排泄的影响 78
第三节 药物相互作用与药效动力学 79
一、相加和协同性药物相互作用 79
二、拮抗性药物相互作用 80
三、改变药物输送机制的相互作用 80
四、受体部位竞争性相互作用 81
五、由体液和电解质紊乱引起的相互作用 81
六、药物相互作用的注意事项 81
一、药物动力学的定义与发展过程 85
第二篇 药物动力学 85
第一章 药物动力学概述 85
二、药物动力学研究内容 86
三、血药浓度－时间曲线 87
四、血药浓度与药理效应 87
五、药物动力学模型 88
第二章 单室模型 90
第一静脉注射，血药浓度 90
一、模型的建立，血药浓度与时间的关系 90
二、药物动力学参数的计算 91
第二消除速度常数、半衰期和表观分布容积 93
一、消除速度常数 93
二、半衰期 94
三、表观分布容积 96
一、静脉注射，尿排泄数据 97
第三静脉注射，尿排泄数据和清除率 97
二、清除率 98
第四血浆代谢物浓度 103
一、血中代谢物浓度与时间的关系 103
二、当kM＞k的情况 104
三、当k＞kM的情况 104
第五静脉输液 105
一、模型的建立，血药浓度与时间的关系 105
二、稳态血药浓度 106
三、达稳分数要求的时间 106
四、终止输液后求消除速度常数与表观分布容积 107
五、未达稳态前停止输液 107
六、快速静脉注射同时静脉输液 108
一、血药浓度 109
第六单室模型，血管外给药 109
二、尿药浓度数据 119
第三章 多室模型，模型的确定 124
第一节 双室模型，静脉注射 125
一、静脉注射，血药浓度 125
二、尿药浓度数据 128
第二节 双室模型，静脉输液 129
一、模型的建立，血药浓度与时间的关系 129
二、滴注期间血药浓度－时间过程 130
三、静脉滴注停止后的血药浓度－时间过程 131
第三节 双室模型，血管外给药（一级吸收） 132
一、模型的建立，血药浓度与时间的关系 132
二、药物动力学参数的计算 133
三、Loo-Riegelman法测定吸收百分数及吸收速度常数 136
第四节 三室模型，静脉注射 139
一、模型的建立，血药浓度与时间的关系 139
二、药物动力学参数的计算 139
第五节 模型确定 141
一、图解判断 141
二、用离差平方和判断 141
三、用r2进行判断（r2为确定系数） 141
四、AIC判断法 142
五、F检验 142
第四章 多剂量给药（多次给药） 144
第一节 单室模型，多剂量给药 144
一、多剂量函数 144
二、多剂量给药血药浓度与时间的关系 145
三、稳态血药浓度 146
四、平均稳态血药浓度 147
五、用叠加原理预估多剂量给药后的血药浓度 149
第二节间歇静脉输液 150
一、输液和停止输液过程中的血药浓度 150
二、稳态时输液与停止输液过程中的血药浓度 152
三、稳态时峰浓度与谷浓度 152
四、τ、T和k0的计算 153
第三节 多次给药体内药量的蓄积、达稳分数所需时间、负荷剂量与维持剂量、血药浓度波动程度 153
一、多次给药体内药量的蓄积 153
二、达稳（坪）分数所需的时间 155
三、负荷剂量与维持剂量 155
四、多次给药血药浓度的波动程度 156
第四节 双室模型，多剂量给药（多次给药） 157
一、血药浓度与时间的关系 157
二、负荷剂量 158
第五章 表观分布容积 160
第一节 概述 160
第二节 表观分布容积、药物结合与真实容积之间的关系 161
一、药物表观分布容积、药物结合与真实容积之间关系的推导 161
二、药物表观分布容积、药物结合与真实容积之间关系的意义…………………………（162）第三节 表观分布容积的估算 164
一、外推法估算表观分布容积 164
二、用面积法估算表观分布容积 164
三、用恒速静脉输注估算表观分布容积 165
四、稳态的表观分布容积的估算 166
五、中心室表观分布容积的估算 167
第四节 各种表观分布容积之间的关系 167
一、Vβ、Vc和Vp的关系 167
二、Vss、Vβ与V的关系 168
一、器官清除率 171
第一节 器官清除率与总清除率 171
第六章 清除率 171
二、总清除率 172
第二节 肾清除率 173
一、肾清除率的计算 173
二、影响肾清除率的因素 174
第三节 肝清除率 176
一、肝清除率 176
二、肝清除率与血中药物的结合 178
三、游离药物浓度与药物的结合率 179
四、T1/2、Cl′1和药物结合率之间的关系 180
五、首过效应 180
第四节 其他器官的清除率 183
一、肠壁清除率 183
二、肺清除率 184
一、代谢物清除率的求算 186
第五节 代谢物的清除率 186
二、fB对fm的影响 187
第七章 非线性药物动力学 190
第一节 非线性药物动力学的特点与米氏方程 190
一、概述 190
二、非线性药物动力学的特点 191
三、非线性药物动力学方程（米氏方程） 192
第二节 半衰期、AUC与剂量的关系 194
一、半衰期与剂量的关系 194
二、AUC与剂量的关系 195
第三节 血药浓度与时间的关系，清除率，生物利用度 195
一、血药浓度与时间的关系 195
二、清除率 196
一、用Lineweaver-Burk方程计算 197
三、具有非线性动力学药物的生物利用度 197
第四节 非线性药物动力学参数（km与Vm）的计算 197
二、用Hanes-Woolf方程计算km和Vm 198
三、用Woolf-Augustinsson-Hofstee方程计算km和Vm 199
第五节 非线性药物的给药方案，病人km与Vm的测定 200
一、非线性药物的给药方案 200
二、病人km与Vm的测定 200
第六节 药物蛋白结合的非线性药物动力学 202
第八章 药物动力学的生理模型 204
第一节 概述 204
第二节 生理模型的建立 205
一、生理模型的分类 205
二、房室的选择 206
三、简单的生理模型 206
四、较完整的生理药物动力学模型 209
五、生理房室模型 210
六、膜限速型生理模型 211
七、非线性过程的处理 212
第三节 实验安排和结果处理 212
一、实验过程 212
二、参数取得 213
三、运算方法 214
第九章 统计矩原理，统计矩在药物剂型研究中的应用 216
第一节 零阶矩、一阶矩与二阶矩 216
一、零阶矩 216
二、一阶矩 217
三、二阶矩 217
四、平均驻留时间的原理 218
一、半衰期 219
第二节 半衰期、清除率和稳态分布容积 219
二、清除率 220
三、稳态分布容积 220
第三节 生物利用度与吸收动力学 221
一、生物利用度、平均稳态血药浓度 221
二、达稳时间的预测 221
三、吸收动力学 221
第四节 统计矩原理在药物剂型研究中的应用 222
一、MRT、F与Fr的计算 222
二、平均吸收时间的计算 223
三、平均溶出时间与平均崩解时间的计算 223
五、在缺乏静注数据时统计矩参数的计算 224
四、结果 224
第十章 药物动力学－药效动力学的统一模型 227
第一节 血药浓度与药理效应的关系 227
一、梯度效应 228
二、全或无效应 228
三、单剂量效应 229
第二节 梯度效应中血药浓度与药效强度的关系 229
一、血药浓度与药效强度密切对应 229
二、药理效应滞后于血药浓度 230
三、血药浓度滞后于药理效应 231
第三节 药效动力学模型 231
一、线性模型 232
二、对数模型 232
第四节 PK-PD统一模型 233
一、药效强度与药物浓度关系密切 233
四、Hill's方程 233
三、米氏方程 233
二、药理效应滞后于血药浓度 234
三、建立PK-PD统一模型需注意的问题 236
第十一章 群体药物动力学 238
第一节 概述 238
一、研究群体药物动力学的目的 238
二、群体药物动力学的特点 239
第二节 群体药物动力学原理 239
一、普通药物动力学中常用拟合方法的原理 240
二、影响观测结果的误差因素 240
三、群体药物动力学的研究方法 243
第三节 群体药物动力学的模型化过程 248
一、结构模型的建立 248
二、结构模型的选择 250
三、群体模型的建立和优化 254
四、最终模型的校验 255
第四节 群体药物动力学的应用 256
一、NONMEM简介 256
二、群体药物动力学应用实例 260
第十二章 药物动力学研究的部分新进展 272
第一节 临床研究计划仿真 272
一、模型验证与比较 272
二、辅助实验设计 273
三、药物动力学实验计划仿真软件简介 273
第二节 体外体内相关关系 275
一、IVIVC的分类 275
二、IVIVC的模型化 277
三、IVIVC分析的评估 281
一、ADAPTⅡ 282
四、小结 282
第三节 国外药物动力学研究中的主要流行软件 282
二、Kinetica 283
三、PKBUGS 284
四、P3M 284
五、SAAMⅡ 284
六、Pharsight Trial SimulatorTM 285
七、WinNonLin(R) 285
八、WinNonMix(R) 286
九、WinSAAM 286
第十三章 生物样品分析方法在药物动力学研究中的应用 288
第一节 生物样品分析的要求与方法 288
一、生物样品分析方法的要求 288
二、生物样品分析方法 289
一、血药浓度分析方法的建立 290
第二节 高效液相色谱法在丝裂霉素C葡聚糖微球药物动力学研究中的应用 290
二、丝裂霉素C葡聚糖微球（MMC-DMS）动物体内动力学研究 292
第三节 气相色谱法（GC法）在5－单硝酸异山梨酯片药物动力学研究中的应用 297
一、5－单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）血药浓度测定 297
二、人体药物动力学研究 300
第四节 原子吸收光谱法在顺铂聚乳酸微球药物动力学研究中的应用 301
一、血浆和肝组织中顺铂浓度的测定 301
二、样品的测定 302
三、顺铂聚乳酸微球药物动力学研究 302
第五节 高效液相色谱荧光检测法在阿霉素微球药物动力学研究中的应用 304
一、HPLC荧光检测法的建立 304
二、动物实验 305
三、实验结果 306
一、材料 308
四、讨论 308
第六节 微生物检定法在平阳霉素油包明胶微球乳剂（S/O）药物动力学研究中的应用 308
二、方法和结果 309
三、讨论 311
第十四章 药物动力学在新药研究中的应用 313
第一节 生物利用度与生物等效性在新药研究中的应用 313
一、生物利用度 313
二、生物等效性 314
三、评价（测定）生物利用度的方法 315
四、生物样品分析方法的建立和验证 315
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生物利用度研究的设计…………………………（316）六、多剂量（多次）给药，生物等效性与生物利用度研究设计 319
七、生物等效性判断标准 320
八、异常值的考虑 320
九、药物动力学数据统计分析 320
十、影响生物利用度的因素 327
第二节 生物等效性试验实例 328
一、《美国药典》关于卡托普利片生物等效性研究的设计 328
二、5－单硝酸异山梨酯片生物等效性研究 331
第三节 新药临床前动物药物代谢动力学研究 336
一、研究目的 336
二、生物样品的测定 336
三、试验材料与方法 336
四、试验部分 337
五、数据分析 338
六、结果与评价 338
七、注意事项 338
八、蒿苯酯在大鼠体内的药物代谢动力学研究 339
一、概述 342
二、具体要求 342
第四节 化学药品人体临床药代动力学研究 342
第十五章 药物动力学在缓释、控释制剂研究与开发中的应用 348
第一节 概述 348
一、缓释、控释制剂的定义 348
二、缓释、控释制剂的特点 349
三、缓释、控释制剂的类型 349
第二节 缓释、控释制剂的设计 349
一、药物的选择 349
二、设计要求 350
三、剂量设计 351
四、缓释制剂的药物动力学模拟设计 353
第三节 体外释放度试验 356
一、释放度试验方法与转速的选择 356
二、释放介质的选择 357
四、释放度标准的建立 358
三、药物释放曲线 358
五、释放度试验实例 359
六、药物释放机制 362
七、拟合药物释放曲线 365
第四节 缓释、控释制剂临床前动物药物动力学研究 366
一、单剂量研究 366
二、多剂量（多次给药）研究 366
第五节 缓释、控释制剂人体生物利用度与生物等效性研究 367
一、单次给药禁食双周期交叉生物等效性研究 367
二、多次给药禁食条件下稳态双周期交叉生物等效性研究 367
三、生物等效性评价 368
四、单次给药三向交叉禁食／非禁食生物等效性研究 368
五、体外试验与体内试验相关关系 369
一、萘普生缓释片人体生物等效性研究 371
第六节 生物等效性研究实例 371
二、5－单硝酸异山梨酯缓释片人体生物等效性研究 383
三、碳酸锂控释片多剂量研究 389
四、统计矩方法在缓释、控释制剂中的应用 389
五、缓释、控释制剂的半衰期 390
六、缓释、控释制剂的临床试验 392
第七节 脉冲式释药系统（迟释制剂） 392
一、脉冲式释药系统研究的目的与意义 392
二、爆破型脉冲释药系统的原理 393
三、爆破型盐酸地尔硫？脉冲控释片的处方与工艺研究 393
四、爆破型盐酸地尔硫？脉冲控释片体外体内研究 394
一、概述 400
二、药物的体内输送过程及控制方法 400
第一节 药物给药系统的研究与开发 400
第十六章 药物动力学在特殊剂型研究与开发中的应用 400
三、药物给药系统开发的方法 402
第二节 脂质体 404
一、概述 404
二、分析方法的选择与要求 405
三、脂质体的药物动力学与生物利用度研究的内容 407
四、脂质体的药物动力学与生物等效性研究 408
五、阿霉素脂质体的药动学和治疗效果 411
第三节 微球和纳米粒 412
一、微球和纳米粒的药物动力学与生物利用度研究 412
二、顺铂乙基纤维素微球在狗颌面部动脉栓塞的药物动力学研究 413
三、兔体内环孢素A纳米粒胶体注射剂与其商品注射剂的药物动力学比较 415
第四节 蛋白质多肽类药物制剂 415
一、概述 415
二、蛋白质多肽类药物动力学研究 416
三、蛋白质多肽类药物动力学研究的特点与方法 417
四、蛋白质多肽类药物动力学研究的实验设计 420
五、胰岛素口腔喷雾制剂在大鼠及家兔体内的药效学和药动学研究 421
第五节 中药制剂 423
一、中药制剂药物动力学研究的目的 423
二、中药制剂药物动力学研究的方法 424
三、中药药物动力学研究面临的问题和对策 426
四、复方丹参滴丸中丹参素的药物动力学研究 428
第十七章 药物动力学在临床中的应用 431
第一节 治疗药物监测 431
一、TDM的适用范围 431
二、分析方法的建立 432
三、TDM在临床诊断中的应用 432
五、TDM与有效安全用药 433
四、TDM在给药方案中的应用 433
六、TDM与中毒和急救 434
七、药物动力学评价 434
第二节 给药方案设计与个体化给药 435
一、给药方案的个体化 435
二、根据群体平均动力学参数设计给药方案 435
三、婴儿与老人的给药方案 439
第三节 肾功能衰竭时剂量的调整 440
一、根据消除速度常数与清除率调节剂量 440
二、Ritschel一点法及重复一点法 446
三、实例分析——庆大霉素给药方案 447
第十八章 计算机在药物动力学中的应用 451
第一节 计算生物利用度与生物等效性分析程序 451
一、使用范围与评价方法 451
二、程序使用说明（3P97） 452
三、实例分析 454
第二节 3P87程序 461
一、3P87程序应用范围 461
二、3P87的调用 461
三、主菜单内容 461
四、建立输入文件 461
五、药代动力学参数计算 462
六、输出功能选择 463
第三篇 生物药剂学与药物动力学实验与题解 467
第一章 生物药剂学与药物动力学实验 467
实验一 对乙酰氨基酚片生物利用度和药物动力学参数的测定（血药浓度法） 467
实验二 对乙酰氨基酚片生物利用度和药物动力学参数的测定（尿药浓度法） 472
实验三 对乙酰氨基酚缓释片的制备与释放度的测定 474
实验四 对乙酰氨基酚缓释片的体内外相关实验 475
实验五 氨茶碱血药浓度测定与药物动力学的研究 476
实验六 在体小肠吸收实验 477
第二章 生物药剂学与药物动力学题解 481
一、填空题 481
二、是非题 485
三、选择题 487
四、计算题 489
附 录 506
一、数学符号注释 506
二、拉普拉斯变换 510
三、线性乳突模型解法 512
四、非线性回归法 514
五、治疗浓度与毒性浓度 515
六、一些药物的动力学参数 517
七、一些药物的血药浓度与治疗作用的关系 525
索引 528