第一章 绪论 1
第一节 药物化学的定义和范围 1
第二节 药物发展的简要回顾 2
一、以天然产物为主的发现时期 2
二、以合成药物为主的发展时期 3
三、药物分子设计时期 5
第三节 药物化学与其他学科的关系 10
一、化学是构建和表征药物分子的主要手段 10
二、生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容 10
三、药理学 11
四、毒理学和药代动力学 11
五、生物化学和微生物学 12
六、计算机科学与信息科学 12
第四节 本书的内容 12
第二章 药物的化学结构与药代动力学 15
第一节 引言 15
第二节 药物的作用过程 16
一、药剂相 16
二、药代动力相 17
三、药效相 17
第三节 药代动力学及其参数 18
第四节 药物的化学结构与吸收 21
一、生物膜 21
二、药物在消化道的吸收 25
三、药物的化学结构对吸收的影响 27
四、离体细胞模拟肠中吸收 33
第五节 药物的化学结构与分布 34
一、分子大小对分布的影响 35
二、亲脂性对分布的影响 35
三、电荷对分布的影响 37
四、药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 39
第六节 药物的化学结构与生物转化 41
一、药物代谢的两个阶段 41
二、氧化作用 42
三、还原作用 55
四、水解作用 57
五、轭合作用 58
六、影响药物代谢的因素 64
第七节 药物的化学结构与消除过程 68
一、药物经肾排除 68
二、药物经胆汁排除 70
第三章 药物作用的理化基础 72
第一节 药物作用的分类 72
一、Ferguson原理 72
二、结构非特异性药物 73
三、结构特异性药物 74
第二节 药物－受体相互作用的理论 75
一、占据学说 75
二、亲和力和内在活性学说 76
三、绞链学说 77
四、速率学说 78
五、诱导契合学说 79
六、大分子微扰学说 81
七、“双态”模型的占据－活化学说 83
八、第二信使系统概念 84
第三节 药物－受体相互作用能 86
一、分子识别与相互作用 86
二、药物－受体的键合类型 87
三、立体作用 95
四、药物与受体分子间共价键结合 100
第四章 药物的化学结构与生物活性的关系 105
第一节 定义和范围 105
第二节 药效团 106
第三节 药动团 122
一、天然氨基酸 122
二、磷酸基 123
三、糖基 125
四、胆酸 126
五、其他 126
第四节 毒性基团 127
第五节 基团变化对活性的影响 128
一、酸性和碱性基团 129
二、酰基 130
三、烷基 131
四、卤素 132
五、羟基 133
六、巯基和二硫基 134
七、醚基和硫醚基 134
八、硝基 135
第六节 药效构象 135
一、乙酰胆碱的药效构象 136
二、三环类抗精神病药物的拓扑学结构 137
三、氯丙嗪的药效构象 138
四、多巴胺与受体结合的优势构象 139
五、阿片类化合物 140
六、二氢吡啶钙拮抗剂的构象 143
七、芳香族维生素甲的构象 145
八、环氧合酶抑制剂的构象 147
九、联苯类保肝作用的构象 148
第五章 定量构效关系 151
第一节 定量构效关系的定义和研究范围 151
第二节 线性自由能相关分析法 154
一、Hansch－藤田方程的导出 154
二、Hansch－藤田分析法的操作步骤 156
三、首批化合物的选定 157
四、生物学参数的表示法 160
第三节 物化参数的表示法 162
一、电性参数 162
二、疏水参数 171
三、立体参数 185
四、指示变量 195
第四节 统计学处理 196
一、线性回归分析法 196
二、偏最小二乘法 197
第五节 举例 199
一、磺胺化合物的抗菌作用 199
二、亚硝脲的抗白血病作用 200
三、芳香三嗪化合物的抗癌作用 201
四、磷酸酯的抑制胆碱酯酶作用 202
五、氨基甲酸酯类在胃和肠中的吸收作用 203
六、化合物穿透血脑屏障的能力 204
七、苯酞类的抗惊作用 204
八、喹诺酮的抗菌作用 205
九、抗过敏药物吡喃烯胺的设计 206
十、三嗪化合物的抗白血病作用 209
十一、比较定量构效关系 210
第六节 Free-Wilson模型 212
一、经典Free-Wilson模型 212
二、Fujita-Ban改良模型 217
第七节 模式识别 219
一、一般概念 219
二、实施过程 220
三、模式分类方法 221
第八节 三维定量构效关系 223
一、三维定量构效关系的一般特征 224
二、三维定量构效关系方法 229
第六章 酶抑制剂 238
第一节 概论 238
一、酶反应的特点 238
二、抑制作用的靶点 240
三、酶抑制剂的作用环节 244
四、酶催化作用的机理 247
五、抑制剂活性的表示方法 250
第二节 酶抑制剂 251
一、可逆性抑制剂 251
二、不可逆抑制剂 281
第三节 多底物类似物抑制剂 302
一、原理 302
二、天冬氨酸氨甲酰转移酶 302
三、胸苷酸合成酶 303
四、表皮细胞生长因子酪氨酸激酶 304
五、法呢基蛋白转移酶 305
第七章 肽模拟物 308
第一节 引言 308
一、活性肽类化合物 308
二、肽类化合物的结构特征 312
三、肽模拟物 318
第二节 构象限制 319
一、原理 319
二、构象限制的设计策略和方法 321
第三节 非肽结构的肽模拟物 340
一、阿片类化合物 341
二、人免疫缺陷病毒Ⅰ蛋白酶抑制剂 342
三、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 344
四、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 346
五、促甲状腺激素释放激素构象限制类似物 347
六、Endosulfines模拟物 347
七、促胃动素类似物 347
八、白三烯D4（LTD4）受体拮抗剂 348
第八章 手性药物 353
第一节 一般概念 353
一、手性药物的结构特征 353
二、手性药物作用的立体选择性 355
第二节 手性药物的药代动力学 358
一、手性药物的吸收 358
二、手性药物的分布 359
三、手性药物的代谢作用 361
四、手性药物的排泄 365
第三节 手性药物的药效学 365
一、对映体有相同的药理活性 366
二、对映体活性相似但强度不同 366
三、只有一个对映体有药理活性 367
四、对映体有不同或相反的药理活性 368
第九章 药物分子设计 371
第一节 引言 371
第二节 先导化合物的产生 372
一、天然生物活性物质——次级代谢产物 372
二、组合化学 379
三、组合生物合成 389
四、组合生物催化 391
五、以生物化学为基础发现先导化合物 394
六、基于临床副作用发现先导化合物 409
七、基于药物代谢发现先导化合物 415
八、幸运发现先导化合物 417
九、药物合成的中间体作为先导化合物 420
第三节 先导化合物的优化 422
一、先导物优化的一般方法 422
二、超热力学优化方法 445
第四节 药物的潜伏化——前药和生物前体 465
一、前药 468
二、生物前体 491
第五节 软药 500
一、软性类似物 500
二、活化软性化合物 501
三、活性代谢物原理 502
四、内源性物质作为天然软药 502
第六节 用作药物转释载体的单克隆抗体 504
一、抗体作为载体 504
二、单克隆抗体 504
三、药物与单克隆抗体的偶联 505
第七节 抗体导向酶催化前药 509
一、原理 509
二、设计原则 510
三、举例 511
四、基因导向酶催化前药治疗法 514
第八节 基于单克隆抗体结构的药物分子设计 515
一、抗原结合部位的一般结构 516
二、抗体与抗原结合的特异性结构 516
三、重组的抗体片断 517
四、抗体肽和肽模拟物 518
第九节 计算机辅助药物分子设计 520
一、一般概念 520
二、大分子靶点 521
三、结构信息 523
四、基于受体结构的分子设计 525
五、基于受体结构的组合化学库的设计 543
第十章 作用于离子通道的药物 554
第一节 引言 554
一、膜蛋白 555
二、心搏的动力学 556
第二节 钠离子通道 557
一、钠离子通道阻断剂——局部麻醉药 558
二、抗心律失常药 560
第三节 钙离子通道 560
一、钙通道拮抗剂 561
二、钙通道激活剂 564
第四节 钾离子通道 564
一、钾通道拮抗剂 565
二、钾通道开放剂 567
第十一章 化学治疗药物 570
第一节 化学治疗的分子基础 570
第二节 生化反应的重要靶点 571
一、第1类反应 571
二、第2类反应 571
三、第3类反应 576
第三节 肿瘤化疗药物 585
一、细胞毒类抗肿瘤药物作用的一般原理 586
二、直接作用于DNA的抗肿瘤药物 587
三、干扰DNA合成的抗肿瘤药物 594
四、以有丝分裂为靶点的抗肿瘤药物 595
五、以信号转导为靶点的抗肿瘤药物 597
六、细胞凋亡 600
七、血管生成抑制剂 601
第四节 抗病毒药物 602
一、抑制病毒复制的药物 602
二、影响病毒核酸复制的药物 603
三、影响核糖体作用的药物 606
四、蛋白酶抑制剂 606
五、神经氨酸酶抑制剂 608
第十二章 生物技术在药物研究和生产中的应用 611
第一节 引言 611
第二节 基因工程的一般方法 612
一、基本原理 612
二、真核生物基因的克隆 616
三、真核多肽在大肠杆菌的表达 617
四、体内外的酶处理 619
第三节 多肽在酵母和哺乳细胞的表达 621
一、多肽在酵母的表达 621
二、多肽在哺乳细胞的表达 622
第四节 单克隆抗体 626
一、单克隆抗体的制备 627
二、单克隆抗体的临床应用 627
三、人单克隆抗体 628
第五节 蛋白质设计 628
一、经氨基酸置换改变蛋白质的物理化学性质 628
二、分子定位 630
三、结语 630
第六节 生物技术与新药创制 632
一、药物新靶标的发现途径 632
二、蛋白质组学与新药创制 633
三、基因芯片技术 636
四、药物基因组学 637
五、由基因到先导物 638
中文索引 643
英文索引 659