第一章 药物研究及计算机辅助药物分子设计 1
第一节 药物研究和开发的历史及现状 1
第二节 现代药物研究的四大技术支柱 3
一、分子生物学、基因组学及蛋白质组学 3
二、组合化学 5
三、高通量筛选 6
四、与药物研究相关的信息科学及技术 7
第三节 计算机辅助药物分子设计 11
一、概述 11
二、CADD方法的分类 12
参考文献 15
第二章 计算化学中的最优化方法 17
第一节 引论 17
一、最优化问题概述 17
二、数学预备知识 18
三、最优化条件 26
第二节 数值最优化方法 30
一、最优化算法的基本结构 30
二、无约束问题的最优化方法 33
参考文献 53
第三章 计算化学中的非数值最优化方法 54
第一节 引论 54
一、计算复杂性 54
二、局部搜索算法 56
三、组合优化问题算法设计的思路 58
第二节 模拟退火 63
一、算法的基本结构 63
二、冷却进度表的选择 66
三、几种改进算法 73
第三节 遗传算法 77
一、算法概述 78
二、遗传算法的数学基础 83
三、算法的改进形式 86
四、常规遗传算法的变形 92
第四节 神经网络 94
一、人工神经网络基本模型简介 94
二、用于优化计算的网络模型——连续型Hopfield网络 96
三、自组织网 100
参考文献 103
第四章 分子力场和力场参数化 106
第一节 分子力场的势函数形式 108
一、键伸缩能 109
二、键角弯折能 110
三、二面角扭转能 111
四、交叉相互作用项 112
五、范德华相互作用能 112
六、静电相互作用 113
七、共轭体系 115
第二节 分子力场的分类 115
一、传统力场 115
二、第二代力场 118
三、通用力场 120
四、其他力场 121
第三节 力场参数的拟合 121
一、基于振动频率的力场参数拟合 123
二、基于实验值的范德华参数拟合 129
三、基于量化计算的力场参数拟合 131
参考文献 135
第五章 构象分析方法 139
第一节 小分子的构象分析方法 139
一、系统搜索方法 139
二、片段连接方法 142
三、随机搜索方法 143
四、距离几何方法 143
五、分子动力学方法 146
六、基于遗传算法的构象分析方法 148
第二节 蛋白质结构的预测 149
一、同源模建 150
二、Modeler——一个简单而有效的蛋白质模建方法 159
三、反相折叠方法 160
四、从头折叠方法 161
参考文献 162
第六章 分子动力学 164
第一节 积分方法 165
第二节 初始化 167
第三节 粒子受力的求算 169
一、键伸缩能 169
二、键角弯折能 170
三、二面角扭转能 171
四、非键相互作用能 172
第四节 边界条件 173
一、周期性边界条件 173
二、非周期性边界条件 174
第五节 非键相互作用能的处理 175
一、截断值方法 175
二、FMM方法 177
三、Barnes-Huts算法 180
四、周期性边界条件方法 181
第六节 约束条件动力学 186
第七节 恒温和恒压分子动力学 188
一、恒温分子动力学 188
二、恒压分子动力学 188
第八节 分子动力学轨迹分析 189
一、静态热力学性质 190
二、相关函数 194
三、迁移特性 195
参考文献 195
第七章 溶剂效应 197
第一节 显示溶剂模型 198
第二节 连续介质模型 199
一、表面加和模型 199
二、泊松－玻耳兹曼模型 202
三、GB/SA模型 208
四、模型多级矩展开方法 213
五、极化的连续介质模型 213
六、SMx系列溶剂化模型 215
参考文献 216
第八章 结合自由能计算 218
第一节 引言 218
一、熵增加原理和Gibbs自由能 218
二、受体－配体结合的亲和力 220
三、自由能计算方法的分类 223
第二节 自由能微扰和热力学积分方法 223
一、自由能微扰方法 224
二、热力学积分方法 226
三、FEP和TI在药物设计中的应用 227
第三节 基于主方程的自由能计算方法 229
一、MM/PBSA方法的原理 229
二、MM/PBSA方法的应用 230
三、MM/PBSA方法的发展和完善 232
第四节 基于经验方程的自由能预测 234
一、B？hm的自由能预测模型 234
二、Eldredge的自由能预测模型 235
三、Head的自由能预测模型 236
第五节 LIE方法 237
一、LIE方法的原理 237
二、LIE方法的应用 239
三、LIE方法的前景和缺陷 241
参考文献 242
第九章 定量构效关系方法研究 246
第一节 二维定量构效关系方法 246
一、Hansch法 246
二、Free-Wilson法 250
三、各种参数 250
第二节 建立定量构效关系模型的统计方法 263
一、回归分析 263
二、遗传算法 265
三、人工神经网络 267
第三节 三维定量构效关系方法 268
一、距离几何3D-QSAR 268
二、分子形状分析 270
三、比较分子场分析方法 272
四、虚拟受体方法 277
第四节 QSAR的应用 281
一、2D-QSAR的应用 281
二、3D-QSAR的应用 287
参考文献 289
第十章 药效团模型方法 295
第一节 药效团模型的表达 296
一、药效特征元素 296
二、几何约束 299
第二节 药效团模型的识别 300
一、药效团识别的基本步骤 301
二、分子叠合和活性构象 301
第三节 基于药效团模型的数据库搜索 303
一、基于药效团的数据库搜索 303
二、柔性构象搜索 304
第四节 药效团识别系统 305
一、Receptor 305
二、Apex-3D 306
三、DISCO 307
四、GASP 308
五、CATALYST 309
六、几种药效团识别系统的性能比较 311
第五节 药效团模型方法的应用 314
一、MuScarinic M3受体拮抗剂的设计 315
二、5-HT3受体拮抗剂的设计 317
三、MC增生抑制剂的设计 318
四、PKC抑制剂的设计 319
五、HIV-1整合酶抑制剂的设计 320
参考文献 321
第十一章 分子对接方法 325
第一节 分子对接的原理 325
一、分子对接的理论基础 325
二、分子对接方法的分类 326
三、分子对接方法中的重要问题 326
第二节 几种有代表性的分子对接方法 327
一、DOCK 328
二、AUTODOCK 332
三、FlexX 335
四、Affinity 337
五、LigandFit 340
六、SFDOCK 341
第三节 虚拟筛选的策略 343
第四节 分子对接在药物设计中的应用 345
一、胸苷酸合成酶抑制剂的设计 348
二、DHFR抑制剂的设计 349
三、EGFR和抑制剂间相互作用模式的研究 349
参考文献 350
第十二章 从头设计方法 354
第一节 从头设计方法的分类 354
一、片段定位法 355
二、位点连接法 356
三、片段连接法 357
四、逐步生长法 360
第二节 几种重要的从头设计方法 362
一、GRID 362
二、MCSS 363
三、HINT 365
四、LUDI 366
五、Leapfrog 369
第三节 从头设计在药物开发中的应用 371
一、fXa抑制剂的设计 372
二、全新FKBP-12配体的设计 373
参考文献 374
第十三章 分子三维结构数据库和虚拟组合化学 377
第一节 三维结构数据库 378
一、剑桥结构数据库 379
二、国家癌症研究所 380
三、Available Chemicals Directory 3D(ACD-3D) 380
四、Available Chemicals Directory-Screening(ACD-SC) 381
五、MDLDrug Data Report 3D(MDDR-3D) 381
六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC) 381
七、类似物设计的结构数据库BIOSTER 382
八、Chapman ＆ Hall Dictionary of Natural Product(DNP) 382
九、Metabolite 382
十、Toxicity 382
十一、中草药三维结构数据库 383
第二节 分子结构的拓扑表达和结构转化 385
一、分子结构的拓扑表达 386
二、分子三维结构的转化 387
第三节 数据库搜索技术 388
一、子结构匹配 388
二、相似性搜索 392
第四节 重要的三维结构搜索系统 395
一、MDL/Base 395
二、Unity 396
第五节 计算组合化学方法 396
一、组合化学 396
二、组合合成设计 397
三、虚拟组合库的筛选 400
参考文献 403
第十四章 药代动力学特征和毒性的预测 405
第一节 药代动力学特征的预测 406
一、脂水分配系数 406
二、脑血分配系数 414
三、肠通透性 420
四、水溶性 422
第二节 分子毒性的预测 425
一、引论 425
二、计算机辅助的化合物毒性预测方法 427
三、常见化合物毒性预测软件 436
参考文献 442
第十五章 EGF-R和抑制剂间相互作用模式的研究 447
第一节 酪氨酸蛋白激酶 447
一、PTK的结构特征 447
二、EGF-R的结构特征 448
三、EGF-R抑制剂的分类 450
第二节 苯胺喹唑啉类抑制剂的三维构效关系 454
一、计算方法 455
二、结果与讨论 461
第三节 EGF-R和喹唑啉类抑制剂结合模式的预测 466
一、计算方法 467
二、结果与讨论 469
参考文献 473
第十六章 HIV-1蛋白酶抑制剂的设计 476
第一节 HIV-1病毒的结构和侵袭靶细胞的机制 476
第二节 基于HIV蛋白酶的抑制剂设计 480
一、HIV蛋白酶的结构 480
二、HIV蛋白酶抑制剂 481
三、HIV蛋白酶抑制剂的计算机辅助设计实例 488
参考文献 492
附录一 分子模拟方法中常用概念和名词 495
一、分子坐标表示 495
二、分子表面 498
三、分子图形显示模型 500
四、量化计算常见术语简介 502
附录二 药物分子设计中常用软件列表 505
1．大型分子模拟软件系统 505
2．小型分子模拟软件系统 507
3．小型药物设计软件系统 508
4．常用量化计算软件 509
5．分子力学、分子动力学和蒙特卡罗模拟软件 510
6．QSAR和分子参数计算软件 513
7．药效团模拟软件 518
8．分子对接软件 519
9．从头设计方法 522
10．分子相似性和差异性分析以及组合库设计 524
11．药代动力学和毒性预测软件 526
12．蛋白质三维结构模建、结构评估和活性位点预测软件 529
13．数据库搜索软件 532
14．分子叠合 532
15．二维转三维和文件格式转换软件 533
16．分子显示软件 534
17．求解PB方程的软件 536
18．化学软件开发包 536
19．国内主要软件代理商的相关信息 537
附录三 常见毒性数据库简介 538
1．RTECS(the Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) 538
2．HSDB(the Hazardous Substances Data Bank) 538
3．TOXLINE 538
4．MICROMEDEX 538
5．Toxicity 538