绪论 1
一、医学分子生物学定义 1
二、医学分子生物学发展过程中的重要事件 1
三、医学分子生物学的现状与未来 3
第一篇 分子生物学基本原理 6
第一章 基因的结构与功能 6
第一节 基因的化学结构 6
一、DNA和RNA的化学组成 7
二、DNA的一级结构意指分子中的核苷酸排列顺序 7
三、双链反向互补的右手螺旋是DNA的主要二级结构 8
四、DNA在细胞内组装为致密结构 9
第二节 基因的功能和组构 12
一、结构基因为多肽链和特定RNA分子编码 12
二、基因包含结构基因和调控序列 13
第三节RNA的结构与功能 16
一、信使RNA具有特征结构 16
二、转运RNA有氨基酸接纳茎和反密码环 17
三、核糖体RNA是核糖体的组成成分 18
四、小分子RNA有不同的种类和功能 19
第四节 核酸酶 19
第二章 基因组的结构与功能 20
第一节 人基因组的结构与功能 21
一、人基因组中只有不到三万种基因 21
二、人基因组中存在大量重复序列 22
三、多基因家族与假基因 24
四、线粒体DNA结构有别于染色体DNA 24
第二节 原核生物基因组的结构与功能 25
一、原核生物基因以操纵子方式组构 25
二、原核生物中的质粒DNA 25
第三节 病毒基因组的结构与功能 26
第三章 基因组复制 28
第一节 基因组DNA复制的基本过程和共同特点 28
一、DNA复制是酶促化学反应 29
二、DNA复制的基本过程 29
三、DNA复制过程的共同特点 30
四、DNA复制的保真性 31
第二节 原核生物DNA的复制 31
一、大肠杆菌DNA聚合酶 32
二、大肠杆菌基因组DNA复制的基本过程 32
三、原核生物DNA复制的调节 34
第三节 真核生物染色体DNA的复制 35
一、真核生物染色体DNA与原核生物DNA复制的主要不同点 35
二、真核生物染色体DNA复制过程 35
三、真核生物DNA复制的调控 39
四、线粒体DNA的复制 39
第四节 某些病毒基因组的复制 41
一、腺病毒DNA的复制 41
二、单链RNA病毒基因组的复制 41
三、反转录病毒基因组的复制 42
四、乙型肝炎病毒基因组的复制 42
第四章 DNA损伤与修复 43
第一节 DNA损伤 43
一、导致DNA损伤的多种因素及其机制 44
二、DNA损伤以多种类型存在 46
第二节 DNA损伤的修复 47
一、某些DNA损伤可以直接修复 47
二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式 49
三、DNA严重损伤时需要进行重组修复 51
四、跨越DNA损伤的复制后修复 52
第三节 DNA损伤和修复的意义 54
一、DNA损伤具有双重效应 54
二、DNA损伤修复障碍与多种疾病相关 54
第五章 基因表达 56
第一节 RNA的转录合成 56
一、基因组DNA是RNA合成的模板 57
二、DNA指导的RNA聚合酶催化RNA合成 57
三、转录起始复合体在启动子部位形成 58
四、RNA链随着转录泡的移动得以延长 60
五、转录终止受DNA模板上终止信号的控制 60
六、初级转录物经转录后加工方可成熟 61
第二节 蛋白质的生物合成——翻译 64
一、蛋白质合成体系 65
二、氨基酰tRNA合成酶保证氨基酸与tRNA的正确结合 66
三、起始复合物的装配启动新生肽链合成 67
四、新生肽链在核糖体上以连续循环形式进行延伸 69
五、终止密码子导致肽链合成停止 70
六、新生肽链经加工后成为具有功能的蛋白质 71
七、真核生物蛋白质合成的其他特点 72
第六章 基因表达调控 74
第一节 基因表达调控的基本规律 74
第二节 原核生物的基因表达调控 76
一、转录水平的调控是原核生物基因表达的关键环节 76
二、翻译水平的调控是对转录调控的补充 79
第三节 真核生物的基因表达调控 81
一、真核生物染色质结构直接影响基因转录 81
二、转录速度决定RNA合成效率 82
三、真核生物在转录后仍可控制mRNA的结构和功能 85
四、翻译水平的调控决定蛋白质合成速度 87
第四节 基因表达调控异常与疾病 87
第七章 基因组学及相关组学 88
第一节 基因组学 89
一、基因组学的概念 89
二、人类基因组计划 89
第二节 后基因组学 92
一、功能基因组学 92
二、转录组学 93
第三节 蛋白质组学 93
一、蛋白质组和蛋白质组学的概念 93
二、蛋白质组与基因组的比较 94
三、蛋白质组学研究的内容和方法 95
四、蛋白质组数据库 95
五、蛋白质组学的应用及进展 96
第四节 后基因组时代生命科学的发展趋势 96
一、基因组学研究的深入 96
二、基因组学相关领域 97
三、基因组与后基因组研究将引发医学革命 98
第八章 细胞信号转导 99
第一节 细胞信号转导的分子机制 99
一、细胞信号转导需要多种分子的相互作用 99
二、信号转导分子以两种基本方式向下游传递信号 101
第二节 不同受体介导的信号转导途径 103
一、细胞内受体直接传递信号 103
二、离子通道型受体通过控制离子流动而传递信号 104
三、G蛋白和小分子信使是G蛋白偶联受体介导的信号转导途径的主要特征 104
四、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径主要涉及蛋白质的相互作用 109
第三节 信号转导的基本规律和复杂性 111
一、各种信号转导机制具有共同的基本规律 111
二、一条信号转导途径中的功能分子可影响和调节其他途径 111
三、细胞信号转导复杂且具有多样性 112
第九章 细胞增殖分化的分子机制 114
第一节 细胞增殖的分子基础 114
一、细胞增殖是生长的主要因素之一 114
二、细胞周期是细胞分裂过程中的有序事件 115
三、细胞周期蛋白调节细胞周期中不同时相的正确转换 115
四、不同时相转换的关卡是细胞周期调控的关键环节 116
五、生长因子具有调节细胞生长与分化的作用 118
第二节 细胞分化的分子机制 120
一、细胞分化是一渐进过程并受到一系列细胞信号分子的调控 120
二、胚胎干细胞分化具有全能性 123
三、成体细胞的横向分化 125
四、再生医学是21世纪医学研究的热点 126
第二篇 疾病的分子生物学基础 127
第十章 基因变异与疾病 127
第一节 基因变异的基本概念 128
一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 128
二、人基因组中有多种类型的基因变异 129
三、基因变异是可以遗传的 130
第二节 基因变异的生物学效应 131
一、DNA变异可使基因功能减弱 131
二、DNA变异可使基因功能增强 135
第十一章 细胞异常增生性疾病的分子机制 140
第一节 肿瘤细胞增殖机制 140
一、癌基因 141
二、抑癌基因 143
三、癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用 146
第二节 器官纤维化的分子机制 147
第十二章 感染性疾病的分子生物学 149
第一节 病原菌致病的分子机制 149
一、病原菌的基因组 149
二、病原菌毒素及其编码基因 150
三、细菌毒素以各种方式影响宿主细胞功能 151
四、抗药性基因的出现使细菌产生耐药 152
第二节 病毒致病的分子机制 154
一、病毒通过病毒受体进入宿主细胞 154
二、病毒感染宿主的基本过程 155
三、病毒感染对宿主细胞功能的影响 156
第三节 典型感染性疾病的分子机制 158
第十三章 炎症的分子机制 161
第一节 炎症刺激信号及其受体 161
一、生物性致炎因素的主要受体——TLR家族 161
二、理化伤害性刺激信号受体 162
第二节 参与炎症反应的细胞及其作用机制 163
一、参与炎症反应的细胞 163
二、炎症反应细胞聚集的分子机制 163
第三节 主要炎症介质及其作用机制 166
一、细胞释放的炎症介质 166
二、体液中的炎症介质 169
第四节 炎症反应相关的信号转导机制 170
第五节 炎症反应的调控点 172
一、早期炎症正向信号 172
二、早期炎症终止信号 173
三、组织损伤转向组织修复的信号 174
四、中枢神经系统在炎症反应中的作用 174
第十四章 心血管系统疾病的分子机制 175
第一节 心血管活性物质与高血压 175
一、心血管活性肽分为缩血管活性肽和舒血管活性肽 175
二、缩血管活性肽和舒血管活性肽之间的平衡失调引起高血压 175
三、一些气体分子是重要的心血管活性物质 177
第二节 动脉粥样硬化的发病机制与分子基础 177
一、血管平滑肌细胞转化和增殖的细胞外信号 178
二、控制血管平滑肌细胞表型的转录因子 179
三、高脂血症是动脉粥样硬化发生发展的重要原因 180
四、慢性炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发生发展的全过程 180
五、活性氧促进动脉粥样硬化的发生与发展 181
第三节 心肌肥厚的分子机制 182
一、心血管活性肽和生长因子引起心肌肥厚 182
二、心血管活性肽和生长因子致心肌肥厚效应的信号转导途径 182
第四节 心律失常的分子机制 183
一、编码心肌离子通道蛋白的基因突变引起LQTS 183
二、多种因素参与房颤的发生 184
第十五章 内分泌及代谢疾病的分子机制 186
第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 186
一、内分泌系统的进化 186
二、内分泌系统发育的分子调控 187
三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 189
四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 190
第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 191
一、侏儒症 191
二、糖尿病的分子机制 192
第十六章 免疫系统疾病的分子机制 195
第一节 免疫缺陷病的分子机制 195
一、抗体基因的结构与表达异常引起B细胞免疫缺陷病 196
二、TCR基因结构与表达异常引起T细胞免疫缺陷病 199
三、T细胞和B细胞异常引起严重联合免疫缺陷病 200
第二节 自身免疫病的分子机制 201
一、HLA的基因组成及表达特点决定其功能 201
二、HLA多态性与自身免疫病的易感性密切相关 202
第十七章 应激反应的分子机制 206
第一节 概述 206
一、应激原是诱发应激反应的因素 206
二、全身应激反应是多种信号分子协调体内多种细胞参与的全身反应 206
三、一系列高度有序的细胞内事件构成细胞应激反应 207
第二节 全身应激反应的相关分子 207
一、激素是全身应激反应时产生的细胞间通讯信号分子 207
二、急性期反应蛋白是在非特异性应激反应中大量产生的防御性蛋白 208
三、热休克蛋白是在应激状态下保护细胞的蛋白成分 209
第三节 细胞应激反应的分子机制 211
一、细胞内DNA损伤诱发细胞应激反应 211
二、低氧可诱发细胞应激反应 213
三、活性氧和自由基可诱发细胞应激反应 214
第十八章 衰老和老年退行性疾病的分子机制 216
第一节 概述 216
一、衰老是基因突变积累导致的细胞、组织和器官功能衰退 216
二、分子改变是衰老的基础 217
第二节 衰老过程受特定的基因控制 217
一、衰老相关基因影响机体衰老的进程 218
二、生物体存在延长寿命的长寿相关基因 218
第三节 线粒体DNA与衰老 219
一、线粒体DNA异常是线粒体病的分子基础 220
二、线粒体DNA突变是衰老自由基学说的核心 220
第四节 老年退行性疾病的分子机制 220
一、早老性痴呆 221
二、帕金森病 223
第三篇 分子诊断、预防和治疗 225
第十九章 基因操作 225
第一节 核酸的理化性质 226
一、核酸的一般理化特性 226
二、核酸分子杂交的原理是DNA的变性与复性 227
第二节 基因的获取 228
一、用PCR技术获取基因 228
二、用反转录-PCR技术获取基因 231
三、从基因文库中获取基因 231
四、人工合成基因 233
第三节 基因的克隆 233
第四节 克隆基因的表达 235
一、原核表达系统 235
二、真核表达系统 235
第五节 基因结构的分析及改造 236
一、基因的一级结构分析 236
二、基因的改造 238
第六节 基因的拷贝数分析 239
第七节 基因表达的分析 240
一、Northern印迹定性分析基因的表达 240
二、RT-PCR定量分析基因的表达 240
三、实时RT-PCR定量分析基因的表达 240
第八节 基因功能的分析 241
一、转基因技术用于基因功能的研究 242
二、基因打靶技术用于基因功能的研究 243
三、RNA干扰技术用于基因功能的研究 244
第二十章 疾病相关基因的克隆与基因功能研究 246
第一节 鉴定克隆疾病相关基因的原则 246
一、鉴定克隆疾病相关基因的关键是确定疾病表型和基因间的实质联系 246
二、鉴定克隆疾病相关基因需要多学科多途径的综合策略 247
三、确定候选基因是多种克隆疾病相关基因方法的交汇 247
第二节 基因相关疾病克隆的策略和方法 248
一、不依赖染色体定位的疾病相关基因克隆策略 248
二、定位克隆是后基因组时代的常用策略 251
三、利用生物信息数据库有助于疾病相关基因克隆的研究 253
第三节 疾病相关基因的功能研究 253
一、基因比对及功能诠释 254
二、利用工程细胞研究基因功能 254
三、研究蛋白质分子间的相互作用，通过了解生物学途径确定基因功能 254
四、基因修饰动物是整体研究基因功能的重要方法 255
第二十一章 基因诊断 256
第一节 基因诊断的概念 257
一、DNA是基因诊断的主要对象 257
二、基因诊断包括定性和定量分析 257
三、基因诊断操作的四个基本步骤 257
第二节 基因诊断技术的方法学 258
一、利用遗传标志连锁分析间接检测遗传病 258
二、针对遗传病致病突变的直接诊断 261
第三节 基因诊断的医学应用 265
一、基因检测是疾病诊断和风险预测的有力工具 265
二、基因诊断是遗传病预防的重要技术手段 267
三、基因诊断可用于疗效评价和用药指导 268
四、DNA指纹鉴定是法医学个体识别的核心技术 268
第二十二章 基因工程药物与疫苗 270
第一节 基因工程药物和疫苗的种类及制备体系 270
一、基因工程药物与疫苗的种类 270
二、基因工程药物和疫苗的制备体系 270
第二节 基因工程蛋白质多肽药物 271
一、细胞因子类药物 271
二、激素类药物 272
三、基因工程抗体药物 273
四、溶栓和抗凝血药物 274
五、其他活性蛋白类药物 275
第三节 基因药物 277
第四节 基因工程疫苗 279
一、病毒疫苗 279
二、细菌疫苗 280
三、寄生虫疫苗 281
四、肿瘤疫苗 281
第五节 基因工程药物与疫苗的发展前景 282
第二十三章 基因治疗 284
第一节 基因治疗的策略和基本程序 285
一、基因治疗可修复错误基因或干预异常表达的基因 285
二、利用载体将目的基因导入到受体细胞表达是基因治疗的基本程序 285
三、病毒载体和非病毒载体均可用于导入目的基因 286
四、基因干预可以抑制特定基因的表达 292
第二节 基因治疗的临床应用现状 292
一、用正常基因替代错误基因治疗遗传病 292
二、肿瘤的基因治疗可在多个环节进行 292
三、心脑血管病的基因治疗 294
四、HIV感染的基因治疗策略是抑制病毒复制或提高机体的免疫功能 294
五、开展基因治疗必须遵守国家法规 295
第二十四章 分子生物学与药物发现 296
第一节 药物发现模式的变革 296
一、传统的药物发现模式 297
二、现代药物发现策略 297
三、未来药物发现模式 298
第二节 分子生物学技术在药物发现中的应用 299
一、药物靶点 299
二、分子生物学研究提供新的药物靶点 299
三、分子生物学技术在药物靶点的确认与验证中的应用 300
四、分子生物学技术在药物筛选中的应用 301
第三节 现代生物学与药物发现 302
一、药物基因组学 302
二、药物蛋白质组学 303
三、其他现代生物学方法与药物发现 303
第二十五章 医药生物技术产品的研究开发与管理 306
第一节 医药生物技术产品研究开发的一般过程 306
一、实验室研究 306
二、中试研究 306
三、临床前研究 307
四、临床研究 308
五、新药临床研究与生产的申报和审批 309
第二节 医药生物技术产品研究开发的相关法规 310
一、医药生物技术产品研究开发相关法规的主要内容 310
二、药物非临床研究质量管理规范 312
三、药物临床试验质量管理规范 313
四、药品生产质量管理规范 315
第三节 医药生物技术及其产品的生物安全问题 316
一、医药生物技术及其产品生物安全问题的范围 316
二、医药生物技术及其产品生物安全问题的预防和控制 317
参考书目 319
中文索引 321
英文索引 328