第1部分 药物和辅料表征的理论和技术 1
第1章 固体制剂的溶解度 3
1.1 引言 3
1.1.1 溶解度在制剂研发中的作用 3
1.1.2 溶解度和溶出速率的基本概念 3
1.2 溶液热力学 4
1.2.1 混合的体积 4
1.2.2 混合焓 4
1.2.3 混合熵变 5
1.2.4 混合自由能 5
1.3 溶解度的理论估算 5
1.3.1 理想溶液 5
1.3.2 结晶效应 5
1.3.3 非理想溶液 7
1.3.4 规则溶液理论 7
1.3.5 水溶液理论 7
1.3.6 一般溶解度方程（GSE） 8
1.4 候选药物的增溶 9
1.4.1 通过控制pH和成盐增加溶解度 9
1.4.2 通过络合作用增溶 10
1.4.3 通过潜溶剂增溶 11
1.4.4 通过表面活性剂增溶（胶束增溶） 12
1.4.5 通过组合方法增溶 12
1.5 溶解度的测定 14
1.5.1 溶质和溶剂的稳定性 15
1.5.2 振荡器和容器 15
1.5.3 过量未溶解溶质的存在 15
1.5.4 平衡的确定 16
1.5.5 相分离 16
1.5.6 溶解相中溶质含量的测定 16
1.5.7 实验条件 16
参考文献 17
第2章 晶体和无定形固体 19
2.1 引言 19
2.2 固体的定义和分类 19
2.3 热力学和相图 20
2.3.1 多晶型 20
2.3.2 溶剂化物／水化物 24
2.3.3 共晶 26
2.3.4 无定形固体 26
2.4 制药相关性和启示 27
2.4.1 溶解度 28
2.4.2 溶出速率和生物利用度 28
2.4.3 吸湿度 28
2.4.4 反应性和化学稳定性 29
2.4.5 机械性能 29
2.5 固体间的转变 30
2.5.1 热诱导 30
2.5.2 蒸气诱导 31
2.5.3 溶剂诱导 32
2.5.4 机械压力诱导 32
2.6 生成固体的方法 33
2.6.1 通过气体 33
2.6.2 通过液体 33
2.6.3 通过固体 33
2.7 无定形药物和固体分散体 34
2.7.1 无定形相的特征 34
2.7.2 无定形固体分散体的特征 35
2.7.3 无定形药物和分散体的结晶 37
2.8 专题 40
2.8.1 多晶型筛选和稳定型筛选 40
2.8.2 高通量结晶技术 40
2.8.3 结晶技术的微型化 40
参考文献 40
第3章 固体表征的分析技术 45
3.1 引言 45
3.2 分析技术与方法概述 46
3.3 显微镜方法 46
3.3.1 光学显微技术 46
3.3.2 电子显微技术 47
3.4 热分析法 47
3.4.1 差示扫描量热法 47
3.4.2 热重分析法 48
3.4.3 微量量热法 48
3.5 衍射技术 48
3.5.1 单晶X射线衍射 48
3.5.2 粉末X射线衍射 48
3.6 振动光谱 49
3.6.1 红外光谱 50
3.6.2 拉曼光谱 50
3.6.3 近红外光谱 50
3.7 固态核磁共振光谱 50
3.8 吸附技术 51
3.9 其他技术 52
3.10 通过互补分析技术表征固体 52
3.11 结论 54
致谢 54
参考文献 54
第4章 盐的筛选：现代制药研究和开发过程中的新挑战和考虑因素 56
4.1 引言 56
4.2 理论考查 56
4.2.1 pH－溶解度曲线以及pKa的作用 56
4.2.2 盐溶解度预测以及原位筛选 57
4.2.3 盐的溶解度和溶出曲线 58
4.2.4 盐在胃肠道中的溶出 58
4.2.5 盐对不同增溶方式的影响 60
4.2.6 盐对化学稳定性的影响 60
4.2.7 盐的潜在缺点 60
4.3 实际因素的考虑 61
4.3.1 原料药性质 61
4.3.2 剂型方面的考虑 61
4.3.3 毒理学 61
4.3.4 盐的筛选和筛选策略 61
4.3.5 盐的自动高通量筛选及其应用 63
4.4 总结 64
参考书目 64
第5章 药物的稳定性及降解研究 65
5.1 引言 65
5.2 化学稳定性 65
5.2.1 溶液动力学 65
5.2.2 速率方程 65
5.2.3 基元反应及其反应机理 66
5.2.4 典型简单级数动力学 66
5.2.5 复杂反应 68
5.2.6 阿伦尼乌斯方程、碰撞理论和过渡态理论 69
5.2.7 催化剂和催化作用 70
5.2.8 pH－速率曲线 71
5.2.9 固相反应动力学 74
5.2.10 固相动力学模型 74
5.2.11 影响固相反应动力学的物理参数 76
5.2.12 湿气的作用 76
5.2.13 拓扑化学反应 77
5.3 药物降解的共同途径 77
5.3.1 水解反应 77
5.3.2 氧化降解反应 78
5.3.3 光化学降解反应 80
5.3.4 其他降解途径 81
5.4 研究药物化学降解的实验方法 82
5.4.1 溶液热降解研究 82
5.4.2 固相热降解研究 84
5.4.3 氧化降解研究 84
5.4.4 光降解研究 85
5.5 物理稳定性和相变 86
5.5.1 相变的类型 86
5.5.2 相变的机制 87
5.6 制药过程中的相变 88
5.6.1 固体制剂的制备工艺及潜在相变 88
5.6.2 工艺开发中如何预测与避免相变的发生 90
参考文献 91
第6章 辅料相容性 94
6.1 引言 94
6.2 药物与辅料之间的化学作用 94
6.2.1 水分和微环境pH值的影响 95
6.2.2 与辅料及其杂质的反应 96
6.2.3 稳定剂 99
6.3 现行做法 100
6.3.1 实验设计 100
6.3.2 样品的制备和储存 101
6.3.3 样品分析与数据解释 103
6.4 结论 107
参考文献 107
第7章 扩散理论及其在药剂学中的应用 110
7.1 引言 110
7.1.1 扩散的基本方程式 110
7.1.2 扩散方程的解 111
7.2 扩散常数及其测定 115
7.2.1 稳态流量法 115
7.2.2 滞留时间法 116
7.2.3 吸附和解吸附法 116
7.3 扩散理论在药剂学中的应用 116
7.3.1 控释 116
7.3.2 粒子的溶出 118
7.3.3 药物的包装 119
7.4 附录 119
7.4.1 误差函数及其应用 119
7.4.2 利用分离变量法求解 120
参考文献 121
第8章 微粒、粉体及压制性质的表征 122
8.1 引言 122
8.2 粒径表征 122
8.2.1 光学显微镜法 123
8.2.2 扫描电镜 123
8.2.3 筛分法&. 124
8.2.4 光衍射法 124
8.2.5 粒径表征的重要性 124
8.3 粉体表征 125
8.3.1 密度 125
8.3.2 流动性 126
8.4 压制性质（力学性质）表征 129
8.4.1 重要的力学性质 129
8.4.2 方法回顾 130
8.4.3 准静态试验 130
8.4.4 动态试验 133
8.5 小结 135
参考文献 135
第9章 聚合物的特征和性质 138
9.1 引言 138
9.1.1 定义、结构以及命名法 138
9.1.2 均聚物和共聚物的种类 140
9.2 口服固体药物中的纤维素衍生物 141
9.3 聚合物材料的基本概念和特征 145
9.3.1 聚合物组成 145
9.3.2 分子量 146
9.3.3 聚合物溶液 151
9.3.4 结构－性质关系 152
9.4 小结 158
参考文献 158
第10章 统计学在产品开发中的应用 160
10.1 引言 160
10.1.1 统计学：决策和风险评估工具 160
10.1.2 不确定性的来源 161
10.1.3 自然（随机）变异 161
10.1.4 系统误差（偏差）和失误 161
10.2 研究数据：数据的种类 162
10.2.1 名义（定类）数据 162
10.2.2 序数数据 162
10.2.3 数值数据 163
10.2.4 连续变化数据和数字陷阱 163
10.3 数据考察：图解法 163
10.3.1 对名义数据作图 163
10.3.2 条形图 164
10.3.3 饼图 164
10.3.4 对单变量数据作图 164
10.3.5 柱状图 164
10.3.6 分位数图 165
10.3.7 箱线图 165
10.3.8 对双变量数据作图 165
10.3.9 含有一个名义变量：条形图、点图和线图 166
10.3.10 含有一个名义变量：箱线图 166
10.3.11 数值变量和随机变量：分位数－分位数图 166
10.3.12 两个数值变量：散点图 167
10.3.13 多元数据 167
10.3.14 散点图矩阵 167
10.4 数据分布 168
10.4.1 二项分布 168
10.4.2 泊松分布 168
10.4.3 正态（高斯）分布 168
10.4.4 其他有用的数据分布 168
10.5 定位：集中趋势 168
10.5.1 数据的中心值和离散度举例 169
10.5.2 算术平均数 169
10.5.3 中位数 169
10.6 离散度 169
10.6.1 值域 169
10.6.2 四分位距和中位数、中位数绝对偏差 170
10.6.3 方差与标准偏差 170
10.6.4 变异系数 171
10.6.5 多元协方差及相关性 171
10.6.6 相关性和因果关系 171
10.6.7 误差传递 171
10.7 概率 172
10.7.1 切比雪夫不等式（Chebyshev's inequality） 173
10.7.2 正态分布假设 173
10.8 区间估计 174
10.8.1 置信区间 174
10.8.2 预测区间 176
10.8.3 容忍区间 176
10.8.4 修约 177
10.9 过程建模与实验设计 178
10.9.1 模型、参数和假设 178
10.9.2 置信区间的估算和假设的检测 179
10.9.3 两个过程是不同的还是相同的？ 179
10.9.4 更复杂模型 179
10.9.5 回归模型和方差分析 180
10.9.6 含有一个名义因素的单因素方差分析 180
10.9.7 含有两个名义因素的双因素方差分析 180
10.9.8 含有一个连续因素的回归分析 180
10.9.9 含有多个连续因素的回归分析 180
10.9.1 0含有名义变量和连续变量的回归（ANCOVA） 180
10.9.1 1非线性模型 180
10.9.1 2数据探测（数据挖掘） 181
10.9.1 3离群值 181
10.10 测量过程 182
10.10.1 分析化学中的模型和分析方法设计 182
10.10.2 直接测定（滴定法） 182
10.10.3 斜率比测定 182
10.10.4 平行线测定和配体结合法 182
10.10.5 校准直线和校准曲线 183
10.10.6 准确度、精密度、偏差和重大错误 184
10.10.7 偏差的检出和排除 184
10.10.8 精密度 184
10.10.9 短期重现性 185
10.10.1 0长期重现性 185
10.10.1 1基于含随机变量的方差分析的可靠性分析测量 185
10.10.1 2基于初始信息和进程标准测量的可靠性分析 185
10.10.1 3报告测量的可靠性 186
10.10.1 4多元方法 186
10.11 生产过程 186
10.11.1 可控和不可控因素 186
10.11.2 响应面建模：设计空间 187
10.11.3 经典的因子分析 187
10.11.4 混杂变量：部分析因设计 187
10.11.5 筛选设计 187
10.11.6 田口（Taguchi）设计 187
10.11.7 模型假设 187
10.11.8 选择实验设计 187
10.11.9 数据分析和模型简化 188
10.11.10 优化运算 188
10.11.11 过程的稳定性和能效 188
10.11.12 统计过程的控制 188
10.11.13 应用过程分析技术对生产过程的监控 189
10.11.14 过程“良好” 189
10.12 软件 189
10.13 总结 189
精选书目 189
参考文献 192
第2部分 药物分子和制剂的生物药剂学和药动学评价 193
第11章 口服药物吸收的基本理论——吸收途径以及影响吸收的物理化学和生物学因素 195
11.1 口服给药屏障 195
11.1.1 肠道吸收屏障 196
11.1.2 肝脏吸收屏障 196
11.2 药物吸收途径 196
11.2.1 细胞旁路扩散 197
11.2.2 被动扩散 197
11.2.3 载体媒介转运 197
11.2.4 主动转运 198
11.2.5 易化扩散 201
11.3 药物代谢途径 202
11.3.1 Ⅰ相代谢 202
11.3.2 Ⅱ相代谢 203
11.4 药物消除途径 204
11.4.1 P－糖蛋白（P-gp） 204
11.4.2 多药耐药相关蛋白（MRPs） 205
11.4.3 有机阴离子转运蛋白（OATs） 205
11.5 酶与外排转运蛋白的偶联 206
11.5.1 “双重危险”原理 206
11.5.2 “旋转门”原理 206
11.6 影响药物吸收的理化因素 207
11.6.1 亲脂性 207
11.6.2 分子大小 208
11.6.3 电荷 208
11.6.4 溶解度 208
11.6.5 溶出度 208
11.7 影响药物吸收的生物因素 208
11.7.1 胃肠道运行时间 208
11.7.2 pH 209
11.7.3 食物 209
11.7.4 胃肠道酶 209
11.8 小结 209
参考文献 210
第12章 口服药物的吸收、评价以及预测 213
12.1 引言 213
12.2 生物药剂学分类系统（BCS） 213
12.2.1 FDA豁免生物等效性研究的指导原则 213
12.2.2 BCS的分类依据 215
12.3 肠道渗透性细胞评价 216
12.3.1 Caco-2细胞 216
12.3.2 马－达二氏犬肾细胞（MDCK） 218
12.3.3 其他细胞 218
12.3.4 细胞培养模型的局限性 218
12.4 肠道渗透性评价：离体－在体研究 219
12.4.1 外翻肠囊技术 219
12.4.2 尤斯灌流室法 220
12.4.3 原位法 220
12.4.4 人体肠道灌流法 221
12.5 计算机模拟技术 222
12.5.1 CAT模型 222
12.5.2 定量结构－生物利用度关系（QSBR）模型 223
12.5.3 定量结构－渗透关系（QSPR） 223
12.6 未来趋势 224
12.7 小结 224
参考文献 225
第13章 溶出原理 228
13.1 引言 228
13.2 固体溶出的机制和相关理论 228
13.2.1 热力学方面 228
13.2.2 单纯扩散情况下的溶出 229
13.2.3 扩散层模型 229
13.2.4 对流扩散模型 229
13.3 平面溶出 230
13.3.1 固有溶出速率 230
13.3.2 流经平面的对流扩散模型 231
13.4 颗粒的溶出 231
13.4.1 基于扩散层理论的溶出模型 231
13.4.2 基于对流扩散理论的颗粒溶出模型 232
13.4.3 非漏槽条件下的溶出 233
13.4.4 粒子形状的影响 233
13.4.5 多分散性效应 233
参考文献 234
第14章 固体制剂溶出度实验 236
14.1 引言 236
14.2 建立溶出度方法的有关因素 237
14.2.1 溶出度实验装置 237
14.2.2 含量分析 238
14.2.3 溶出介质的选择 239
14.3 速释制剂的溶出试验 241
14.3.1 片剂和硬胶囊剂的溶出度试验 242
14.3.2 充填液体的胶囊制剂溶出度实验 243
14.3.3 速释制剂质量控制的方法研究 244
14.4 调释制剂的药物释放实验 244
14.4.1 肠溶制剂的药物释放实验 244
14.4.2 缓释制剂的药物释放实验 245
14.5 溶出度曲线的统计学比较 245
14.6 质量标准 246
14.6.1 方法验证 246
14.6.2 接受标准 247
14.7 体内外相关性研究（IVIVC） 247
14.7.1 IVIVC的建立 248
14.7.2 通过IVIVC设置释放质量标准 249
14.8 总结和展望 249
参考文献 250
第15章 生物利用度和生物等效性 253
15.1 背景概况 253
15.2 定义和重要概念 253
15.2.1 生物利用度 254
15.2.2 生物等效性 254
15.2.3 药剂等效性和药效等效性 255
15.3 生物等效性研究中的统计学概念 255
15.3.1 药代动力学测定的选择和转化 255
15.3.2 生物等效性中药代动力学测定的差异性 255
15.3.3 评价生物等效性的统计学标准 256
15.3.4 生物等效性研究设计和其他统计学考虑 260
15.4 生物等效研究的其他常见组成部分 260
15.4.1 研究人群 260
15.4.2 生物体液基质 261
15.4.3 生物分析方法 261
15.4.4 药物分子 261
15.5 国际监管展望 261
15.5.1 美国食品药品管理局 261
15.5.2 欧洲药品评价局 263
15.5.3 加拿大卫生部 264
15.5.4 日本厚生劳动省 265
15.6 基于生物药剂学分类系统的豁免 266
15.7 小结 268
参考文献 268
第16章 口服剂型的体内评价 270
16.1 引言 270
16.2 体内行为评价的一般目的 270
16.3 动物药代动力学评价 271
16.3.1 动物物种选择 271
16.3.2 动物数据外推法 272
16.4 人体药代动力学评价 272
16.4.1 生物利用度和生物等效性 272
16.4.2 食物和其他物质对口服药物吸收的影响 274
16.4.3 胃内pH值对口服药物吸收的影响 276
16.4.4 局部吸收位点评估和成像研究 276
16.5 体内药代动力学指标 277
16.6 体内吸收模式诊断 278
16.7 仿制药：机遇还是挑战？ 278
16.8 小结 279
参考文献 279
第17章 体内外相关性：基础知识、模型建立时的考虑因素及应用 281
17.1 引言 281
17.1.1 体内外相关性（IVIVC） 281
17.1.2 IVIVC与产品开发 282
17.2 IVIVC的建立与评估 282
17.2.1 研究设计与总体考虑 282
17.2.2 IVIVC的建模 282
17.2.3 体内外相关性评价 287
17.3 建立IVIVC的考虑因素 288
17.3.1 体内吸收与体外试验的考虑因素 288
17.3.2 药物与制剂的考虑因素 289
17.4 建立IVIVC的策略和方法 291
17.4.1 策略和方法 291
17.4.2 具有预测性的体外试验的设计 292
17.5 应用与局限性 295
17.5.1 建立溶出度标准 295
17.5.2 体内生物利用度研究的豁免支持 295
17.5.3 局限及其他考量 296
17.6 案例学习 297
17.6.1 溶解度对体内外相关性的影响 297
17.6.2 建立预测性体内试验 297
17.6.3 建立最佳的溶出度标准 299
17.7 小结 299
参考文献 299
第3部分 制剂处方工艺的设计、开发和放大 303
第18章 固体口服剂型开发过程中物理、化学、力学以及生物药剂学性质的整合 305
18.1 引言 305
18.2 理化性质 305
18.2.1 水溶性 305
18.2.2 溶出速率 306
18.2.3 分配系数 307
18.2.4 渗透性 307
18.2.5 离子化常数 307
18.2.6 多晶型 308
18.2.7 结晶度 309
18.2.8 粒径、颗粒形状和表面积 309
18.2.9 衍生性质：密度和孔隙率 309
18.2.1 0熔点 310
18.2.1 1吸湿性 310
18.2.1 2化学稳定性 310
18.3 力学性质 311
18.3.1 压缩度和可压性 311
18.3.2 力学性质表征 311
18.3.3 力学性质表征的实践意义 313
18.4 生物药剂学性质 314
18.4.1 生物药剂学分类系统（BCS） 314
18.4.2 BCS第一类：高溶解度和高渗透性药物 315
18.4.3 BCS第二类：低溶解度和高渗透性药物 315
18.4.4 BCS第三类：高溶解性和低渗透性药物 320
18.4.5 BCS第四类：低溶解度和低渗透性药物 322
18.4.6 BCS的进一步分类 323
18.4.7 生物药剂学药物处置分类系统（BDDCS） 325
18.5 小结 325
参考文献 326
第19章 应用SEDDS和S-SEDDS制剂技术改善难溶性药物的口服吸收 330
19.1 引言 330
19.2 SEDDS和S-SEDDS制剂概述 330
19.2.1 有关SEDDS/S-SEDDS文献的增长 331
19.2.2 上市SEDDS制剂 331
19.3 涉及SEDDS/S-SEDDS制剂研发和口服生物利用度的文献综述 332
19.3.1 2008年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文 332
19.3.2 2007年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文 333
19.3.3 2003—2005年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文 337
19.3.4 2000—2003年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文 338
19.3.5 1992—1999年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文 338
19.4 SEDDS和S-SEDDS制剂研发实例 338
19.4.1 药物X的SEDDS制剂的开发实例 339
19.4.2 过饱和S-SEDDS制剂的开发 341
19.5 采用SEDDS和S-SEDDS途径提高难溶性药物口服吸收的可能路径 345
19.5.1 药物吸收途径 345
19.5.2 高亲脂性化合物的肠细胞吸收 345
19.5.3 多糖包被在SEDDS/S-SEDDS制剂药物吸收中的重要作用 346
19.6 小结 347
致谢 347
参考文献 347
第20章 合理设计口服调节释放给药系统 350
20.1 引言 350
20.2 口服调节释放技术与给药系统 352
20.2.1 常见的口服缓释给药系统 352
20.2.2 其他常见的口服调节释放制剂 359
20.2.3 调释制剂常用材料 361
20.3 合理设计缓控释制剂 362
20.3.1 确定临床需要以及预期药物体内释药规律 363
20.3.2 可行性研究 364
20.3.3 选择调节释药系统和测试系统设计 366
20.3.4 个案研究：药物性质和处方设计的重要性 368
20.4 小结 371
参考文献 371
第21章 调节释放口服固体制剂的研发 375
21.1 引言 375
21.2 调节释放口服固体制剂的研发 375
21.2.1 合理的研发方法 377
21.2.2 处方前研究 377
21.2.3 剂型开发 378
21.2.4 产品和工艺的理解 378
21.3 技术转移 380
21.4 案例分析 381
21.4.1 异搏定缓释剂 381
21.4.2 硝苯地平缓释剂 383
21.4.3 利地灵脉冲式给药系统 384
21.5 知识产权 386
21.6 小结 386
参考文献 387
第22章 固体口服制剂的分析开发与验证 388
22.1 引言 388
22.2 分析方法的开发与验证策略 388
22.3 分析方法与方法建立的分类 389
22.3.1 鉴别 389
22.3.2 效价分析 390
22.3.3 杂质 390
22.3.4 溶出度 390
22.3.5 混合均匀度和剂量均一性 390
22.3.6 清洁测试方法的建立 390
22.3.7 其他的分析技术 391
22.4 分析方法的验证 391
22.4.1 药典方法的确认 391
22.4.2 参考标准的确定 391
22.4.3 稳定性指示方法 391
22.4.4 高效液相共洗脱峰分析 391
22.4.5 强降解研究 392
22.4.6 方法验证的参数 392
22.5 方法转移（MT）与实验室间资格认证（ILQ） 397
22.5.1 定义 397
22.5.2 效价 397
22.5.3 有关物质分析 397
22.5.4 残留溶剂分析 397
22.5.5 溶出度／释放度测定 397
22.6 案例分析 398
22.6.1 案例分析1 398
22.6.2 案例分析2 398
22.6.3 案例分析3 399
22.6.4 案例分析4 399
22.6.5 案例分析5 399
22.7 小结 399
参考文献 400
第23章 关于药品长期稳定性研究的统计学设计和分析方法 401
23.1 引言 401
23.2 稳定性研究目标 401
23.3 法规指南 402
23.4 试验方法及数据管理 402
23.5 模拟不稳定性 402
23.5.1 稳定性研究中的变量 402
23.5.2 计算不稳定性的统计学模型 404
23.6 长期稳定性研究设计 404
23.6.1 全面和简化试验设计 404
23.6.2 括号法 405
23.6.3 矩阵法 405
23.6.4 稳定性设计的产生 405
23.6.5 稳定性设计比较 407
23.7 保质期的确定 410
23.7.1 保质期的定义 410
23.7.2 模型删减 410
23.7.3 简单固定批次案例 412
23.7.4 简单随机批次实例 412
23.7.5 更复杂研究的保质期估算 413
23.8 放行限度估算 413
23.9 稳定性试验结果的不合格概率 414
23.9.1 随机批次模型的预测 414
23.9.2 模型参数的先验分布 415
23.9.3 关注的预测量 415
23.9.4 WinBUGS的应用 415
23.9.5 结果 416
23.9.6 应用SAS混合程序进行贝叶斯预测 417
参考文献 418
第24章 固体口服制剂包装材料的选择 420
24.1 引言 420
24.1.1 定义 420
24.1.2 总则 420
24.2 材料方面的考虑 421
24.2.1 包装材料 421
24.2.2 包装材料MVTR的测定 422
24.2.3 气体吸收体 425
24.2.4 药物产品 427
24.3 包材性质与药物性质相结合 427
24.3.1 用单剂量产品的水蒸气透过率来比较包装容器 427
24.3.2 包装产品的水分摄取率数学模型 427
24.4 批准后的包装材料变更 429
参考文献 430
第25章 临床研究用样品的生产：策略，良好生产过程的考虑与清洁验证 432
25.1 引言 432
25.2 临床研究用样品的生产策略 433
25.2.1 临床试验计划 433
25.2.2 临床研究用样品联络员 435
25.2.3 精益生产 435
25.2.4 跨职能培训 436
25.2.5 生产和包装外包 436
25.2.6 新技术 437
25.3 良好药品生产质量管理规范（GMP）在临床研究用样品生产中的考虑 437
25.3.1 现行良好药品生产质量管理规范（cGMP）的考虑 437
25.3.2 基于风险的方法 439
25.4 清洁验证和核查 440
25.4.1 清洁验证与清洁核查 441
25.4.2 拭子测试接受标准 441
25.4.3 拭子的选择 441
25.4.4 分析方法 442
25.4.5 分析方法的验证 444
25.4.6 案例分析 445
25.5 小结 446
参考文献 446
第26章 口服固体制剂质量标准的设定和生产工艺的控制 448
26.1 引言 448
26.2 原料的质量标准 449
26.3 临床试验物的质量标准 451
26.3.1 早期开发阶段（1期和2期） 452
26.3.2 后期开发阶段（3期） 452
26.4 市售产品的质量标准 453
26.4.1 产品内控放行标准和法规标准 454
26.4.2 产品稳定性和有效期 455
26.5 口服固体制剂的过程控制 455
26.5.1 在线物质测试和质量属性 456
26.5.2 粉末混合的均匀性 456
26.5.3 过程控制的统计学方法 457
26.5.4 过程分析技术（PAT）和在线控制 458
26.6 分析方法 458
26.7 小结 458
参考文献 458
第27章 固体制剂的生产放大 460
27.1 放大的简介 460
27.1.1 什么是放大？ 460
27.1.2 放大在药品生产中的重要性 460
27.1.3 如何进行放大？ 460
27.2 放大中的模型与模拟 461
27.2.1 模型简介 461
27.3 量纲分析：用半经验模型放大 463
27.3.1 量纲分析简介 463
27.3.2 量纲分析的有效应用 466
27.3.3 相似性 469
27.4 用机理理论模型进行放大 470
27.4.1 机理模拟VS量纲分析 470
27.4.2 建立机理模型 471
27.4.3 定义 471
27.4.4 鉴别 471
27.4.5 局限性 471
27.4.6 模型的形成 471
27.4.7 解决方案 471
27.4.8 验证 472
27.4.9 反复 472
27.4.1 0应用 472
27.5 药学放大的实践策略 472
27.5.1 实践应用的策略 472
27.5.2 应用放大原理实现质量源于设计 473
27.6 小结 475
参考文献 475
第28章 工艺研发、优化以及放大：粉体加工与分离 476
28.1 引言 476
28.1.1 流动性简介 476
28.1.2 混合简介 477
28.1.3 成分离析简介 477
28.2 普通粉体的操作设备 478
28.2.1 最终混合之前的操作步骤 478
28.2.2 最终混合 478
28.2.3 过程散装容器（IBC） 479
28.3 典型的流动和离析问题 481
28.3.1 常见的流动问题 481
28.3.2 流动方式 482
28.3.3 常见分离机制 483
28.4 测试流动性能 485
28.4.1 内聚强度试验：防止出现拱形和鼠洞 485
28.4.2 堆密度 489
28.4.3 通透性 490
28.4.4 分离实验 491
28.5 基本设备设计技术 492
28.5.1 可靠的漏斗流设计（防止鼠洞） 492
28.5.2 料箱、斜槽和压片加料斗的可靠整体流设计 492
28.5.3 减小两相流动的不利影响 495
28.5.4 减小在混合－压缩传递步骤中造成的分离 495
参考文献 496
第29章 高速剪切湿法制粒工艺的开发与放大 498
29.1 引言 498
29.2 湿法制粒实践和生产过程中的考虑 498
29.3 湿法制粒的目的 498
29.4 常见的湿法制粒生产设备 498
29.5 设备选择上的考虑 500
29.6 湿法制粒工艺简介 500
29.6.1 颗粒生长阶段 500
29.6.2 在制粒过程中颗粒大小变化的机制 500
29.6.3 关于粒度增长的工艺考虑 500
29.7 工艺参数的综合考虑 501
29.7.1 预混合阶段 501
29.7.2 输入的第一阶段 501
29.7.3 输入的第二阶段 502
29.7.4 湿重阶段 502
29.7.5 常见的终点观察方法 503
29.7.6 举例：高速剪切制粒工艺典型的几点考虑 504
29.8 湿法制粒的复杂性 504
29.9 常见问题 504
29.10 工艺设计上的考虑 505
29.10.1 确定来自药物活性成分（API）和其他原料的影响 505
29.10.2 正确选择使用的设备类型 505
29.10.3 了解工艺参数的影响 505
29.10.4 选择降低终点检测灵敏度的设计 505
29.10.5 利用不同阶段贡献与保持设计的平衡 506
29.10.6 设备设计的考虑 506
29.11 工艺参数对高速剪切制粒工艺的影响 506
29.11.1 参数的功能 506
29.11.2 制粒剂的量 506
29.11.3 湿重时间的程度 507
29.11.4 圆周速率／端速 508
29.11.5 制粒剂的温度 508
29.11.6 案例分析：喷雾速率／枪床距离和喷嘴的位置 508
29.11.7 液体输入的方法 509
29.11.8 制粒设备的设计 509
29.11.9 不同的干燥方法 510
29.11.10 切割刀使用的差异 511
29.11.11 残留热和残留原料在连续多批次工艺中的影响 511
29.12 终点的测定 512
29.12.1 终点的考虑 512
29.12.2 生产中终点测定的常见方法 512
29.12.3 生产上的考虑 512
29.13 过程分析技术（PAT）的应用 513
29.14 实验设计（DOE） 513
29.15 过程控制中的统计作用 513
29.16 制粒的放大和过程生产 513
29.16.1 终点的确定 514
29.16.2 终点的放大 514
29.16.3 实践的考虑 516
29.17 最佳实例 516
29.17.1 稳健工艺的考虑 516
29.17.2 新兴工艺设计和控制概念 516
29.18 泡沫制粒技术的原理和放大 517
29.18.1 简介 517
29.18.2 实验 517
29.18.3 结果与讨论 520
29.18.4 泡沫制粒技术研究结论 521
29.19 小结 521
参考文献 521
第30章 工艺开发、优化和规模放大：流化床制粒 524
30.1 流化床法制粒工艺概述 524
30.2 设备设计 524
30.2.1 分批模型 524
30.2.2 半连续设计 525
30.2.3 连续模型 526
30.3 流化床流体力学 526
30.3.1 流化床处理的产品温度和湿度内容简介 526
30.3.2 流化床工艺中水分平衡 526
30.4 聚集机理 528
30.4.1 颗粒增长期 528
30.4.2 黏合机制 528
30.5 制剂工艺变量及其控制 528
30.5.1 处方变量 528
30.5.2 主要过程变量 529
30.5.3 干燥条件下的颗粒生长（制粒工艺中含水率低的湿颗粒） 529
30.5.4 潮湿条件下颗粒的生长（高水分的湿颗粒） 530
30.6 工艺放大的考虑因素 530
30.6.1 批量及设备选型规模化发展 530
30.6.2 喷雾速率的放大 531
30.6.3 旋转盘速率的放大 531
30.6.4 合理放大规模 532
30.6.5 半连续（批次连续）工艺放大 532
30.6.6 连续工艺放大 532
30.7 小结 533
致谢 533
参考文献 533
第31章 辊压法的进展、批量放大及工艺参数优化 535
31.1 历史 535
31.2 基本运作原理 535
31.3 采用辊压法的理由 535
31.4 辊压法的优缺点 535
31.4.1 优势 535
31.4.2 缺点 536
31.5 送料系统 536
31.6 轧辊设计 536
31.7 压缩理论 536
31.8 脱气 537
31.9 控制机制 537
31.10 批量放大 537
31.10.1 产量计算 537
31.10.2 批量放大过程中保持压缩后薄片密度一致 537
31.11 实例研究 537
31.11.1 处方放大实例研究 537
31.11.2 各种物料在辊压前后的松密度 539
31.11.3 压实压力对松密度的影响 539
31.11.4 阿司匹林压实工艺 539
31.11.5 故障排除 539
31.12 过程分析技术在辊压法中的应用 540
31.12.1 案例分析 540
31.13 辊压机供应商 541
参考文献 542
第32章 开发，优化和工艺参数的放大：压片 543
32.1 引言 543
32.2 旋转式压片机的操作原理 543
32.3 最好的设计考量 543
32.4 模具的设计 543
32.4.1 专业术语 543
32.4.2 普通模具的标准 544
32.4.3 EU，TSM，B型和D型冲头 546
32.4.4 最新的改革 547
32.4.5 表面凹陷深度、总长度和工作长度 548
32.4.6 模具选项 549
32.4.7 小片和微片的模具结构 551
32.4.8 锥形模圈 551
32.5 片剂设计 552
32.5.1 片剂形状 552
32.5.2 片面形状 553
32.5.3 不理想的片形 554
32.5.4 片剂的标识 554
32.5.5 平分线 555
32.5.6 钢材类型 556
32.5.7 镶件式模具 556
32.5.8 多头模具 557
32.5.9 冲头顶端压力指南 557
32.6 冲头和冲模的保养 558
32.7 模具检查 558
32.8 模具再加工 558
32.9 压片磨损 559
32.10 购买压片模具 559
32.11 模具注意 559
32.12 压片放大 560
32.12.1 压缩性和成形性 560
32.12.2 片剂制备过程中的问题 561
32.12.3 压片的主要因素 562
32.12.4 压片 562
32.12.5 压片时间定义 564
32.12.6 停留时间和接触时间 564
32.12.7 压片几何学 564
32.12.8 压片放大 566
参考文献 568
第33章 锅包衣工艺参数的研发、优化及放大 569
33.1 引言 569
33.1.1 薄膜包衣理论 569
33.1.2 制药包衣技术的发展 569
33.1.3 包衣设备介绍 569
33.2 薄膜包衣处方 570
33.2.1 薄膜包衣类型的概述 570
33.2.2 薄膜包衣处方中所用材料类型的概述 571
33.2.3 用于速释制剂的薄膜包衣处方 575
33.2.4 用于缓释的薄膜包衣 576
33.3 薄膜包衣工艺的设计及研发 579
33.3.1 包衣操作及设备的介绍 579
33.3.2 包衣锅单元 580
33.3.3 连续包衣设备对比 582
33.4 空气处理设备 582
33.5 喷雾系统 583
33.5.1 两种喷雾枪的比较 584
33.5.2 气压式喷雾枪 584
33.5.3 液压式喷雾枪 584
33.5.4 溶液输送泵 584
33.5.5 输送过程中的控制 584
33.6 控制系统 585
33.7 包衣的一般过程 585
33.7.1 一般操作步骤 585
33.7.2 包衣锅的设置 585
33.7.3 装载 586
33.7.4 预热／除尘 586
33.7.5 包隔离层 586
33.7.6 薄膜包衣 586
33.7.7 包抛光层 586
33.7.8 蜡质添加物 586
33.7.9 产品卸载 586
33.8 包衣过程中的热力学 587
33.8.1 足够的蒸发速率 587
33.9 操作空气 587
33.9.1 流量 587
33.10 湿度 587
33.11 温度 587
33.11.1 包衣溶液特性 588
33.11.2 产品温度限制 588
33.11.3 包衣锅转速 588
33.11.4 喷雾动力学 588
33.11.5 包衣分析 589
33.12 包衣过程的控制：重要因素 590
33.12.1 喷雾的均匀性 590
33.12.2 产品移动的均一性 590
33.12.3 足够的蒸发容量 591
33.12.4 放大生产 591
33.12.5 喷雾速率与包衣锅转速比例 592
33.12.6 空气流量与喷雾速率的比例 592
33.13 问题处理 592
33.13.1 介绍 592
33.13.2 预防措施 593
33.14 底物产品的考虑 593
33.14.1 硬度／脆碎度 593
33.14.2 重量差异 593
33.14.3 稳定性 593
33.14.4 相容性 593
33.14.5 外形 594
33.14.6 标志设计 594
33.14.7 片芯孔隙率 594
33.14.8 崩解 594
33.15 包衣方案 594
33.15.1 衣膜机械强度 594
33.15.2 增塑剂用量 594
33.15.3 色素用量 594
33.15.4 包衣液固含量 594
33.15.5 溶液黏性 594
33.15.6 稳定性 594
33.15.7 相容性 594
33.15.8 与故障排除相关的问题处理 595
33.15.9 问题解决的总结 595
33.16 问题处理和过程优化中使用的系统统计工具 597
参考文献 600
第34章 工艺参数的开发、优化和规模放大：Wurster包衣 601
34.1 引言 601
34.2 基本设计 601
34.3 HS WURSTER的注意事项 603
34.4 包衣和工艺特点 603
34.5 工艺应用实例 604
34.6 工艺变量 605
34.6.1 批量大小 605
34.6.2 流化模式 606
34.6.3 雾化空气压力和体积 606
34.6.4 喷嘴口径尺寸 607
34.6.5 蒸发速率 607
34.6.6 产品温度 608
34.7 隔离和细颗粒包衣的实例研究 608
34.8 Wurster工艺放大 611
34.8.1 批量大小 612
34.8.2 喷液速率 612
34.8.3 液滴大小和喷嘴方面的考虑因素 612
34.8.4 空气流量 613
34.8.5 操作空气和物料温度 614
34.8.6 质量效应 614
34.9 小结 615
第35章 过程分析技术在固体制剂开发和制备中的应用 616
35.1 引言 616
35.2 法规发展 616
35.2.1 FDA PAT指南 617
35.2.2 USP 617
35.2.3 ICH 617
35.2.4 ASTM标准 617
35.3 过程分析技术应用工具 617
35.3.1 分析技术 617
35.3.2 化学计量学和多变量分析 621
35.4 过程分析技术的应用 622
35.4.1 原料鉴别 622
35.4.2 混合 622
35.4.3 制粒 623
35.4.4 近红外光谱监测流化床干燥 624
35.4.5 胶囊灌装 625
35.4.6 压片 625
35.4.7 包衣 625
35.5 小结 625
参考文献 626
第4部分 产品研发选论 629
第36章 药品研发过程 631
36.1 引言 631
36.1.1 组织考量 632
36.1.2 产品特征靶标：研发过程中的战略手段 632
36.2 药品开发过程简介 633
36.3 临床前研究 634
36.3.1 药物发现研究 634
36.3.2 临床前开发 635
36.4 临床研究 639
36.4.1 1期临床 639
36.4.2 2期临床 640
36.4.3 3期临床 641
36.4.4 新药申请（NDA）前会议和新药申请 641
36.5 小结 642
参考文献 642
第37章 美国药品注册和报批程序 643
37.1 美国药品注册背景 643
37.2 新药申请（NDA）和评审过程 643
37.2.1 与FDA沟通 643
37.2.2 新药申请（NDA） 643
37.2.3 通用技术文件（CTD） 647
37.2.4 使用费 647
37.2.5 NDA评审过程 648
37.3 仿制药注册＆评审程序 649
37.3.1 食品药品管理局（FDA），药品评价和研究中心（CDER），仿制药办公室 649
37.3.2 简略新药申请（ANDA） 650
37.3.3 简略新药申请（ANDA）评审程序 652
37.4 新药申请和简略新药申请批准后事项 654
37.4.1 报告 654
37.4.2 已批准申请的变更（21CFR314.7 0） 654
37.5 新药申请和简略新药申请的其他考虑事项 655
37.5.1 补充申请（21CFR314.7 1） 655
37.5.2 企业注册和外国企业药物上市要求 656
37.6 批准前检查（PAI） 656
37.6.1 背景和目的 656
37.6.2 现场检查 656
37.6.3 准备 658
37.6.4 批准前检查的结果 659
37.6.5 小结 659
参考文献 660
第38章 现代药物质量管理：基于问题的评价 661
38.1 引言 661
38.2 QbT和旧的药品评审系统所面临的问题 662
38.3 质量源于设计 662
38.4 仿制药基于问题的评审 664
38.5 QbR问题使QbD具体化 665
38.5.1 与预期产品效果相关的问题 665
38.5.2 与药物设计相关的问题 665
38.5.3 与工艺设计有关的问题 667
38.5.4 与工艺了解和控制有关的问题 668
38.6 小结 670
38.A1 附录：QbR问题 670
参考文献 671
第39章 知识产权法入门 673
39.1 引言 673
39.2 专利申请和审查 673
39.2.1 美国专利申请分类 673
39.2.2 专利性的标准 673
39.2.3 美国发明专利申请 674
39.2.4 代表性的药学类专利主题和权利要求书 675
39.3 专利实施／诉讼 677
39.3.1 例子：专利性和自由操作 677
39.3.2 专利侵权诉讼 677
39.3.3 专利侵权的救济办法 678
39.3.4 专利侵权的防御 678
第40章 药物生命周期管理 679
40.1 引言 679
40.2 管理药物产品生命的基本专利法 679
40.3 通过盐类、晶型和处方进行生命周期管理 680
40.4 通过缩短产品开发时间延长产品生命 680
40.5 通过新型药物递送系统进行生命周期管理 681
40.5.1 缓控释技术 681
40.5.2 提高生物利用度的制剂 682
40.5.3 成功运用新型药物递送系统的上市产品 682
40.6 通过固定组合产品管理生命周期 683
40.6.1 固定组合产品的优势 684
40.6.2 临床挑战 684
40.6.3 技术挑战 685
40.6.4 商业挑战 685
40.7 小结 686
参考文献 686
参考书目 686
中英文对照 687
索引 693