基于生理的药物动力学（PBPK）建模与模拟 原理、方法及在医药工业中的应用PDF电子书下载

第Ⅰ部分原理与方法 3

第1章 制药工业中的模型 3

1.1 前言 3

1.2 建模方法 4

1.3 使模型融入药物研发流程的效果最大化所需要采取的步骤 7

1.4 本书涉及范围 7

关键词 9

参考文献 11

第2章 基于生理的药物动力学模型 12

2.1 前言 12

2.2 生理学建模实例 13

2.3 医药工业对生理模型的需求 13

2.4 器官的房室模型 14

2.5 药物动力学中自上而下和自下而上的建模方法 14

参考文献 15

第3章 药物动力学基础简述 16

3.1 简介 16

3.2 给药途径 17

3.3 药物处置 17

3.3.1 吸收 17

3.3.2 血浆蛋白结合，血液－血浆比率 18

3.3.3 分布、消除、半衰期和清除率 21

3.3.4 转运体在ADME中的作用 26

3.4 线性和非线性药物动力学 29

3.5 稳态药物动力学 29

3.6 剂量预测 32

3.7 药物发现中成功的PK优化 33

关键词 35

参考文献 35

第4章 药物吸收的生理模型 38

4.1 引言 39

4.2 药物吸收与肠道生物利用度 39

4.2.1 溶解度与溶出度 39

4.2.2 药物的渗透性：细胞转运、细胞间旁路转运与载体介导的转运通路 44

4.2.3 从屏障到跨膜转运——肠腔中降解、外排与肠道代谢 46

4.3 影响药物吸收与肠道生物利用度的因素 49

4.3.1 影响药物口服吸收的生理因素与种属间的生理差异 49

4.3.2 药物自身的相关影响因素 54

4.3.3 剂型相关的影响因素 54

4.4 药物被动渗透率与溶解度的计算机模拟预测 57

4.4.1 渗透性的计算机模型 57

4.4.2 溶解度的计算机模型 57

4.5 药物渗透性、溶解度、肠腔稳定性、外排及肠道代谢性质的测定 58

4.5.1 药物渗透性的体外、在体与体内测试 58

4.5.2 热力学溶解度与平衡溶解度的测定 63

4.5.3 肠腔中稳定性 63

4.5.4 药物外排 63

4.5.5 研究与预测肠代谢的体外模型 64

4.6 吸收模型 66

关键词 70

参考文献 71

第5章 组织分布生理模型 76

5.1 引言 76

5.2 外源物质组织分布的影响因素 77

5.2.1 生理因素和种属间生理差异 78

5.2.2 化合物因素 84

5.3 组织分配系数计算机模型 84

5.4 表示组织分布速度和程度的参数测定 88

5.5 药物分布的生理模型 92

5.6 作用位点药物浓度 93

关键词 94

参考文献 95

第6章 药物代谢和排泄的生理模型 98

6.1 引言 98

6.2 影响外源性化学物质在机体内代谢和排泄的因素 99

6.3 肝胆消除和肾脏排泄模型 101

6.3.1 计算机模型 101

6.3.2 肝脏代谢的体外模型 102

6.3.3 转运体的体外模型 104

6.4 生理模型 111

6.4.1 药物原形和代谢产物的肝胆消除 111

6.4.2 肾排泄 115

参考文献 117

第7章 全身通用的基于生理的药物动力学模型 125

7.1 引言 125

7.2 全身通用的PBPK模型结构 126

7.3 模型假设 128

7.4 PBPK商业软件 129

参考文献 130

第8章 变异性、不确定度、灵敏度分析 131

8.1 引言 131

8.2 不确定性分析的必要性 132

8.3 生理、解剖、酶和转运体变异性来源 132

8.4 蒙特卡罗模拟用于不确定性和群体变异建模 136

8.5 灵敏度分析 139

8.6 结论 140

关键词 141

参考文献 142

第9章 用PBPK模型对药物－药物相互作用风险的评估 148

9.1 引言 148

9.2 药物－药物相互作用的影响因素 150

9.3 评价药物－药物相互作用的体外方法 153

9.3.1 潜在的DDI激动药 153

9.3.2 潜在的DDI受试药 155

9.4 评价药物－药物相互作用的静态模型 156

9.5 评价药物－药物相互作用的PBPK模型 158

9.5.1 抑制剂和诱导剂缺失时DDI受试药（V）的内在清除率 158

9.5.2 抑制剂存在下DDI受试药（V）的内在清除率 159

9.5.3 受MBI抑制的酶亚型丰度的时间依赖的变化 159

9.5.4 诱导剂存在时DDI受试药的内在清除率 160

9.6 PBPK模型和静态模型用于药物－药物相互作用评价的比较 161

关键词 164

参考文献 164

第10章 生物制品药物的基于生理的药物动力学 170

10.1 引言 171

10.2 治疗性蛋白质 171

10.2.1 肽类和蛋白质类 171

10.2.2 单克隆抗体类 173

10.3 治疗性蛋白质的药物动力学 176

10.3.1 肽类和蛋白质类 177

10.3.2 单克隆抗体类 183

10.4 治疗性蛋白质的PBPK/PD模型 187

10.4.1 治疗性蛋白质PBPK模型的必要性 187

10.4.2 治疗性蛋白质的生理药物动力学模型 188

10.4.3 药物动力学外推 194

10.4.4 治疗性蛋白质PBPK模型的应用 195

10.4.5 PBPK与药效动力学整合 196

10.5 反义寡核苷酸与RNA干预 197

10.5.1 反义寡核苷酸（ASOs） 197

10.5.2 核糖核酸干扰（RNAi） 198

10.5.3 反义寡核苷酸及双链RNAs的药物动力学 199

10.5.4 设计和修饰ASOs以改进靶点亲和力和PD：第一、第二与第三代ASOs 200

10.5.5 PK/PBPK模型和PD模型的整合 203

关键词 203

参考文献 206

第Ⅱ部分在制药工业中的应用 213

第11章 数据整合与灵敏度分析 213

11.1 引言 213

11.2 用PBPK模型进行数据整合的实例 214

11.3 PBPK模型的灵敏度分析实例 216

参考文献 219

第12章 假设的形成与药物动力学预测 220

12.1 引言 220

12.2 药物动力学曲线的PBPK模拟用于假设的形成和检验 221

12.2.1 方法学 221

12.2.2 体内溶解度 223

12.2.3 胃排空延迟 225

12.2.4 小肠损失的局部变异：肠壁代谢、小肠外流和肠腔降解 227

12.2.5 肠肝循环 229

12.2.6 药物代谢酶的抑制作用 230

12.2.7 肝脏摄取的抑制作用 231

12.2.8 肝胆外流的抑制作用 234

12.3 药物动力学预测 235

12.3.1 从临床前数据对人体的预测 235

12.3.2 临床开发中的药物动力学预测 236

参考文献 237

第13章 PBPK与药效学的整合 241

13.1 引言 242

13.2 药效学原理 242

13.2.1 药理学靶点与药物作用 242

13.2.2 功能性适应过程：耐受性、敏化与反弹 245

13.3 药效学建模 247

13.3.1 浓度－效应、剂量－响应曲线和S形Emax模型 247

13.3.2 基于机制的PD建模 253

13.3.3 简单直接作用 253

13.3.4 适应延迟药理响应的模型 258

13.3.5 适应药理响应时间非线性的模型 265

13.4 药物动力学建模：房室PK和PBPK 267

13.5 PK或PBPK与PD模型的整合 267

13.6 PK/PD相关性差的原因 270

13.7 PK/PD或PBPK/PD模型在药物发现与开发中的应用 271

13.7.1 PBPK/PD机制整合的需要 272

13.7.2 PK/PD或PBPK/PD在药物发现中的应用 273

13.7.3 PK/PD或PBPK/PD在药物开发中的应用 285

13.8 监管角度 292

13.9 结论 293

关键词 293

参考文献 296

第14章 基于生理的群体药物动力学建模 303

14.1 引言 303

14.2 用PBPK进行群体建模 304

14.3 从健康人群到目标患者人群：疾病对药物动力学的影响 306

14.4 亚群的建模：年龄、性别、共患病和遗传学对药物动力学的影响 306

14.5 用PBPK/PD进行个体化用药 309

关键词 311

参考文献 312

第15章 PBPK模型伴随药物发现与开发价值链的应用 316

15.1 PBPK模型伴随价值链的应用总结 316

15.2 PBPK建模的障碍与未来的方向 318

关键词 319

参考文献 319

附录 321

附录A临床前种属的生理参数 321

附录B人体生理参数 324

参考文献 327