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第一部分 细菌药物外排泵：结构与转运机制 3

第1章 RND外排泵的结构与转运机制 3

1.1 前言 4

1.2 RND多重药物外排转运蛋白的晶体结构 5

1.2.1 来源于大肠杆菌的AcrB 5

1.2.2 铜绿假单胞菌的MexB 7

1.2.3 淋病奈瑟菌的MtrD 8

1.2.4 大肠杆菌的CusA 8

1.2.5 来源于耐重金属根瘤菌的ZneA 9

1.3 药物识别机制 9

1.4 蛋白移位途径和能量偶联机制 10

1.5 底物转运通路 10

1.6 多药外排蠕动泵机制 11

1.7 三重外排泵复合体的结构 12

1.8 结语 12

致谢 13

参考文献 13

第2章 MFS和MATE外排泵的结构和功能 19

2.1 前言 20

2.2 MFS 20

2.3 MATE家族 22

2.3.1 真核生物的MATE转运蛋白 22

2.3.2 真细菌中的MATE转运蛋白 23

2.3.3 MATE转运蛋白的基本结构 24

2.3.4 保守氨基酸 25

2.3.5 MATE转运蛋白和离子耦合 25

2.4 结语 26

致谢 26

参考文献 27

第3章 小多重耐药外排泵 33

3.1 前言 34

3.2 SMR家族多样性 34

3.2.1 SMP子类 36

3.2.2 SUG子类 37

3.2.3 PSMR子类成员 38

3.3 SMR转运体结构分析 38

3.3.1 SMR转运体拓扑学 39

3.3.2 SMR转运体多聚化 40

3.3.3 SMR转运蛋白脂质依赖性 40

3.3.4 SMR转运蛋白配体结合 41

3.4 SMR外排泵的运输机制 42

3.5 SMR外排泵耐药性 43

3.5.1 自然SMR底物和潜在功能 43

3.5.2 临床意义和致病性 44

3.6 结语 44

参考文献 45

第4章 ABC外排泵的结构与运输机制 57

4.1 前言 58

4.2 多药转运蛋白 58

4.2.1 同型异构体 58

4.2.2 异源二聚体 59

4.2.3 具有不同拓扑的其他药物ABC输出蛋白 59

4.3 核苷酸结合域的结构，相似基序和ATP三明治二聚体 60

4.4 全部药物输出蛋白的结构 61

4.5 交替进入机制 62

4.6 药物结合位点 63

4.7 多重药物转运蛋白中的基础ATP酶活性 64

4.8 多重药物转运蛋白的运输机制和结构灵活性 64

4.8.1 ATP开关模型 65

4.8.2 恒定接触模型 66

4.9 结语 66

参考文献 67

第5章 双层细胞膜中的多重药物外排泵 79

5.1 前言 80

5.2 革兰氏阴性菌中外膜蛋白的多样性和分布 81

5.3 外膜蛋白通道的结构和组装 82

5.4 外膜蛋白分子的转运机制 83

5.5 膜融合蛋白：连接外膜和内膜 83

5.5.1 膜融合蛋白的结构 84

5.5.2 膜融合蛋白和其他复合物之间的相互作用 85

5.6 构象改变和效应分子 87

5.7 对完整泵结构的理解 88

5.8 外排泵和药物外排的动力学和能量学 90

5.9 跨膜药物外排的拟定机制 91

5.10 非对称外排复合物 92

5.11 结语 93

致谢 93

参考文献 93

第二部分 药物抗性中的细菌外排泵：底物、调控和临床意义 107

第6章 细菌耐药性：药物外排泵机制和作用概述 107

6.1 前言 108

6.2 耐药性的起源和演变 108

6.3 耐药性的分子和生化机制 110

6.3.1 阻止药物进入：减少流入和增加排出 113

6.3.2 药物失活 117

6.3.3 药物靶标改变，保护和过表达 118

6.3.4 代谢途径的干扰 120

6.3.5 前体药物活性丧失 120

6.4 药物外排泵与其他抗性机制之间的相互作用 120

6.4.1 外排泵之间的相互作用 121

6.4.2 外排泵与膜渗透性屏障之间的相互作用 121

6.4.3 外排泵与药物失活过程之间的相互作用 121

6.4.4 外排泵与药物靶标修饰之间的相互作用 122

6.5 结语 122

致谢 122

参考文献 122

第7章 金黄色葡萄球菌中的药物外排泵 136

7.1 前言 137

7.2 主要主动转运蛋白 140

7.2.1 ATP结合盒超家族 140

7.2.2 ABC转运蛋白：Sav1866 141

7.3 次要主动转运蛋白 141

7.3.1 主要辅助超家族 141

7.3.2 MFS转运蛋白：QacA和QacB 143

7.3.3 多药及毒性化合物外排家族 144

7.3.4 MATE转运蛋白：MepA 145

7.3.5 小多重耐药家族 145

7.3.6 SMR转运蛋白：QacC 147

7.4 葡萄球菌药物外排泵的调节 147

7.5 结语 149

致谢 149

参考文献 150

第8章 其他革兰氏阳性菌中的药物外排泵 163

8.1 前言 164

8.2 枯草芽孢杆菌 165

8.3 艰难梭菌 166

8.4 产单核细胞李斯特菌 167

8.5 乳酸乳球菌 168

8.6 肠球菌属 169

8.7 链球菌属 170

8.7.1 肺炎链球菌 170

8.7.2 无乳链球菌 171

8.7.3 变形链球菌 171

8.8 结语 174

致谢 175

参考文献 175

第9章 大肠杆菌中的药物外排泵 184

9.1 前言 185

9.2 关于质粒编码的四环素耐药泵和染色体多重药物外排系统发现的历史观点 185

9.3 染色体和质粒编码的药物外排系统及其在大肠杆菌中的功能 186

9.3.1 药物外排蛋白的基因组和功能分析 186

9.3.2 RND超家族外排泵 192

9.3.3 MFS外排泵 194

9.3.4 ABC超家族外排泵 196

9.3.5 MATE家族外排泵 197

9.3.6 SMR家族外排泵 197

9.3.7 其他家族的外排泵 198

9.4 大肠杆菌外排泵表达的调控 198

9.4.1 RND泵 198

9.4.2 非RND外排泵 200

9.5 药物进入大肠杆菌：药物流入和外排之间的竞争 200

9.6 AcrAB-TolC泵的动力学 201

9.7 结语 202

致谢 202

参考文献 202

第10章 沙门氏菌抗菌药物的外排泵 223

10.1 前言 224

10.2 沙门氏菌中的AcrAB外排泵 224

10.3 根据基因组信息鉴定沙门氏菌药物外排泵 226

10.4 质粒介导的氟喹诺酮类药物外排泵 227

10.5 沙门氏菌药物外排泵的毒力作用 228

10.6 沙门氏菌药物外排泵的生理功能 228

10.7 沙门氏菌药物外排泵的调节 229

10.8 多种药物的多药外排泵调节基因——RamR的结构 230

10.9 结语 231

致谢 232

参考文献 232

第11章 肠杆菌和克雷伯氏菌的抗菌药物外排泵 240

11.1 引言 241

11.2 产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌临床分离株的外排和耐药性 241

11.2.1 产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌：革兰氏阴性菌感染和抗菌素耐药性的相关性 241

11.2.2 外排机制、耐药现状及相关耐药机制的首次描述 242

11.2.3 抗药性以外，产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌外排泵的其他功能 244

11.3 外排在抗生素耐药中的调控及其作用 245

11.3.1 转录激活因子的正调控 245

11.3.2 其他调节子 247

11.3.3 化学效应物或感应器 247

11.3.4 模型和级联反应调控 247

11.4 药物外排活性 248

11.4.1 用于检测和表征外排的方法 248

11.4.2 EPIs对抗产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌外排泵的实例 250

11.5 结语 250

致谢 251

参考文献 251

第12章 弧菌和军团菌的耐药性和外排泵 262

12.1 引言 263

12.2 耐药性和主要耐药机制 263

12.3 弧菌和军团菌的药物外排泵 264

12.3.1 霍乱弧菌 265

12.3.2 副溶血性弧菌 269

12.3.3 其他弧菌 271

12.3.4 嗜肺军团菌 271

12.4 结语 273

致谢 273

参考文献 273

第13章 不动杆菌的耐药性和外排泵 281

13.1 引言 282

13.2 鲍氏不动杆菌：一种全球多重耐药病原体 282

13.2.1 多重药耐药分离株的出现和流行 282

13.2.2 耐药的分子及生物化学机制 283

13.3 不动杆菌属的药物外排泵 285

13.3.1 RNA外排泵 286

13.3.2 MFS和MATE外排泵 289

13.3.3 SMR外排泵 290

13.3.4 PACE外排泵 291

13.4 药物外排泵表达的调控 291

13.4.1 RND泵 291

13.4.2 非RND泵 292

13.5 过量产生外排泵菌株的流行和外排泵抑制剂对药物抗性的影响 292

13.6 结语 294

13.7 附录中的证明 294

致谢 294

参考文献 294

第14章 绿脓杆菌中的抗菌药物外排泵 308

14.1 引言 309

14.2 绿脓杆菌染色体MDR外排泵的历史观点 309

14.3 绿脓杆菌抗菌药物外排泵及其临床意义 310

14.3.1 MexAB-OprM 312

14.3.2 MexXY-OprM/MexXY-OprA 315

14.3.3 MexCD-OprJ 316

14.3.4 MexEF-OprN 317

14.3.5 MexJK-OprM/OpmH 317

14.3.6 MexGHI-OpmD 317

14.3.7 其他RND外排泵 317

14.4 绿脓杆菌RND外排泵的调节 318

14.4.1 MexAB-OprM 318

14.4.2 MexXY 320

14.4.3 MexCD-OprJ 321

14.4.4 MexEF-OprN 321

14.4.5 其他RND泵 322

14.5 克服绿脓杆菌药物外排的活性 322

14.6 结语 323

14.7 附录中的证明 324

致谢 324

参考文献 324

第15章 嗜麦芽窄食单胞菌中的抗菌药物外排泵 348

15.1 引言 349

15.2 嗜麦芽窄食单胞菌内外排泵的特性 350

15.2.1 RND外排泵 350

15.2.2 MFS外排泵 352

15.2.3 ABC外排泵 352

15.3 嗜麦芽窄食单胞菌外排泵的表达调控 352

15.4 嗜麦芽窄食单胞菌耐药泵的临床相关性 353

15.5 嗜麦芽窄食单胞菌外排泵：耐多药的影响因素 354

参考文献 355

第16章 伯克霍尔德氏菌中的抗菌药物外排泵 362

16.1 引言 363

16.2 洋葱伯克霍尔德氏菌属 363

16.2.1 洋葱伯克霍尔德氏菌 363

16.2.2 类鼻疽伯克氏菌 364

16.2.3 鼻疽伯克霍尔德菌 365

16.2.4 伯克氏菌属 365

16.3 药物外排泵 366

16.4 伯克霍尔德氏菌内的RND外排泵 367

16.5 洋葱伯克霍尔德菌的RND外排泵 368

16.6 其他伯克霍尔德菌种属内的RND外排泵 370

16.6.1 类鼻疽伯克氏菌和鼻疽伯克霍尔德氏菌 370

16.6.2 泰国伯克霍尔德菌 370

16.6.3 越南伯克霍尔德菌 371

16.7 伯克霍尔德菌临床分离株的RND外排泵 371

16.8 外排泵抑制剂 372

16.9 结语 373

参考文献 373

第17章 淋病奈瑟菌中的外排泵：对细菌耐药性和毒力的作用 382

17.1 引言 383

17.2 淋球菌药物外排泵的类型和底物 384

17.3 淋球菌药物外排泵的结构特征 384

17.3.1 MtrD内膜外排泵转运蛋白的晶体结构 385

17.3.2 MtrE外膜通道蛋白的晶体结构 386

17.3.3 MtrF的晶体结构：新型药物外排泵蛋白 388

17.4 淋球菌外排泵基因 389

17.4.1 外排泵操纵子mtrCDE 389

17.4.2 mtrF基因 390

17.4.3 外排泵操纵子farAB 390

17.4.4 外排泵操纵子macAB 390

17.4.5 外排泵基因norM 391

17.5 淋球菌外排泵基因的转录调控 391

17.5.1 顺式作用因子调节的外排泵基因 391

17.5.2 调节外排泵基因的反应因子 392

17.6 参与淋球菌抗菌药物耐药性的外排泵 394

17.7 作为毒力因子的淋球菌外排泵 395

17.8 针对于药物或疫苗开发的淋球菌外排泵 396

17.9 结语 396

致谢 397

参考文献 397

第18章 弯曲杆菌外排泵：耐药性和环境适应的关键作用 405

18.1 引言 406

18.2 RND型外排泵系统：功能，调控和结构 406

18.3 弯曲杆菌中砷外排转运子的作用 409

18.4 MFS转运蛋白CmeG：抗生素耐药性和氧化应激反应中的功能 411

18.5 抑制耐药弯曲杆菌：针对于耐药泵 411

18.6 结语 412

致谢 413

参考文献 413

第19章 幽门螺旋杆菌内外排泵耐药机制的研究 420

19.1 引言 421

19.2 药物敏感性、治疗方式、广泛抗药性 421

19.3 抗生素耐药性机制 423

19.3.1 对阿莫西林的耐药性 424

19.3.2 对克拉霉素的耐药性 425

19.3.3 甲硝唑耐药性 425

19.3.4 对氟喹诺酮类的耐药性 426

19.3.5 对呋喃唑酮的耐药性 426

19.3.6 对利福布丁的耐药性 426

19.3.7 对四环素的耐药性 426

19.3.8 抗性检测的分子学方法 427

19.4 外膜屏障的通透性和药物外排系统 427

19.4.1 外膜屏障的通透性 429

19.4.2 RND泵 429

19.4.3 非RND泵 432

19.4.4 外排泵抑制剂的效果及方法学思考 432

19.5 结语 433

参考文献 434

第20章 拟杆菌的耐药性和外排泵 444

20.1 引言 445

20.2 抗生素敏感性 445

20.3 抗生素耐药性的决定因素 446

20.4 药物外排泵 447

20.4.1 RND耐药泵 448

20.4.2 MATE耐药泵 448

20.4.3 其他外排泵 448

20.4.4 耐药泵的调控 449

20.4.5 外排泵和多重耐药 449

20.5 结语 449

参考文献 450

第21章 分枝杆菌中的外排泵：在耐药性、生理功能及致病性方面的作用 455

21.1 前言 456

21.2 结核分枝杆菌药物转运蛋白的结构与组装 456

21.3 分枝杆菌外排泵基因的诱导及调控 464

21.4 分枝杆菌外排泵抑制剂 466

21.5 分枝杆菌外排泵在适应性和致病性中的作用 468

21.6 结语 470

致谢 471

参考文献 471

第22章 动物细菌和环境细菌中抗菌药物外排基因及外排泵的起源 485

22.1 前言 486

22.2 来源于动物细菌和环境中细菌的耐药基因 486

22.3 动物源细菌的抗生素外排基因和外排泵 488

22.3.1 革兰氏阳性菌 488

22.3.2 革兰氏阴性菌 492

22.3.3 动物分离株中质粒携带的外排基因 494

22.4 环境来源的细菌抗菌药物外排泵 495

22.4.1 土壤细菌 495

22.4.2 与植物相关细菌 496

22.4.3 水生环境细菌 499

22.5 结语 500

致谢 501

参考文献 501

第23章 质粒编码的药物外排泵在细菌耐药性中的作用 517

23.1 前言 518

23.2 概述质粒介导的细菌耐药性 518

23.2.1 耐药质粒的遗传特征 520

23.2.2 质粒介导耐药性的遗传和生物化学机制 521

23.3 质粒编码的药物外排泵 524

23.3.1 主要易化子超家族 524

23.3.2 耐药节结化分化超家族 525

23.3.3 小多重耐药家族 527

23.3.4 ATP结合盒超家族 527

23.4 结语 530

致谢 530

参考文献 530

第24章 调节RNA对细菌耐药性和外排机制的影响 545

24.1 前言 546

24.2 调节RNA分子 546

24.2.1 sRNA分子 547

24.2.2 核糖开关 548

24.3 抗菌药物暴露在sRNA表达的影响 548

24.4 调节RNA对抗菌药物的影响包括对药物外排泵介导的抗性 549

24.4.1 sRNAs 549

24.4.2 核糖开关对细菌耐药性的影响 552

24.5 其他RNA结构变化在对抗菌素耐药性和外排基因表达的影响 552

24.6 结语 554

致谢 554

参考文献 554

第三部分 药物外排泵不仅限于抗生素耐药角色：自然功能 569

第25章 细菌多重耐药外排泵与细菌生物被膜形成之间的相关性 569

25.1 简介 570

25.2 药物外排泵和生物被膜形成之间的相关性 571

25.2.1 基因失活研究的证据 572

25.2.2 外排抑制剂的研究证据 573

25.2.3 生物被膜生理学研究的证据 574

25.3 外排作用如何有助于生物被膜内的生命？ 575

25.3.1 外排泵能外排生物被膜基质或信号分子的组分吗？ 575

25.3.2 高密度生命体需要外排泵吗？ 575

25.3.3 多重耐药外排泵直接影响菌体的聚合吗？ 576

25.3.4 外排作用和生物被膜的基因调控是否具有相关性？ 576

25.4 外排泵抑制剂能否作为抗生物被膜形成的策略？ 576

25.5 结语 577

参考文献 577

第26章 抗菌药物外排系统是细菌应激反应的组成部分 581

26.1 前言 582

26.2 氧化应激联合药物外排系统 587

26.2.1 氧化还原反应循环剂acrAB 587

26.2.2 氧化应激反应调节剂和排出位点 588

26.2.3 与其他应激反应相关的外排系统 589

26.3 氮化应激相关药物外排系统 589

26.4 细胞膜应激相关的药物外排系统 590

26.4.1 被药物外排系统调节的细胞膜应激响应调节器 590

26.4.2 胆汁介导的药物外排系统 591

26.4.3 细胞膜活性杀菌剂诱导的药物外排系统 592

26.4.4 脂肪酸诱导外排系统 592

26.4.5 CAP诱导外排系统 593

26.4.6 其他细胞膜活性化合物诱导的外排系统 593

26.5 pH值对药物外排系统的影响 594

26.6 应急反应关联药物外排系统 594

26.7 宿主与药物外排系统的联系 594

26.8 抗菌剂应激与药物外排系统的联系 595

26.9 重金属与药物外排系统的相关性 596

26.10 结语 596

致谢 597

参考文献 597

第27章 抗菌药物外排系统参与并介导细菌的适应性和毒力 615

27.1 前言 616

27.2 细菌新陈代谢负担和适应性与细菌耐药性和多重药物外排泵的相关性 616

27.3 多重药物外排泵对细菌毒力的影响 618

27.3.1 多重药物外排泵对细菌毒力和存活中的积极作用 618

27.3.2 多重药物外排泵过度表达对细菌毒力的负面影响 619

27.3.3 植物病原体 620

27.4 胆汁酸抗性 620

27.5 对氮化应激的反应 622

27.6 对氧化应激的反应 623

27.7 防治铁缺乏症 624

27.8 对来源于宿主的抗菌肽的抗性 624

27.9 控制宿主免疫反应 625

27.10 毒力因子的外排 626

27.11 多药外排泵对细胞之间的联系和对群体感应的影响 626

27.12 多重药物外排泵对生物被膜形成的影响 628

27.13 结语 629

致谢 629

参考文献 629

第四部分 开发抗菌药物和外排泵抑制剂 641

第28章 抗菌药物外排泵对抗菌药物的发现和发展的影响 641

28.1 前言 642

28.2 细菌药物外排泵的分类及其功能特征 642

28.3 药物进入细胞的靶位点：流入和外排的抗菌药物及对抗菌药物发展的意义 644

28.4 药物外排对抗菌剂发现的影响 645

28.4.1 筛选抗菌剂和外排泵抑制剂的工具 645

28.4.2 药物外排泵的靶位点 646

28.4.3 药物外排泵的旁路 646

28.5 新开发的抗微生物制剂对外排泵的影响 647

28.5.1 新型抗菌剂作为不同类别外排泵的底物 647

28.5.2 新型抗菌剂作为外排泵底物 648

28.6 结语 649

致谢 650

参考文献 650

第29章 抗菌药物外排泵抑制剂 663

29.1 前言 664

29.2 外排泵抑制剂的识别 665

29.3 针对革兰氏阳性菌的外排泵抑制剂 666

29.3.1 P-糖蛋白抑制剂：利血平、维拉帕米和其他合成化合物 666

29.3.2 精神治疗药物：抗精神病药和抗抑郁药 669

29.3.3 自然界中的EPIs 670

29.3.4 其他合成的EPIs 671

29.3.5 革兰氏阳性菌免疫的现况和展望 672

29.4 EPIs对革兰氏阴性菌的影响 673

29.4.1 苯丙氨-酸精氨酸β-萘胺（PAβn） 673

29.4.2 1-（1-盐酸萘甲唑啉）-哌嗪 675

29.4.3 其他哌嗪类 677

29.4.4 大地化合物1和D13-9001的优化 677

29.4.5 MBX2319和其他哌嗪类EPI 678

29.4.6 其他合成的EPIS 679

29.4.7 临床用药物作为外排泵抑制剂抵抗革兰氏阴性菌 679

29.4.8 抗菌剂作为抗革兰氏阴性细菌的外排泵抑制剂 681

29.4.9 天然来源的外排泵抑制剂 682

29.5 结语 683

参考文献 683

第30章 多药外排泵及其抑制剂特征的计算建模 696

30.1 引言 697

30.2 外排介导的耐药性和MDR 697

30.3 药物外排泵的分类 698

30.4 药物外排泵的结构和功能机制 699

30.4.1 ABC泵 699

30.4.2 MFS泵 699

30.4.3 MATE泵 699

30.4.4 SMR泵 700

30.4.5 RND泵 700

30.5 外排泵的抑制方法 701

30.6 药物外排泵及其抑制剂的计算研究 703

30.6.1 分子建模在药物发掘中的作用 703

30.6.2 RND泵 703

30.6.3 ABC转运蛋白 705

30.6.4 MATE转运蛋白 708

30.7 结语 709

参考文献 709

附图 723