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1 生物医学：从“人类基因组计划”到“精准医学计划” 1

1.1 生物医学：学科汇聚的必然产物 1

1.1.1 生物医学是生命科学的核心学科 4

1.1.2 大科学计划的成功范例与生物医学路线图 7

1.1.3 生物医学必须直接聚焦人类社会的健康保障需求 9

1.2 基因组学和精准医学研究技术的发展轨迹 10

1.2.1 基本基因操作技术的发展轨迹 11

1.2.2 生物医学规模化技术的兴与衰 12

1.2.3 未来生物医学技术的愿景 13

1.3 走向成熟：用历史的眼光看“人类基因组计划” 14

1.3.1 人类基因组计划的时代背景 14

1.3.2 人类基因组计划与其划时代意义 15

1.4 后“人类基因组计划”探索性项目的缘由和沿革 18

1.4.1 国际人类基因组单体型图计划和千人基因组计划 18

1.4.2 人类基因组DNA元件百科全书计划 19

1.4.3 医学测序的必要性 19

1.5 “精准医学计划”：“人类基因组计划”真正的续集 20

1.5.1 精准医学概念的提出 20

1.5.2 走向精准医学：构建生物医学和疾病新分类法的知识网络 21

1.5.3 当前精准医学的研究目标 22

1.6 生物医学的新思考 23

1.6.1 生命系统的复杂性 23

1.6.2 多系统生物学的新思考：多流生物学 24

1.6.3 多流生物学的应用 28

1.7 生命科学和生物医学的整体观问题 28

1.7.1 生物医学的研究对象 29

1.7.2 生物医学研究的模式生物 30

1.7.3 中国生物医学的学科发展 31

1.8 小结 33

参考文献 33

2 走向精准医学：DNA测序技术的现状和未来 35

2.1 第一代DNA测序技术 36

2.1.1 化学降解法 36

2.1.2 双脱氧链终止法 37

2.1.3 荧光自动测序技术 38

2.1.4 杂交测序技术 39

2.2 第二代DNA测序技术 40

2.2.1 454测序技术 40

2.2.2 Solexa测序技术 42

2.2.3 SOLiD测序技术 44

2.3 第三代DNA测序技术 45

2.3.1 Helicos单分子测序技术 45

2.3.2 Pacific Biosciences单分子测序技术 46

2.3.3 牛津生物纳米孔测序技术 47

2.4 第四代DNA测序技术 51

2.4.1 可能利用的测序原理 51

2.4.2 固态纳米孔加工工艺 52

2.4.3 面临的挑战和发展的前景 53

2.5 单细胞测序 56

2.5.1 单细胞测序的基本路线 56

2.5.2 单细胞测序的应用及成果 58

2.5.3 单细胞测序展望 58

2.6 小结 59

参考文献 59

3 基因组信息学在精准医学中的应用 62

3.1 基因组信息学 62

3.1.1 基因组信息学简介 62

3.1.2 基因组信息学在精准医学中的重要作用 63

3.2 人类基因组解析 63

3.2.1 个体基因组解析 63

3.2.2 群体基因组解析 71

3.2.3 人群队列研究 80

3.2.4 癌症基因组图谱计划 85

3.2.5 人类基因组DNA元件百科全书计划 86

3.3 精准医学相关数据库 88

3.3.1 人类遗传性疾病数据库 88

3.3.2 人类癌症数据库 98

3.3.3 人类基因突变及疾病数据库 109

3.4 小结 114

参考文献 114

4 精准医学时代的群体遗传学 117

4.1 精准医学始于群体遗传 120

4.1.1 人类基因组计划 121

4.1.2 国际人类基因组单体型图计划 123

4.1.3 千人基因组计划 125

4.1.4 美国心肺血液研究所全外显子组计划 127

4.1.5 外显子组集成联合计划 128

4.1.6 癌症基因组图谱计划 129

4.2 群体遗传助推精准医学 130

4.2.1 精准医学依赖于群体遗传学提供的遗传背景信息 130

4.2.2 精准医学依赖于群体遗传学提供的变异位点信息 133

4.2.3 冰岛的成功 135

4.3 精准医学推动群体遗传学研究 139

4.3.1 大型队列构建助推群体遗传学 139

4.3.2 全面的表型信息是推动精准医学和群体遗传的基石 140

4.3.3 精准医学与群体遗传学 141

4.4 小结 145

参考文献 145

5 肿瘤基因组及其在精准医学中的应用 150

5.1 肿瘤基因组的检测方法及检测样本 151

5.1.1 检测方法 151

5.1.2 检测样本 152

5.2 肿瘤基因组数据的基本分析流程 155

5.3 肿瘤基因组相关数据库 158

5.4 肿瘤基因组异质性 160

5.4.1 肿瘤异质性的发现 160

5.4.2 肿瘤异质性的分子机制 161

5.4.3 肿瘤异质性的动态演化 162

5.4.4 基于基因组学的肿瘤异质性研究方法 164

5.5 基因组数据在肿瘤风险评估中的应用 164

5.6 基因组数据在肿瘤早期诊断中的应用 166

5.7 基于基因组的肿瘤分子分型 167

5.8 基因组数据指导治疗方案的选择 168

5.8.1 化疗药物 168

5.8.2 靶向药物 169

5.9 肿瘤预后、复发和转移的分子预测 171

5.10 小结 173

参考文献 173

6 复杂疾病与精准医学 177

6.1 基因定位克隆策略 178

6.2 候选基因克隆 179

6.3 基于系统生物学理论的候选基因研究策略 181

6.4 全基因组关联研究策略 189

6.4.1 研究设计 190

6.4.2 遗传统计分析方法 193

6.4.3 GWAS多重假设检验调整 200

6.4.4 样本量的估计 201

6.4.5 荟萃分析 202

6.4.6 GWAS的缺点和解决办法 202

6.4.7 GWAS的研究进展 204

6.5 全外显子组测序的复杂疾病研究策略 213

6.5.1 全外显子组数据分析流程 214

6.5.2 复杂疾病全外显子组研究进展 215

6.6 全基因组测序的复杂疾病基因鉴定策略 223

6.6.1 全基因组数据分析流程 224

6.6.2 基于全基因组数据的复杂疾病研究 225

6.7 小结 228

参考文献 228

7 药物基因组学在精准医学中的应用 233

7.1 药物基因组学概述 234

7.1.1 药物基因组学的发展和历史回顾 234

7.1.2 药物基因组学的遗传基础 235

7.1.3 药物基因组学的研究内容和目标 241

7.2 药物基因组学研究方法 243

7.2.1 芯片技术 243

7.2.2 测序技术 244

7.2.3 测序相关技术 245

7.2.4 疾病基因定位克隆与鉴定 251

7.3 药物代谢过程中的药物基因组学 252

7.3.1 药物转运体 253

7.3.2 药物代谢酶 257

7.3.3 药物作用的靶点 264

7.4 药物有效性和安全性与药物基因组 270

7.5 小结 272

参考文献 273

8 宏基因组和泛基因组研究在精准医学中的应用 277

8.1 宏基因组学研究现状 277

8.1.1 概念的提出及应用 277

8.1.2 主要研究方法 278

8.2 人类微生物基因组计划及其他国际性研究热潮 279

8.3 影响肠道菌组成的因素 280

8.3.1 早期因素 281

8.3.2 肠道内环境 281

8.3.3 食物因素 283

8.3.4 药物因素 284

8.3.5 减肥手术 284

8.3.6 生物钟 284

8.3.7 遗传因素 285

8.3.8 年龄因素 285

8.3.9 菌群内部因素 286

8.4 肠道菌与疾病和健康 286

8.4.1 肠道菌群从结构到功能——多组学策略 287

8.4.2 肠道菌与人体相互作用的关键——细菌代谢物 288

8.4.3 肠道菌失衡对疾病的影响——从关联到因果 288

8.4.4 宏基因组精准医学——从精准饮食到益生菌 289

8.5 泛基因组概述 290

8.5.1 泛基因组的由来 290

8.5.2 泛基因组研究揭示物种内部的多态性和演变 291

8.6 泛基因组和精确诊断 294

8.6.1 病原菌的物种鉴定 294

8.6.2 病原菌的基因分型 296

8.6.3 全基因组测序在微生物物种鉴定中的作用 297

8.7 泛基因组和精准治疗 298

8.7.1 基因诊断和分型指导下的抗感染精准治疗 298

8.7.2 抗感染精准治疗的前景 299

8.8 宏基因组中的泛基因组学策略 301

8.9 小结 301

参考文献 301

9 比较基因组学在精准医学中的应用 305

9.1 比较基因组学 305

9.1.1 比较基因组学概念 305

9.1.2 比较基因组学研究历史 306

9.1.3 比较基因组学研究内容 307

9.1.4 比较基因组学研究方法及常用工具 308

9.2 模式生物基因组 312

9.2.1 模式生物概念 313

9.2.2 酿酒酵母基因组 314

9.2.3 果蝇基因组 315

9.2.4 秀丽隐杆线虫基因组 317

9.2.5 斑马鱼基因组 318

9.2.6 小鼠基因组 319

9.3 比较基因组学在精准医学中的应用实例 320

9.3.1 比较基因组学与癌症驱动基因的鉴定 321

9.3.2 比较基因组学与肿瘤发生发展机制研究 322

9.3.3 比较基因组学与肿瘤靶向药物研发 323

9.4 小结 324

参考文献 324

索引 327