癌症思辨 癌症研究中的悖论PDF电子书下载

第1章 引言：为何此时以及为何围绕癌症展开思辨 1

1.1 癌症研究的进展 2

1.2 癌症研究面临的挑战 3

1.3 提出尖锐问题 5

1.4 新的概念规范 7

1.5 主要内容 11

第2章 癌症的基因突变理论 13

2.1 概述 13

2.2 简史：历史性展望 13

2.2.1 第1类：癌症基因的识别与表征以及证明基因突变是致癌作用的基础 17

2.2.2 第2类：基因突变次序的识别进一步验证了基因突变论 18

2.2.3 第3类别：癌症标志为以基因为基础的癌症研究提供了合理依据 19

2.2.4 第4类：基因突变理论的临床验证 20

2.3 对基因突变论的质疑 20

2.3.1 解决癌症研究中的悖论需要有新的概念框架 21

2.3.2 癌症的基因型和表型之间的复杂关系对癌症基因突变论的理论基础提出了质疑 22

2.3.3 聚焦某（些）特定基因突变可以理解为无意识的“摘樱桃”行为 23

2.3.4 许多支持癌症突变论的简明实验是基于精心设计的“无噪音”的线性实验系统 23

2.3.5 研究者们都倾向于将自己的发现推而广之并用推断性结论填补概念上的空白 24

2.4 重新评估癌症研究的基石 24

2.4.1 癌基因或者基因组变异？癌基因转变细胞的故事 24

2.4.2 基因的序贯累积：漂亮的模型被丑陋的事实摧毁 27

2.4.3 癌症标志：运用分子学基础原理对抗癌症的幻想 32

2.4.4 非常有限的临床成功案例对当前癌症研究的基础理论提出质疑 35

2.5 改变势在必行 36

第3章 试图破解癌症的其他理论 39

3.1 概述 39

3.2 为何需要寻找新的理论 39

3.3 异倍体理论：利用异倍化连锁反应解释癌症形成的多步过程 41

3.4 组织结构域理论（TOFT） 46

3.5 基于系统生物学视角的各种理论 51

3.5.1 癌症吸引子概念 51

3.5.2 内源性网络假说 52

3.5.3 诸多假说所面临的共同质疑 53

3.6 一些基于自然演变史的激战性假说 55

3.6.1 癌症代表一种返祖现象 55

3.6.2 反转录转座子介导的基因组演变与癌症之间的关联 57

3.6.3 人类基因组与快速变化的环境（包括生活方式）不匹配 58

3.6.4 癌症是适应与生存之间的一个权衡交替 58

3.7 一些重新出现的流行概念 59

3.7.1 表观遗传变异驱动癌症形成 59

3.7.2 癌症干细胞 61

3.7.3 感染 64

3.7.4 瓦伯格效应和线粒体在癌症中的作用 67

3.7.5 增变基因表型 70

3.7.6 异质性和肿瘤社群 74

第4章 癌症基因组测序计划揭示出意料之外的癌症基因组全貌 80

4.1 概述 80

4.2 十年癌症基因组测序：问题多于答案 81

4.2.1 各CGS工作组的最初计划和目标 83

4.2.2 癌症基因组测序背后的主要依据 84

4.2.3 CGS的初始目标、时间表、策略和预期结果 85

4.3 CGS计划成功与否的衡量 86

4.3.1 CGS的早期挑战 86

4.3.2 最初对CGS的担忧是否得到了解决 88

4.3.3 CGS结果揭示出癌症基因组意外新全貌 90

4.3.3.1 乳腺癌 91

4.3.3.2 结直肠癌 93

4.3.3.3 肺鳞状细胞癌 96

4.3.3.4 前列腺癌 97

4.3.3.5 横纹肌样肿瘤——非突变型癌症 99

4.4 CGS结果总结 100

4.4.1 已知癌症基因的验证 100

4.4.2 驱动型突变和乘客型突变 101

4.4.3 突变全貌的高度动态化 103

4.4.4 癌症突变谱 104

4.4.5 核型变异的重要性 106

4.4.6 分子通路是否可以统一突变多样性 107

4.4.7 癌症的确是一个演变过程 109

4.5 CGS相关四大问题 115

4.5.1 测序数据如何印证基因组水平变异的终极重要性 115

4.5.2 测序数据何以支持间断性癌症演变 120

4.5.3 是否有（固定的）癌症基因组 123

4.5.4 CGS是否已有足够数据验证癌症基因论或者还需要测序更多样本 129

4.6 结论 131

第5章 揭开癌症之谜：理解基因组变异介导的癌症演变 133

5.1 概述 133

5.2 对癌症演变进行重新思考与界定的依据 134

5.2.1 癌症演变研究简要回顾 134

5.2.2 当前癌症演变理论面临的挑战 138

5.3 探寻癌症随机基因组变异的意义 142

5.3.1 “噪音”是系统不稳定性的信号以及适应的前提条件 144

5.3.2 我们应该研究哪一个基因组水平 145

5.3.3 随机基因组变异（例如NCCAs）与基因组不稳定性相关联 146

5.3.3.1 非克隆式染色体变异的界定与分类 147

5.3.3.2 非克隆式染色体变异增加与不稳定基因组相关联 148

5.4 癌症演变两阶段的发现与验证 150

5.4.1 结果摘选背后的原因 151

5.4.2 观察动态演变 152

5.4.3 各种模型演变两阶段验证 158

5.4.4 理解癌症演变两阶段以及NCCAs与CCAs之间关系的重要意义 159

5.5 基因组异质性与致瘤性之间的关联 160

5.6 基因组变异通过改变系统遗传形成新的基因组系统 162

5.6.1 基因界定的“部分遗传” 162

5.6.2 基因组环境界定“系统遗传” 164

5.6.3 系统遗传是如何维护的 170

5.6.4 长久以来系统遗传为何被遗漏 171

5.7 基因组混乱：通过癌症基因组重组创造新系统从而发生快速演变 173

5.8 癌症的演变机制 178

5.8.1 在形形色色的分子机制中寻找普适机制 178

5.8.2 压力、基因组变异和选择之间的简单关系 185

5.8.3 癌症中有限基因突变特异性的理论解释 188

5.8.4 临床预测所面临的挑战 189

5.8.5 多水平全景模型 191

5.8.6 癌症演变基因组理论总结 194

第6章 不重要之中的重要性：为何“噪音”对于癌症演变而言是不可或缺的 197

6.1 概述 197

6.2 生物系统噪音 198

6.3 组学时代癌症研究的新挑战 201

6.4 为何研究者们会对异质性产生分歧 202

6.4.1 简化论还是整体论 203

6.4.2 研究策略也会影响科学家的判断 204

6.4.3 促使异质性被忽略的其他非科学因素 208

6.5 噪音实为生物系统复杂性 209

6.6 有缺陷或者未经检验却被普遍接受的概念 212

6.7 癌症异质性画像 214

6.7.1 演变潜力因“噪音”/基因组异质性而增加 214

6.7.2 多水平异质性使持久性克隆式扩张成为具有不稳定基因组的癌症细胞群体的稀有事件 215

6.7.3 基因组水平异质性对于癌症演变具有终极重要性 215

6.7.4 “噪音”或者离群者界定癌症细胞群体的轨迹 216

6.7.5 异质性使癌症细胞群体具有复杂性和稳固性 217

6.7.6 平均化方法导致靶标和药物选择错误 217

6.7.7 统计学平均不适合于评估不稳定的细胞群体 218

6.7.8 没有真实异质性的模型是不正确的癌症模型 218

6.7.9 重要之中的不重要 219

6.8 短文：癌症异质性的机制和重要意义 220

6.8.1 模糊遗传 221

6.8.1.1 问题：细胞群体如何传递异质性 221

6.8.1.2 我们该如何阐释新类型遗传的存在 222

6.8.1.3 模糊遗传的生物学意义 227

6.8.1.4 模糊遗传的潜在机制 228

6.8.2 癌症演变：离群者的游戏 230

6.8.3 新的挑战：模糊遗传与精准医学 240

第7章 不同类型的癌症是否代表不同的物种 242

7.1 概述 242

7.2 将癌症视为新物种的历史简介 243

7.3 支持和反对将癌症视为新物种的主要论据 247

7.3.1 传统物种概念排斥将癌症作为独立物种 248

7.3.2 癌症符合利用基因组相似性来界定无性和有性物种的概念 249

7.3.3 个体约束和传染性癌症 251

7.3.4 许多癌症细胞系是人工物种 253

7.3.5 宏观和微观演变原则支持将癌症视为新物种 254

7.4 结论：不同癌症代表不同的物种 255

7.5 将癌症视为新物种的潜在影响 257

7.5.1 有助于转换研究焦点：从基因到基因组的转换 257

7.5.2 癌症物种概念要求有新策略以降低药物抵抗 257

7.5.3 癌症物种概念将吸引更多演变论生物学家研究癌症 259

7.6 演变过程终究会消除癌症吗 259

7.6.1 人类和癌症都是演变的产物 260

7.6.2 演变过程选择演变潜力而非固定的“好”基因这样的完美产物 260

7.6.3 癌症可以对生物有机体产生正向影响 262

7.6.4 癌症也可以代表细胞压力适应的一个权衡交替 263

7.6.5 许多贡献于生命动态的因素不能被消除 264

7.7 “癌症物种”是研究演变的极佳模型系统 266

7.7.1 利用癌症研究演变具有独特优势 266

7.7.1.1 逐步演变概念和临床现实之间的不一致挑战了当前的癌症演变思维 267

7.7.1.2 癌症物种形成不能仅仅由逐步微观演变加以解释 267

7.7.1.3 演变中非克隆式染色体变异和离群者的重要性 268

7.7.1.4 癌症阐释了演变中系统遗传和模糊遗传的重要性 269

7.7.1.5 基因组异质性是宏观演变的主要驱动因素 270

7.7.1.6 癌症晚期阶段可提供的疾病进展信息很少 270

7.7.1.7 基因组混乱现象为生物有机体演变提供解释 271

7.7.2 应用生态学方法研究癌症演变 272

第8章 事实与江湖传言 273

8.1 概述 273

8.2 癌基因成瘾概念的用途和局限 274

8.2.1 对癌基因成瘾的质疑 274

8.2.2 演变选择界定癌基因成瘾 276

8.2.3 理解癌基因成瘾所需要的实验方法 279

8.3 是否侵袭性生长与扩散性使癌症细胞成为最顽劣的细胞 281

8.3.1 事实证明癌症细胞常常没有我们想象的那么强大 282

8.3.2 癌症的威力塑造于体细胞演变 283

8.3.3 高水平异质性机制确保了癌症的牢固性 284

8.3.3.1 模糊遗传的重要性 284

8.3.3.2 异质性创造癌症细胞社群 285

8.3.4 基因组理论潜在应用价值 285

8.4 体外模型是否不可靠 287

8.4.1 体外和体内细胞比较 288

8.4.2 了解体外系统的能力和局限 289

8.4.2.1 体外系统是用于“部分表征”的理想模型但也存在局限 289

8.4.2.2 体外系统适合于观察动态癌症演变 290

8.5 药物抵抗中的江湖传言 292

8.5.1 用毁灭性方法打击癌症细胞是否为最佳治疗策略 293

8.5.2 迫切需要寻找癌症药物治疗新概念和新策略 296

8.5.2.1 低剂量还是高剂量 297

8.5.2.2 诱导基因组混乱对化疗药物具有特异性吗 298

8.5.2.3 药物特异性是关键吗 298

8.5.2.4 关于未来癌症治疗策略发展的几点建议 299

8.6 推进早期诊断和治疗的两难窘境与癌症中幸运的作用 300

8.6.1 过度诊断与过度治疗 301

8.6.2 癌症治疗中幸运为何起着重要作用 303

8.7 为何多数癌症动物模型不成功 308

8.7.1 癌症研究中的各种动物模型及其局限 308

8.7.2 小鼠模型有效的基础研究与有限的临床用途之间的矛盾 311

8.7.2.1 小鼠模型可以通过降低系统异质性而有效检验某特定假说，而这种做法却改变了所研究主体的关键特征 311

8.7.2.2 异质性降低导致动物模型预测能力有限 314

8.7.2.3 将动物模型应用于人类疾病的主要考量 314

8.8 选择分子特异性之优美还是全貌高水平异质性之错杂 319

8.8.1 基因组异质性、转录组动态和演变潜力 321

8.8.2 临床应用价值 323

参考文献 325

后记 364

缩略语列表 372