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第一章 药物设计的生命科学基础 1

第一节 药物作用的生物靶点 1

一、生物靶点的分类 1

二、生物大分子的结构与功能 2

第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用 12

一、药物与生物大分子靶点相互作用的化学本质 12

二、药物与生物靶点相互作用的适配关系 14

三、药物与靶点相互作用的基本理论 17

第三节 生物膜与药物的跨膜转运 21

一、生物膜的基本结构与功能 21

二、生物膜的物质转运机制与调节 22

三、影响膜转运的分子药理学 23

第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计 29

第一节 细胞的信号转导 30

一、信号与信号转导的物质基础 30

二、化学信号分子 31

三、细胞的信号接收系统 34

四、细胞内信号转导系统 35

五、第三信使 38

六、对信号转导系统的药物干预 39

第二节 基于调节第二信使的药物设计 39

一、调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计 40

二、调节钙的药物设计 44

三、调节激酶系统的药物设计 46

第三节 基于调节第三信使的药物设计 47

一、维甲酸受体和类维甲酸受体配基的药物设计 48

二、过氧化物酶体增殖因子激活受体配体的药物设计 49

三、维生素D受体配体的药物设计 50

第三章 基于生物活性肽的药物设计 52

第一节 肽类化合物的结构与功能 52

一、肽类化合物的结构特征 52

二、机体中某些重要的内源性生物活性肽 53

第二节 类肽的设计原理与方法 56

一、构型限制性氨基酸的设计 57

二、肽链骨架的修饰 61

三、二肽片段拟似物 65

四、整体分子构象的限定 67

五、肽二级结构的分子模拟 69

六、基于内源性活性肽与靶点结合后的拓扑结构分子设计 72

第三节 类肽在药物设计中的案例分析 73

一、苯并二氮？二酮类HDM2-p53抑制剂 73

二、β-分泌酶抑制剂 74

三、环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 75

第四章 基于酶促原理的药物设计 79

第一节 酶促反应的基础知识 79

一、酶促反应理论 79

二、酶的激活与抑制 80

第二节 酶抑制剂的设计原理 81

一、酶抑制剂的发展与分类 82

二、酶抑制剂的合理设计 85

第三节 酶抑制剂类药物 89

一、HIV逆转录酶抑制剂 89

二、酪氨酸激酶抑制剂 91

第四节 案例分析：波西匹韦的发现 95

一、研究背景 95

二、苗头化合物的发现 95

三、先导化合物的确定及优化 96

四、上市药物波西匹韦的确定 97

第五章 基于核酸原理的药物设计 100

第一节 核酸的生物合成 100

一、嘌呤核苷酸的合成 100

二、嘧啶核苷酸的合成 104

三、核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧核糖核苷酸 105

第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计 106

一、叶酸类抗代谢物 106

二、嘌呤类抗代谢物 109

三、嘧啶类抗代谢物 110

第三节 核苷类抗病毒药物的设计 111

一、基于核苷糖环修饰的药物 111

二、基于核苷碱基修饰的药物 114

三、无环核苷 115

第四节 反义核酸与小干扰RNA药物的设计 116

一、反义核酸药物 117

二、小干扰RNA药物 120

第五节 表观遗传与药物设计 122

一、DNA甲基化及其机制 123

二、DNA甲基转移酶抑制剂的设计 123

第六章 基于代谢原理的药物设计 126

第一节 药物代谢与新药设计 126

一、发现先导化合物 126

二、优化先导化合物 127

三、指导设计合适的剂型 128

第二节 前药设计的基本原理 128

一、前药的基本概念 129

二、前药设计的目的与方法 129

三、前药设计原理的应用 131

四、生物前体药物 141

第三节 软药 143

一、软药的基本概念 143

二、软药的设计原理及其应用 145

第四节 靶向前药 149

一、主动靶向前药设计及其应用 150

二、被动靶向前药设计及其应用 156

第七章 基于生物电子等排原理的药物设计 161

第一节 生物电子等排体的一般概念 161

一、生物电子等排体的提出与发展 161

二、生物电子等排体的分类 164

第二节 生物电子等排原理在药物设计中的应用 166

一、经典的生物电子等排体的应用 166

二、非经典的生物电子等排体的应用 174

第三节 me too药物的开发 179

一、me too药物的基本概念 179

二、me too药物的设计策略 180

三、me too药物的成功案例 180

第八章 基于分子杂合原理的药物设计 184

第一节 分子杂合原理与孪药 184

一、分子杂合原理的概念 184

二、孪药的分类 185

三、孪药原理的应用 185

第二节 多靶点药物 192

一、多靶点药物概述 192

二、多靶点药物的设计策略 193

三、案例分析：培美曲塞的研发历程 195

四、多靶点药物在各类疾病中的应用 196

第九章 基于组合化学技术的药物设计 203

第一节 组合化学的基本原理 203

一、组合化学的概念 203

二、组合化学的原理 203

第二节 组合化学库的构建 204

一、组合库的设计 204

二、组合库的构建方法 205

三、组合库合成技术 206

四、化合物库生物活性成分结构识别 213

五、组合库发展趋势 218

第三节 高通量筛选技术 221

一、高通量筛选技术的组成 222

二、计算机虚拟筛选 228

三、高通量筛选发现药物的基本过程 228

第四节 案例分析——抗疟药物靶点Plasmepsin II抑制剂的筛选 229

第十章 基于化学基因组学原理的药物设计 232

第一节 化学信息学 233

一、化学信息学的概念 233

二、化学信息学的分子模型化技术 233

三、化学数据的分析和化学数据库的创建 235

四、化学信息学与新药开发 237

第二节 生物信息学 238

一、生物信息学的概念 238

二、生物信息学的研究目标和任务 240

第三节 化学基因组学与药物设计 242

一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标 242

二、化学基因组学的关键技术 243

第十一章 基于靶点结构的药物分子设计 246

第一节 靶蛋白结构的预测 246

一、蛋白质三维结构预测 247

二、活性位点的分析方法 248

第二节 分子对接与虚拟筛选 249

一、分子对接 249

二、计算机虚拟筛选技术 250

三、反向分子对接 253

第三节 全新药物设计 254

一、全新药物设计基本概念 254

二、全新药物设计的分类 255

第四节 基于片段的药物分子设计 258

一、基于片段的分子设计原理与方法 258

二、活性片段的检测技术 260

三、从活性片段到先导化合物的研究方法 268

第五节 案例分析：基于靶点结构的药物设计在HIV蛋白酶先导化合物发现的应用 272

一、研发背景 272

二、先导化合物的发现 273

第十二章 基于配体结构的药物设计 276

第一节 定量构效关系 276

一、二维定量构效关系 276

二、三维定量构效关系 279

三、QSAR案例分析 283

第二节 药效团模型及其应用 285

一、药效团元素的概念 286

二、三维药效团的构建方法 287

三、基于药效团的三维数据库搜索 288

四、骨架跃迁技术的概念与应用 290

五、案例分析 292

第十三章 类药性及其在药物设计中的应用 294

第一节 基本概念 294

一、药物在体内的过程 294

二、药代动力学及其参数 295

三、药物毒性 296

第二节 类药性及其评价方法和应用 297

一、基于经验判断的类药性评价 297

二、基于理化性质的类药性评价 300

三、基于ADMET性质的类药性优化 301

第三节 基于类药性的药物设计策略 311

一、早期类药性评价 312

二、快速、并行的成药性优化 312

三、应用案例——索非布韦的发现 312

第十四章 新药开发的基本途径与方法 317

第一节 药物作用靶点的发现 317

一、人类功能基因组学的研究 317

二、与重大疾病相关基因的发现与表达 317

第二节 先导化合物的发掘与结构优化 321

一、先导化合物的发现 321

二、先导化合物的结构优化 324

第三节 临床候选药物的研究与开发 324

一、临床前体内外药效学评价 324

二、临床前安全性评价 327

三、临床前药学研究 329

四、药物临床研究 331

第四节 创新药物研发实例：托法替尼的发现 333

一、研发背景 333

二、苗头化合物的发现 334

三、先导化合物的确定与优化 334

四、候选药物的确定 335

五、托法替尼的临床研究 336

参考文献 338

中文索引 342

英文索引 345