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绪论 1

第一节 新药研发面临的挑战 1

第二节 药物体内暴露及其决定因素 4

第三节 系统药代动力学 5

参考文献 8

第一篇 整体药代动力学 13

第一章 概述 13

第二章 血药动力学 17

第一节 血浆药物总量及血浆药物游离量 17

一、血液中关键影响因素 18

二、血浆蛋白药物结合研究手段 18

第二节 房室模型理论 20

一、药物体内过程的速率论 20

二、房室模型的基本分类 21

三、房室模型的判别和选择 22

四、药代动力学参数 23

第三章 组织药代动力学 28

第一节 与靶组织药物浓度相关的参数 28

第二节 组织药物浓度的测定方法 30

一、组织匀浆实测药物浓度 30

二、组织切片 31

三、微透析方法 32

第三节 组织药物浓度与生物利用度的关系 34

第四章 种间放大 36

第一节 种间放大的基本原理 37

第二节 种间放大方法 38

一、组织分布相关参数的放大方法 38

二、药物清除速率相关参数的放大方法 40

第三节 种间放大在人体首次给药剂量估测中的应用 42

一、基于体表面积的人体剂量换算 42

二、基于体重的人体剂量换算 43

第四节 种间放大的局限性 44

第五章 群体药代动力学 46

第一节 基本概念 46

第二节 群体药代动力学参数的估算方法 47

一、基本概念 47

二、基本原理 47

三、参数估算方法 48

第三节 群体药代动力学的主要缺陷 50

参考文献 51

第二篇 药物代谢属性决定因素 57

第六章 概述 57

第七章 药物理化性质 59

第一节 概述 59

第二节 理化性质的基本原理 60

一、分子大小 60

二、亲脂性 61

三、解离常数 63

四、溶解度 66

五、药物的结构特性 69

六、生物药剂学分类系统（BCS） 71

七、多理化性质因素对药物ADME性质的综合影响 73

第三节 理化性质研究方法 74

一、药物亲脂性测定方法 74

二、药物解离常数测定方法 75

三、溶解度测定方法 77

第四节 研究实例 77

小结 80

第八章 生物物理因素（结合和转运） 81

第一节 概述 81

第二节 膜结合与扩散 82

一、生物膜的基本结构 83

二、膜扩散假说 84

三、膜结合和扩散与ADME的关系 86

四、药物与生物膜作用的研究方法 87

第三节 蛋白结合基本理论 88

一、结合蛋白的种类及其分布 89

二、结合蛋白的结构 91

三、结合蛋白的含量 92

四、结合蛋白的生理功能 92

第四节 血浆蛋白结合 94

一、血浆蛋白结合对PK的影响 96

二、药物与血浆蛋白结合的体外研究方法 97

第五节 组织蛋白结合 99

第六节 生物转运的基本原理、概念 102

一、被动转运 104

二、胞旁转运 104

三、转运蛋白介导转运 105

四、胞饮作用 106

第七节 转运蛋白 106

一、摄取性转运蛋白 107

二、外排性转运蛋白 109

第八节 转运实例 111

一、以单一的被动扩散为转运方式的研究实例 111

二、以一种转运蛋白介导的主动转运的研究实例 112

三、以多种转运蛋白介导的主动转运的研究实例 113

小结 113

第九章 药物生物化学因素 116

第一节 概述 116

第二节 Ⅰ相代谢酶 119

一、细胞色素P450酶 119

二、酯酶 126

三、其他Ⅰ相代谢酶 130

第三节 Ⅱ相代谢酶 131

一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 131

二、其他Ⅱ相代谢酶 150

第四节 体外代谢的研究范例 156

一、华蟾毒精CYP代谢种属差异研究 157

二、乙酸甲羟孕酮的体外代谢研究 158

三、瑞香素的UGT代谢 160

四、己烯雌酚葡萄糖醛酸结合通路的鉴定 160

五、Ⅰ相-Ⅱ相联动代谢——伊力替康的代谢通路 163

六、Ⅰ相-Ⅱ相联动代谢——对乙酰氨基酚联动代谢 164

小结 166

第五节 总结及展望 166

参考文献 167

第三篇 系统重建 173

第十章 概述 173

第十一章 体外参数向体内参数的外推 176

第一节 小肠系统重建 176

一、理论基础 177

二、外推模型 178

三、小结 179

第二节 肝系统重建 180

一、基于不同亚模块体系的外推 180

二、体外内在清除率的计算 183

三、放大系数的选择 183

四、肝模型的选择 184

五、小结 187

第三节 肾系统重建 189

一、体外肾表观渗透系数 189

二、体外肾内在清除率 189

三、肾的器官清除率 190

第四节 各组织分布的系统重建 191

一、分布容积的预测方法 191

二、组织血浆分配系数的预测方法 192

三、小结 196

第十二章 基于机理的药代动力学 197

第一节 PBPK的发展历程 197

第二节 PBPK的基本原理、特征和主要方法 198

一、PBPK的基本原理 198

二、PBPK模型的结构 199

三、模型的表征 201

四、模型的参数 204

五、模型的模拟与验证 205

第三节 PBPK模型的优势 206

第四节 PBPK模型在药物代谢研究中的应用现状 208

一、药物发现 208

二、临床前开发 209

三、临床开发 211

四、小结 216

参考文献 217

第四篇 药代-药效关联性研究 225

第十三章 概述 225

第十四章 药效动力学表征 228

第一节 概述 228

第二节 药物、疾病与系统稳态间的关系 229

一、人体稳态：能量代谢、糖代谢、脂代谢的平衡与稳态机制 229

二、稳态与疾病的形成 230

三、生物能量医学及其发展前景 232

第三节 药物作用机制及其决定因素 234

一、受体学说 234

二、药物靶点 237

三、药物作用机制 239

第四节 PD指标选择和药效表征 240

一、PD指标的选择 240

二、PD指标选择实例一——糖尿病的治疗 241

三、PD指标选择实例二——肿瘤PD指标、治疗药物和药物靶点 242

四、PD指标选择实例三——心血管指标及治疗药物 252

五、PD指标选择实例四——炎症指标、靶点及治疗药物 262

第十五章 PK-PD研究方法及常用模型简介 266

第一节 PK-PD发展历程 266

第二节 PK-PD研究指标的选择依据 268

一、什么情况下血药浓度并不是反映药物效应的很好指示指标 269

二、PK-PD研究指标的选择依据 271

第三节 PK-PD研究常用方法及模型 279

一、PK-PD模型组成的演变过程 279

二、基于机理的PK-PD模型 280

三、建模原则 282

四、PK-PD结合模型的建模过程 282

五、如何写PK-PD建模的报告 288

六、一个好模型的特征 289

七、PK-PD结合研究的常用模型 291

八、系统生物学在PK-PD结合研究中的应用 297

第十六章 PK-PD应用实例 300

第一节 靶点在血液系统的药物的PK-PD应用实例 300

一、华法林PK-PD应用实例 300

二、抗菌药PK-PD应用实例 303

第二节 靶点在细胞膜的药物的PK-PD应用实例 306

第三节 靶点在细胞内的药物的PK-PD应用实例 309

第四节 靶点在大脑CNS的药物的PK-PD应用实例 313

第五节 联合用药的PK-PD应用实例 316

第六节 中药的PK-PD应用实例 319

第七节 PK-PD在药物安全性评价中的应用 321

第八节 基于组学技术的系统生物学在抑郁症药物研发中的应用 324

第十七章 结语与展望 326

参考文献 328