临床药理学原理 第2版PDF电子书下载

第1章 临床药理学概论 1

背景 1

现有药物的最优化应用 2

药物的评价与开发 3

药代动力学 5

清除率的概念 5

肾功能的临床评价 5

当肾功能衰竭未被发现时，经常发生与剂量相关的中毒事件 6

参考文献 7

补充信息资源 8

第一部分 药物代谢动力学 13

第2章 临床药物代谢动力学 13

靶浓度策略 13

以血清中地高辛浓度监测为例 14

药物浓度监测的一般指征 15

临床药动学涉及的概念 16

药物治疗的初始（表观分布容积的概念） 16

药物治疗的延续（消除半衰期和清除率的概念） 17

非一级动力学消除药物 20

临床药动学的数学基础 21

一级消除动力学 21

消除半衰期的概念 22

k与清除率的关系 22

累积因子 23

Plateau原理 24

拉普拉斯变换在药动学中的应用 25

参考文献 26

习题 27

第3章 药物分布的房室模型分析 29

药物分布容积的生理学意义 29

药物分布多室模型的生理学基础 31

多房室的结构基础 31

跨毛细血管交换的机制 33

不同药物分布类型的临床结果 34

实验数据分析 36

适用于二室模型公式的推导 36

通过数据计算速率常数和房室容积 40

表观分布容积的不同估算值 40

参考文献 41

习题 42

第4章 药物吸收与生物利用度 45

药物吸收 45

生物利用度 48

绝对生物利用度 49

相对生物利用度 51

生物利用度的体外预测 51

口服给药后药物吸收动力学 53

达峰时间 56

峰浓度值 56

用卷积-反卷积法估计体外与体内的相互关系 56

参考文献 57

习题 59

第5章 肾脏疾病对药代动力学的影响 61

肾脏疾病对药物消除的影响 61

肾脏对药物的处理机制 64

肾功能不全对药物非肾脏代谢的影响 65

肾脏疾病对药物分布的影响 66

血浆蛋白与酸性药物的结合 66

血浆蛋白与碱性及中性药物的结合 68

组织与药物的结合 68

肾脏疾病对药物吸收的影响 68

参考文献 68

习题 70

第6章 肾脏替代治疗患者的药代动力学 73

间歇性血液透析的动力学 74

透析膜溶质传递 74

透析清除率的计算 75

患者个体因素对血液透析的影响 77

连续性肾脏替代治疗动力学 80

连续血液过滤方式的清除率 80

连续透析方式的清除率 81

连续性肾脏替代治疗中的体外清除率 82

临床实践中需要考虑的事项 82

肾脏替代治疗患者药物剂量指导方针 83

出现药物毒性患者的体外治疗 85

参考文献 87

第7章 肝脏疾病对药代动力学的影响 91

药物在肝脏的清除 91

限制性代谢的药物（ER＜0．3） 92

中等摄取率的药物（0．3＜ER＜0．7） 93

非限制性代谢的药物（ER＞0．70） 93

药物的胆汁排泄 94

肝脏疾病对药动学的影响 96

急性肝炎 96

慢性肝脏疾病和肝硬化 97

肝硬化的药代动力学影响 98

肝脏疾病患者治疗药物的使用 100

肝脏疾病对药物肝脏清除的影响 101

肝脏疾病对药物肾清除的影响 103

肝脏疾病对患者应答反应的影响 103

肝脏疾病患者药物疗法的改变 104

参考文献 105

第8章 药代动力学分析的房室与非房室模型 111

引言 111

动力学、药代动力学和药代动力学参数 112

动力学及其与数学的联系 112

药代动力学参数 113

非房室分析 115

非房室模型 115

非房室模型的药代动力学参数 116

估算非房室模型的药代动力学参数 117

房室分析 121

定义和假设 121

线性恒系数的房室模型 122

房室模型中的参数估计 123

房室和非房室模型的比较 127

数据模型和系统模型 127

等值吸收和源约束 128

房室模型中药代动力学参数重获 128

小结 129

参考文献 130

第9章 药物动力学分布模型 133

引言 133

中心问题 133

给药方式Ⅰ：平面-组织界面的药物转运 134

基本原理 134

小分子和大分子经平面界面转运的区别 142

给药方式Ⅱ：由一个点进行药物传递——直接间隙注射给药 144

基本原理 144

低流速微量注射情况分析 145

高流速微量注射情况分析 146

小结 155

参考文献 156

第10章 群体药物代谢动力学 159

引言 159

药动学数据的分析 160

药动学模型的构成 160

拟合的个体数据 160

群体药动学 161

群体分析方法 161

模型的应用 165

混合模型 165

剂量-效应模型 167

小结 169

参考文献 169

建议阅读 170

第二部分 药物代谢与转运 173

第11章 药物代谢途径 173

引言 173

Ⅰ相生物转化 176

肝微粒体细胞色素P450单加氧酶 176

CYP介导的化学转化 179

非CYP介导的生物转化 185

Ⅱ相生物转化（结合反应） 188

葡萄糖醛酸苷化作用 188

硫酸化作用 189

乙酰化反应 190

药物代谢的其他作用 191

酶的诱导作用和抑制作用 191

种属 192

性别 193

年龄 193

参考文献 193

第12章 药物及其代谢产物的分析方法 197

引言 197

分析方法的选择 197

色谱分离 198

吸收和发射光谱 199

免疫亲和性分析 200

质谱分析法 201

当前测定方法的实例 205

新化学实体——核苷药物的HPLC／UV和HPLC／MS测定法 205

细胞色素P450酶活性的HPLC／MS／MS定量分析方法 209

HPLC／UV和免疫测定法测定环孢霉素A：治疗药物检测分析 211

F-ddA、CYP2B6和环孢霉素A的分析总结 213

参考文献 213

第13章 临床遗传药理学 217

引言 217

遗传药理学信息的层次性 218

在总体中鉴别和选择离群值 219

重要遗传多态性的实例 221

药物吸收 221

药物分布 221

药物清除 222

影响药物受体的突变 229

药物代谢及受体基因中的联合变异体：药物途径分析的价值 230

小结与未来方向 231

参考文献 231

第14章 平衡型和集中型转运机制 239

引言 239

跨膜转运的机制 239

膜转运的热力学 239

被动扩散 241

载体介导的转运：易化扩散和主动转运 244

依赖膜转运的摄取机制 245

旁细胞转运和渗透增强剂 247

选择性膜转运蛋白的描述 247

ABC超家族 248

多易化超家族转运蛋白 250

转运蛋白在药代动力学和药物作用中的作用 253

转运蛋白在药物吸收方面的作用 254

转运蛋白在药物分布中的作用 255

转运蛋白在药物消除中的作用 256

转运蛋白在药物相互作用中的作用 256

P-gp抑制剂作为化疗耐药肿瘤治疗的佐剂 257

转运蛋白在微生物耐药中的作用 258

转运蛋白的药物遗传学以及药物基因组学 259

药物转运的药物基因组学 259

药物转运的药物基因组学 261

未来研究方向 264

膜转运蛋白的结构生物学 264

计算机预测药物吸收、分布、代谢以及消除 264

参考文献 265

补充信息资源 275

第15章 药物相互作用 277

引言 277

流行病学 277

分类 277

药物相互作用的机制 278

相互作用对药物吸收的影响 278

相互作用对药物分布的影响 280

相互作用对药物代谢的影响 280

药物转运蛋白的相互作用 285

药物相互作用的预测及临床管理 291

体外筛选法 291

遗传变异 292

药物相互作用的临床管理 292

参考文献 293

第16章 药物毒性的生化机制 299

引言 299

药源性高铁血红蛋白血症 299

共价结合在药物毒性中的作用 302

药源性肝毒性 303

活性代谢产物共价结合所致的肝毒性反应 303

免疫介导肝脏毒性反应 307

其他药物毒性的机制 310

药物过敏导致的系统性反应 311

药物的致癌反应 315

药物的致畸反应 319

参考文献 320

第三部分 药效评估 329

第17章 药物效应的生理学和实验室标记 329

药物效应的生物学标记 329

生物学标记的鉴别与评价 331

生物学标记和替代性终点指标的应用 333

血清胆固醇作为生物学标记及替代性终点指标的应用 334

系列生物学标记检测的应用 337

生物学标记的发展前景 337

参考文献 339

第18章 剂量-效应和浓度-效应分析 345

背景 345

药物-受体相互作用 347

受体占据理论 347

受体介导作用 348

量反应型量效关系 349

量-效参数 350

量效与药物作用靶点 352

质反应型量效关系 353

治疗指数 354

剂量效应与最佳剂量的确定 354

药效学模型 356

固定效应模型 356

最大效应模型（Emax和S形Emax） 356

线性和对数线性模型 357

小结 358

参考文献 358

第19章 药物反应的时程 359

药动学和延迟药理学效应 359

生物时相的房室 360

药效模型的结合 362

生理学转归进程影响下的药物效应的生理动力学-时间过程 367

治疗反应、累积药物效果和时间表依赖性 368

参考文献 370

第20章 疾病进程模型 373

临床药理学及疾病进程 373

疾病进程模型 373

“无进程”模型 373

线性进程模型 374

渐进线进程模型 376

非零渐近线 378

生理周转模型 379

增长模型 380

小结 383

参考文献 383

第四部分 优化与评价患者治疗 387

第21章 性别间的药理学差异 387

药物代谢动力学 387

吸收 388

分布 389

肾排泄 389

代谢途径的性别差异 390

药物转运体 392

药物代谢相互作用在女性中的特殊地位 392

时辰药理学、月经周期及绝经期 394

药物效应动力学 394

心血管的影响 394

止痛药的影响 396

免疫学和免疫抑制药的性别差异 396

小结 397

参考文献 398

第22章 妊娠期和哺乳期女性用药 407

妊娠期生理及其对药代动力学的影响 407

胃肠道变化 408

心血管的影响 408

血液成分的改变 409

肾脏的变化 410

肝脏药物代谢的变化 410

产前变化 412

产后变化 413

妊娠期药代动力学研究 413

妊娠女性药代动力学研究的部分结果 413

妊娠期女性药物研究的指导方针 416

药物胎盘转运 417

畸胎的发生 419

畸胎学原理 420

减少畸胎产生危险性的措施 421

哺乳期女性的药物治疗 422

参考文献 424

第23章 对新生儿和儿科患者的药物治疗 431

背景 431

新生儿与氯霉素 431

齐多夫定与新生儿、婴儿和儿童 432

联邦法规的发展沿革 433

个体发育与药理学 434

药物吸收 435

药物分布 436

药物代谢 436

肾脏排泄 438

成长和发育对药物治疗的意义 440

对药代动力学的影响 440

对药效学的影响 445

对儿童疾病的影响 445

小结 445

参考文献 446

第24章 老年人药物治疗 451

引言 451

老年病理生理学 452

与年龄增长相关的药动学变化 454

与年龄增长相关的肾脏清除率的变化 454

与年龄增长相关的肝脏和肝外药物生物转化改变 455

与年龄增长相关的效应器系统功能的变化 456

中枢神经系统 456

自主神经系统 457

心血管功能 458

肾功能 460

造血系统和癌症的治疗 461

因年龄增长而毒性增加的药物 463

小结 463

参考文献 463

第25章 药物不良反应的临床分析 471

引言 471

流行病学 471

定义 472

分类 472

临床检测 474

危险因素 476

检测方法 478

临床评价 478

因果关系评价 479

报告要求 481

临床试验中药物不良反应的监测 482

方法学 482

局限性 482

报告要求 483

信息资源 483

参考文献 485

第26章 药物治疗的质量评估 489

引言 489

药物不良事件 489

药物使用过程 490

提高药物使用质量 492

组织机构对药物使用质量的影响 492

药品政策问题 493

处方的管理 493

药物误用的分析和避免 495

药物使用的评估 501

小结 504

参考文献 504

第五部分 药物发现与研发 511

第27章 药物发现、开发及审评过程中的投资组合、项目规划和管理 511

引言 511

什么是投资组合？ 512

什么是项目规划与管理？ 512

投资组合设计、规划与管理 512

投资组合价值最大化 513

投资组合设计 514

投资组合规划 515

投资组合管理 516

利用敏感因素分析优化投资组合 517

项目规划和管理 519

项目规划 519

项目管理三角 520

项目周期 521

项目规划和管理工具 521

决策树 522

关键点图 523

PERT／CPM图 523

Gantt图 523

工作拆分结构 525

财务追踪 525

项目进度 525

项目组管理和决策制定 525

核心项目组 525

项目组领导权和项目支持 526

FDA项目组 526

高效的项目会议 527

资源分配 527

有效的项目决策 527

进程领导权和标杆分析 528

参考文献 528

第28章 药物发现 531

引言 531

药物靶点的定义 532

经验的药物发现 532

合理的药物发现 532

来源的多样性 535

天然产物 536

化合物库 536

确定先导化合物的结构 537

生物化学筛选 537

基于细胞的筛选 538

基于结构的药物设计 538

成功进入早期试验的先导化合物 539

参考文献 540

第29章 药物临床前研究 543

引言 543

药物临床前研究的过程 543

体外研究 544

药物的供应和剂型 545

体内研究——在动物模型中进行的效能实验 545

体内研究——临床前药代动力学和药效学实验 549

体内研究——临床前毒理学 549

NCI的药物开发程序 550

历史 550

3细胞株预筛选和60细胞株筛选 550

NCI药物开发过程 553

挑战——分子靶向治疗和临床试验新范例 553

参考文献 554

第30章 动物类比法 559

引言 559

类比 559

应用类比法则预测人体药动学参数 561

应用类比推导法则设计腹腔给药剂量 562

生理药代动力学 564

体内外肝脏代谢的相互关系 567

参考文献 570

第31章 Ⅰ期临床试验 573

引言 573

对特定疾病的考虑 573

初始剂量和剂量递增 574

改良的Fibonacci递增设计 574

药理学指导下的剂量递增 574

物种间药物代谢的差异 576

活性代谢物 577

毒性以外的研究 578

参考文献 579

第32章 生物技术产品和大分子物质开发过程中的药动学和药效学因素 581

引言 581

单克隆抗体 582

大分子物质的检测 585

大分子的种间类推：在人类中的预测 585

大分子的药动学特征 588

内源性浓度 588

吸收 590

分布 592

代谢 594

肾脏排泄 596

稀少样本和群体动力学方法的应用 599

药效动力学 600

模型 601

给药方案依赖性 604

参考文献 605

第33章 临床药物研究计划的设计 611

引言 611

临床研究计划的分期、规模和范围 611

全球范围内的发展 612

药物临床研究的分期 612

药物临床研究所需的时间和费用：一个不断变化的蓝图 613

临床药物研究计划中监管的作用 614

临床药物研究的目标和目的 616

目标1：临床药理学和药物计量学 616

目标2：安全性 617

目标3：活性 617

目标4：有效性 617

目标5：差异性 617

目标6：为NDA／BLA递交成功所做的准备 617

目标7：市场扩大和上市后监察 617

药物开发的关键性模式 618

标签驱动、问题主导的临床药物研究计划模式 618

差异性模式 618

药物作用反应疗效获益模式 619

探索与确认模式 619

决策模式 619

淘汰越早越划算（Fail Early／Fail Cheaply）模式 621

临床药物开发的决策要点 621

哪种疾病状态？ 621

差异性的目标是什么？ 623

新药对于FIH试验是否具有合理的安全性？ 623

FIH实验的初始剂量 624

是否已获得临床作用的机制验证和概念验证？ 624

是否对剂量、给药方案和患者人群进行了说明？ 625

新药在上市后能否继续发展？ 625

临床开发方案是否能通过审批？ 625

了解当代临床药物开发 627

课程和其他教育机会 627

把失败的临床药物开发方案作为学习的范例 627

参考文献 628

第34章 美国食品药品监督管理局（FDA）在指导药物开发中的作用 631

FDA为什么参与药物开发？ 632

FDA何时参与药物开发？ 633

FDA如何指导药物开发？ 634

FDA指导什么？ 636

参考文献 637

附录Ⅰ 拉普拉斯变换简表 639

附录Ⅱ 习题答案 641