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第1章 先导化合物的产生 1

1.1 随机合成筛选 2

1.2 类同合成法 6

1.3 天然生物活性物质 7

1.4 活性亚结构的拼接 12

1.5 生物合理设计 14

参考文献 23

第2章 结构与活性定量关系 24

2.1 Hansch-Fujita法 25

2.2 模式识别 29

2.2.1 确定特征 30

2.2.2 预处理和特征提取 31

2.2.3 判别分析 31

2.3 分子连接性指数法 32

2.3.1 环状结构的影响 36

2.3.2 不饱和度的影响 36

2.3.3 杂原子的影响 37

2.3.4 分子连接性指数计算示例 37

2.3.5 分子连接性指数法的应用示例 39

2.4 Free-Wilson模型 44

2.5 人工神经网络方法 48

2.5.1 多层前馈网络 50

2.5.2 网络学习过程 51

2.5.3 误差反传算法 51

2.6 取代基参数 54

2.6.1 疏水性参数 54

2.6.2 电子效应参数 65

2.6.3 立体效应参数 70

2.6.4 指示变量 76

参考文献 77

第3章 三维定量构效关系（3D-QSAR） 81

3.1 分子形状分析方法 83

3.2 距离几何学方法 84

3.3 比较分子力场分析方法 87

3.4 CoMFA在农药中应用举例 92

3.4.1 A环的取代基效应 92

3.4.2 B环的取代基效应 92

3.4.3 2D-QSAR分析 95

3.4.4 3D-QSAR分析 96

参考文献 97

第4章 先导化合物取代基的优化技巧 98

4.1 经验设计 101

4.2 单变量设计 104

4.3 随机设计 107

4.4 全因素分析 116

4.5 序列单向优化 120

4.6 多位置取代的设计 121

参考文献 123

第5章 生物等排取代 125

5.1 生物等排体 125

5.2 生物等排体的类型 128

5.3 生物等排取代在先导优化中的应用 131

5.4 应用实例 133

5.4.1 除草剂 133

5.4.2 杀虫剂 135

5.4.3 杀菌剂 137

5.5.1 数据库 138

5.5 EMIL系统 138

5.5.2 系统操作 140

5.6 展望 142

参考文献 142

第6章 生物合理设计 145

6.1 受体未知情况下的分子设计 149

6.2 基于受体结构的药物分子设计 150

6.2.1 分子对接算法 153

6.2.2 连接算法 154

6.2.3 生长算法 155

参考文献 163

第7章 药效团 165

7.1 药效团的基本概念 165

7.1.1 药效团 165

7.1.2 药效团要素的选择 166

7.1.3 药效团要素的表示方法 167

7.1.4 非单一结合位点 170

7.2 药效团识别的一般方法 171

7.2.1 活性类似物方法 171

7.2.2 使用构象分析和化学统计学方法来识别药效团 175

7.2.3 使用距离几何方法来识别药效团 178

7.2.4 基于分子静电势（MEP）的药效团识别 179

7.2.5 3D-QSAR方法的使用 180

7.3 用于药效团识别的一些软件 182

7.4 药效团几何位置的实验校正 183

7.4.1 分析比较化合物的结合亲和性 183

7.4.2 分析限定化合物 183

7.4.3 结合构象的生物物理测定 184

7.4.4 配体－受体复合物结构的生物物理测定 185

7.4.5 自由配体构象的生物物理测定 186

7.5 药效团模型的应用范围 187

7.5.1 药效团模型和数据库搜寻 187

7.5.2 药效团模型和3D-QSAR 188

7.5.3 药效团模型和从头设计 188

7.5.4 药效团模型和组合化学库的设计 189

7.6 三维药效团识别及应用举例 193

7.6.1 原卟啉原氧化酶抑制剂的药效团模型 194

7.6.2 乙酰乳酸合成酶抑制剂的药效团模型 200

7.6.3 使用三维药效团设计选择性的5－羟色胺5-HT1A受体拮抗剂 207

7.7 满意的药效团模型的标准——药效团模型的范围和局限性 209

7.8 结论 210

参考文献 211

第8章 组合化学 214

8.1 化合物库的合成方法 215

8.1.1 固相有机合成方法 215

8.1.2 液相有机合成方法 219

8.2 组合化合物库的分析方法 224

8.3 组合库的生物活性测试方法 226

8.3.1 固相筛选 226

8.3.2 液相筛选 227

8.4 组合技巧 228

8.4.1 混合与切分及其类似法 228

8.4.2 索引法 232

8.4.3 编码策略 233

8.5 药物设计与组合化学的结合 237

8.6 展望 240

参考文献 242

第9章 QSAR在农药分子设计中的应用 245

9.1 选择性除草剂苯嗪草酮（metamitron）的设计 245

9.2 新型除草剂溴丁酰草胺的设计 247

9.3 苯甲酰基脲及双酰肼类昆虫生长调节剂的构效关系 250

9.4 N－苯基酰亚胺类杀菌剂的构效关系及分子设计 256

9.5 硫代磷酰胺酯类化合物的结构与除草活性研究 261

9.5.1 Hansch法进行QSAR研究 262

9.5.2 生物活性测定方法 263

9.5.3 物理化学参数的选定 264

9.5.4 结构与活性关系研究 268

9.5.5 利用人工神经网络对构效关系的分析 272

9.6 结束语 282

参考文献 283

第10章 ALS酶抑制剂的生物合理分子设计 285

10.1 ALS抑制剂的结构特征及其与受体的结合部位 285

10.2 QSAR研究 288

10.3 3D-QSAR研究 293

10.4 非线性QSAR研究 294

10.5 关于受体作用模型与新型除草剂的分子设计 295

10.6 结束语 298

参考文献 299

第11章 光合系统Ⅱ电子传递抑制剂的分子设计 302

11.1 光合系统Ⅱ电子传递抑制剂研究现状 304

11.2 PSⅡ光合反应中心D1蛋白质的同源模建 308

11.2.1 D1蛋白质序列的选择 308

11.2.2 同源序列对比 309

11.2.3 D1蛋白质的同源模建 310

11.2.4 结果 311

11.2.5 底物QB与D1相互作用模型的建立 312

11.2.6 格点扫描 313

11.3 光合系统Ⅱ抑制剂与D1相互作用复合物模型的建立 314

11.3.1 尿嘧啶类抑制剂 316

11.3.2 三嗪类抑制剂 319

11.3.3 1,2,4－三嗪酮类抑制剂 321

11.3.4 脲类抑制剂 323

11.3.5 氨基甲酸酯类除草剂 325

11.4 基于D1蛋白质结构的PSⅡ电子传递抑制剂设计 326

11.4.1 位点特征化 328

11.4.2 计算格点 329

11.4.3 分子对接与打分 329

11.5 氰基丙烯酸酯类化合物 329

参考文献 332