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上篇 总论篇 3

第一章 受体的概念 3

第一节 受体研究的历史沿革 3

第二节 受体的重要特性 6

第三节 受体作用的基本理论 9

一、受体与配基的相互作用 10

二、受体-效应器的相互作用 19

第二章 受体的命名和分类 26

第一节 受体的命名 26

一、受体命名的指标 26

二、受体命名的原则 26

三、关于受体系统编码的建议 28

第二节 受体分类 29

第三节 若干名词的定义 32

第三章 受体调节 34

第一节 受体的生理性调节 35

第二节 受体失敏 36

一、同种失敏 37

二、异种失敏 41

第三节 受体-G蛋白偶联的多元性及信号转导系统的转变 42

第四节 协同性调节和负协同性调节 45

一、协同性调节 45

二、负协同性——受体亲和力的调节 48

第五节 反向激动作用——受体数目的调节 50

第六节 闲置受体 51

第四章 受体理论在医药科学中的应用 54

第一节 疾病时受体的变化 54

一、受体数目的变化 54

二、受体亲和力的变化 55

三、受体特异性的变化 55

四、受体的自身抗体 56

第二节 受体理论在临床医学中的应用 56

一、以受体理论为指导研究和阐述疾病的发病机理 56

二、从受体的变化探索某些疾病的病因 61

三、根据受体测定结果选择治疗方案 65

第三节 以受体理论为指导开展新药研究 66

四、以受体变化作为疾病预后的指标之一 66

中篇 各论篇 75

第五章 离子通道类受体总论 75

第一节 关于“配基调控的离子通道”与“递质调控的通道” 75

第二节 递质调控的离子通道的分类 75

第三节 G蛋白对离子通道的调控作用 78

一、G蛋白直接活化离子通道 78

二、受体偶联的G蛋白对离子通道的作用 79

第四节 离子通道病 79

一、电压敏感的钠通道病 79

二、电压敏感的钙通道疾病 80

三、电压调控的氯通道病 81

一、亚单位简介 82

第六章 γ-氨基丁酸A受体 82

第一节 GABAA受体的分子结构 82

二、受体的亚单位组成 83

三、GABAA受体-氯离子通道复合体 84

第二节 GABAA受体的药理学 84

一、GABA结合部位 86

二、苯二氮?(benodiazepine，BZ)的结合部位 86

三、离子通道 88

第三节 GABAA受体的生理功能及其调节 88

一、磷酸化作用对GABAA受体的调节 89

二、药物对神经元中GABAA受体的调制作用 89

第一节 iGLuR的分子生物学 91

第七章 促离子型谷氨酸受体 91

第二节 iGluR的药理学 93

一、NMDA受体的药理学 94

二、AMPA受体的药理学 95

三、KA受体的药理学 96

第三节 iGluR的生理功能 97

一、NMDA受体的分布和生理功能 97

二、非NMDA受体的分布和生理功能 98

第四节 NMDA受体的调制 99

第五节 iGluR与疾病 100

一、NMDA受体与疾病 100

二、NMDA受体与学习和记忆能力衰退 100

三、非NMDA受体的病理生理学 101

第八章 1，4，5-三磷酸肌醇受体 103

第一节 IP3的产生及其与受体相互作用的构-效关系 103

第二节 1，4，5-IP3受体的分子生物学 104

一、IP3R的分子结构 104

二、IP3R的配基结合部位 106

第三节 IP3R的药理学 109

第四节 IP3R和RyR在Ca2+信号传递中的作用 110

第五节 IP3R的调节和生理功能 111

第九章 G蛋白偶联的受体总论 113

第一节 G蛋白偶联的受体结构特点及分类 113

二、GPCR的分类 114

一、GPCR的结构特点 114

第二节 G蛋白的分子结构和分类 116

一、G蛋白的分子结构 116

二、G蛋白的种类 117

第三节 G蛋白偶联受体的信号转导 119

一、GPCR与配基的结合及活化 119

二、受体与G蛋白的结合 121

三、G蛋白的活化 122

第四节 效应器 122

一、腺苷酸环化酶 123

二、cGMP磷酸二酯酶 124

三、磷脂酶C 124

五、离子通道 126

四、磷脂酶A2 126

一、作用于Gα亚单位的调节蛋白 128

第五节 调节蛋白 128

二、作用于Gβγ亚单位的调节蛋白 130

第十章 肾上腺素受体 132

第一节 肾上腺素受体的分类 132

一、α1-肾上腺素受体 132

二、α2-肾上腺素受体 134

三、β-肾上腺素受体 134

第二节 肾上腺素受体的分子结构 135

一、肾上腺素受体的克隆表达 135

二、肾上腺素受体的结构与功能的关系 137

一、α1-肾上腺素受体 139

第三节 肾上腺素受体的信号转导机制 139

二、α2-肾上腺素受体 140

三、β-肾上腺素受体 141

第四节 肾上腺素受体的失敏 141

一、β-AR失敏的主要原因 142

二、β-AR失敏的机理 142

第五节 肾上腺素受体的免疫学研究 145

第六节 肾上腺素受体的临床研究与应用 147

一、肾上腺素受体与疾病 147

二、肾上腺素受体激动剂和拮抗剂的临床应用 148

第一节 mGluR的分子结构及分类 152

一、mGluR的克隆及分类 152

第十一章 促代谢型谷氨酸受体 152

二、mGluR的分子结构 153

第二节 mGluR的信号转导机制 155

一、异种表达系统中mGluR的信号转导 155

二、天然表达的mGluR的信号转导 156

第三节 mGluR的药理学性质 157

—、第一组mGluR 157

二、第二组mGluR 158

三、第三组mGluR 159

第四节 mGluR的生理学功能 159

一、对离子通道和细胞兴奋性的调节 159

二、对突触传递的调节 160

第五节 mGluR激动剂和拮抗剂的临床应用前景 161

一、用于治疗中风和神经变性性疾病 162

二、用于促进认知 162

三、用作抗癫痫药物 162

四、治疗运动障碍 162

五、治疗疼痛 162

六、用于高血压的治疗 163

第十二章 血管活性肠肽和其他胃肠肽类受体 164

第一节 VIP受体亚类的基本特性 164

第二节 VIP/PACAP受体的分类和药理学性质 166

一、VIP/PACAP受体的分类 166

二、VIP/PACAP受体的药理学性质 167

一、N-末端和第二胞外环Cys残基与配基结合功能的关系 168

第三节 人VPACl受体结构与功能的关系 168

二、N-末端胞外区段酸性、芳香族和疏水性氨基酸残基与配基结合功能的关系 169

三、保守的N-糖基化位点Asn58和Asn69与受体正确表达的关系 170

四、与种属选择性有关的氨基酸残基 170

第四节 受体突变与疾病的关系 170

第十三章 与酶缔合的单跨膜受体总论 172

第一节 各亚类受体概述 172

第二节 有关信号转导途径概述 173

一、RTK被激活后的信号转导 173

二、Ras途径 174

三、JAK-STAT途径 174

第三节 生长因子受体、细胞因子受体与疾病的关系 177

一、结构和功能特性 181

第十四章 具有酪氨酸激酶活性的受体 181

第一节 具有酪氨酸激酶活性的受体概述 181

二、受体自身磷酸化 183

三、同二聚体或异二聚体化 184

四、受体酪氨酸激酶与细胞因子受体共享的信号转导通路 185

第二节 表皮生长因子受体 186

第十五章 与酪氨酸激酶相连的非激酶受体 188

第一节 IL-1受体 188

一、IL-1受体的克隆和鉴定 188

二、IL-1受体介导的信号转导 189

一、受体的结构特征及分类 190

第二节 Ⅰ类细胞因子受体概述 190

三、IL-1R与IL-18受体 190

二、不同受体结构域传递不同的增殖和分化信号 192

三、细胞因子受体激活多种胞内酪氨酸激酶 193

四、多种信号转导途径 195

第三节 Ⅱ类细胞因子受体——干扰素受体 199

一、干扰素受体的结构 199

二、IFNα、β的信号转导 199

三、IFN-γ的信号转导 200

四、转录因子IRF1和IRF2 201

二、Epo-R的二聚体化 203

一、Epo-R的结构 203

第一节 EPO受体及其信号转导 203

第十六章 Ⅰ类细胞因子受体 203

三、Epo-R介导的信号转导 204

第二节 IL-2受体及其信号转导 205

一、IL-2受体系统 205

二、IL-2受体介导的信号转导 207

三、IL-2R的表达及其调节 210

四、IL-2R作为疾病治疗的靶标 211

第三节 白介素5受体及其信号转导 212

一、IL-5受体的分子生物学特征 212

二、IL-5Rα和βc的胞内区段对信号转导的重要性 213

三、IL-5受体介导的信号传递 215

一、IL-6Rα的结构特征 216

第四节 IL-6受体及其信号转导 216

二、双链IL-6R系统 217

三、IL-6R介导的信号转导 218

四、IL-6Rα的表达、调节及其与疾病的关系 221

五、靶向IL-6信号转导的疾病治疗策略 221

第十七章 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体 224

第一节 TGF-β受体的类型及结构 224

一、TβRⅠ 224

二、TβRⅡ 225

三、TβRⅢ 225

第二节 TGF-β受体介导的信号转导 226

四、TβRⅤ 226

五、Endoglin 226

第三节 TGF-β受体的表达调节 227

第十八章 核受体总论 228

第一节 核受体的研究简史 228

第二节 核受体的配基和核受体的分类 229

一、甾体激素受体亚类 229

二、非甾体激素受体亚类 233

三、孤独受体 233

第三节 核受体的结构、功能与活化 233

一、核受体的结构与功能 233

三、核受体的基因结构 236

二、核受体功能区间的相互作用 236

四、核受体的活化 237

第四节 核受体促进基因表达的机制 237

一、核受体与DNA的相互作用 238

二、核受体与基础转录因子间的相互作用 242

三、核受体与转录中介因子 243

四、核受体调节基因表达的机制 246

五、核受体作用的特异性 247

第五节 核受体与其他信号转导通路间的交互应答 248

第六节 甾体激素受体拮抗剂及其作用的分子机制 249

第七节 核受体的病理生理学意义 250

一、对细胞增殖和凋亡的作用 250

二、核受体在发育和代谢中的作用 251

三、核受体在机体稳态调节中的作用 252

四、核受体异常与疾病 252

第十九章 糖皮质激素受体 255

第一节 糖皮质激素受体的结构与活化 255

一、GR的结构 255

二、GR的活化 256

第二节 糖皮质激素受体调节基因表达的机制 256

一、GR促进基因表达的机制 256

二、GR抑制基因表达的机制 257

第三节 糖皮质激素受体介导的GC作用 260

一、GC的抗炎作用及其机制 260

二、GC抑制免疫功能的作用及其机制 262

四、GC对生长发育的作用 263

三、GC促进肺泡Ⅱ型上皮细胞合成表面活性物质 263

第二十章 雄激素受体 265

第一节 AR的结构与功能 265

一、AR的一般特性 265

二、AR的结构域与功能 266

第二节 AR对靶基因的转录调节机制 268

一、ARE的结构 268

二、AR激活靶基因的转录的机制 269

三、AR抑制靶基因的转录的机制 269

第三节 AR与疾病 270

一、雄激素不敏感综合征 270

二、延髓脊髓性肌萎缩 272

三、前列腺癌 273

第二十一章 甲状腺激素受体和孤独受体 277

第一节 甲状腺激素受体 277

一、TR的类型、结构与功能 277

二、TR的作用机制 278

三、甲状腺激素抵抗征突变TR的研究 279

四、对TR基因敲除动物的研究 280

第二节 孤独受体 281

一、一类孤独受体 281

二、二类孤独受体 284

三、三类孤独受体 285

四、四类孤独受体 286

第一节 维生素D3受体和维甲类受体的结构与功能 287

第二十二章 维甲类受体和维生素D3受体 287

一、受体靶基因中的HRE 288

第二节 受体对靶基因的转录调节 288

二、受体与其他转录中介因子的相互作用 289

第三节 受体介导的维甲酸和维生素D3的生理及病理作用 290

一、维甲酸的生理及病理作用 290

二、维生素D3的生理及病理作用 292

下篇 技术方法篇 299

第二十三章 受体结合实验 299

第一节 放射配基结合分析法的基本原理和几个具体问题 299

一、标记配基应具备的条件 300

二、结合配基与游离配基的分离方法 301

四、选择适宜反应条件的方法 303

三、降低非特异结合的方法 303

第二节 RLBA实例 304

一、结合饱和实验、Scatchard图和Hill图 304

二、动力学研究 309

三、结合竞争实验 310

第三节 常见受体放射性配基结合分析实验方法 311

一、α1肾上腺素受体(α1-AR)的测定 311

二、α2-肾上腺素受体(α2-AR)的测定 312

三、β-肾上腺素受体(β-AR)的测定 313

四、M—乙酰胆碱能受体(mAChR)的测定 314

五、组胺H1、H2受体的测定 314

八、前列腺素E2(PGE2)受体的测定 316

七、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的测定 316

六、多巴胺-1受体(D1-R)的测定 316

九、雌激素受体的测定 317

十、绵羊肺组织中糖皮质激素受体的测定 318

十一、人血白细胞中糖皮质激素受体的测定 318

十二、白细胞介素-2受体的测定 319

第二十四章 受体组织定位 321

第一节 放射自显影法 321

一、基本原理 321

二、操作方法 322

一、基本原理及分类 324

二、利用受体-配基结合原理的受体定位方法 324

第二节 组织化学方法 324

三、利用激素受体-单克隆抗体结合原理的受体定位方法 326

四、利用受体-激素-抗激素抗体相结合原理的激素受体定位方法 327

第三节 原位杂交 328

一、基本原理 329

二、探针 329

三、操作步骤 331

第二十五章 受体的增溶 333

第一节 受体增溶条件的选择 333

一、去垢剂选择的总原则 333

二、去垢剂种类的选择 334

第二节 已增溶受体的鉴定 336

一、受体分子量的鉴定 336

三、去垢剂筛选条件的选择 336

二、受体功能性鉴定 337

第三节 受体增溶的实例 337

一、毛地黄皂苷增溶β-肾上腺素受体——G蛋白偶联型受体增溶实例 338

二、Triton X-100增溶EGF受体——酪氨酸激酶型受体增溶实例 339

三、CHAPS增溶GABAA受体——离子通道型受体增溶实例 339

第二十六章 受体的纯化 341

第一节 膜制剂的制备 341

第二节 蛋白酶抑制剂的选择 342

第三节 受体纯化的常用方法 343

一、层析技术 343

二、电泳技术 349

一、超滤浓缩 350

第四节 已纯化受体的浓缩 350

二、冷冻干燥法 351

第五节 单克隆抗体技术在受体研究中的应用 351

一、用单克隆抗体组成免疫亲和凝胶，以纯化增溶的抗体 351

二、单克隆抗体作为研究受体结构与功能的手段 352

第二十七章 受体分子特性的鉴定 354

第一节 受体蛋白含量测定 354

一、Folin-酚法(Lowry法) 354

二、考马斯亮蓝G-250法 355

三、紫外光谱法 356

四、荧光法 356

五、氨基酸分析法 357

二、分子量鉴定 358

第二节 受体蛋白质分析方法 358

一、纯度分析 358

三、等电点分析 359

四、肽谱分析 359

五、氨基酸序列分析 360

第三节 受体蛋白的结构分析和预测 360

一、受体序列结构分析的一般策略 361

二、同源检索和模式匹配 362

三、二级结构预测 362

四、结构域类型及其界定 363

一、SDS-PAGE 364

第四节 蛋白质分析鉴定常用的技术方法 364

五、序列分析的软件 364

二、免疫转印 368

三、等电聚焦(Isoelectrlc focusing，IEF) 370

四、高效液相色谱(HPLC) 371

五、毛细管电泳(capillary electrophoresls，CE) 372

第二十八章 分子生物学在受体研究中的应用 375

第一节 重组DNA技术用于受体的克隆及结构功能的研究 375

一、cDNA文库的建立 376

二、受体cDNA的筛选 376

三、受体mRNA的表达 376

五、受体分子结构的分析研究 378

六、受体的功能研究 378

四、微量受体的获取 378

第二节 转基因技术 380

一、常用方法 381

二、转基因整合与表达的检测 382

三、转基因技术在G蛋白偶联受体研究中的应用 383

第三节 反义核酸技术 385

第四节 受体基因敲除技术 386

一、基本操作 386

二、传统的基因打靶 387

三、组织特异性和诱导性基因敲除 388

四、影响基因敲除技术的因素 388

一、Gi蛋白的纯化 390

第一节 G蛋白及其亚单位的分离纯化及鉴定 390

第二十九章 受体信号转导系统中一些信号分子的研究 390

二、Gi蛋白α亚单位和βγ亚单位的分离及纯化 391

三、Gi、Giα和Giβγ抗血清的制备 391

四、细胞中Giα和Giβγ丁亚单位的测定——蛋白质印迹法 391

第二节 受体酶类效应器活性的测定 392

一、磷脂酶Az(PLA2)活性测定 392

二、蛋白激酶C(PKC)活性测定 393

第三节 第二信使的检测 394

一、环核苷酸信使系统 394

二、肌醇脂质类信使系统 397

三、胞内钙及钙调素信使系统 398

四、气体信号分子——NO的测定 399