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第一章 绪论 3

第一节 高细胞密度发酵 3

一、概述 3

第一篇 高细胞密度发酵技术总论 3

二、高细胞密度发酵的影响因素及其控制 4

第二节 高细胞密度发酵技术的进展 6

一、细胞生长环境的优化策略 6

二、培养模式 7

三、流加培养的控制 9

五、细胞循环发酵 10

四、诱导策略 10

六、生物反应器 11

参考文献 12

第二章 高细胞密度培养的生理学和工程学基础 13

第一节 高细胞密度培养的生理学基础 13

一、高细胞密度对营养的要求 13

二、高细胞密度对环境条件的要求 16

三、最大细胞密度的理论计算 22

第二节 高细胞密度发酵的工程学基础 27

一、补料分批发酵 27

二、发酵过程的优化与控制 32

参考文献 35

第三章 高细胞密度发酵的培养基设计 36

第一节 培养基的种类及碳氮源设计 36

一、培养基的类型及功能 36

二、培养基的配制及设计应注意的问题 38

三、培养基成分及来源 40

四、培养基的设计及优化 43

五、培养基设计在发酵过程优化中的作用与地位 48

一、无机盐、微量元素及其主要功能 49

第二节 微营养物浓度均衡设计 49

二、生长因子及其主要功能 51

参考文献 52

第四章 用于高细胞密度发酵的生物反应器的设计和选择 53

第一节 补料分批培养反应器 53

一、补料分批反应器的优点 53

二、补料分批培养的常用控制方法 54

第二节 连续培养反应器 54

一、一般的连续培养反应器 55

二、带有细胞循环装置的连续培养反应器 57

三、膜生物反应器 59

一、透析培养的反应系统 65

第三节 透析反应器 65

二、透析培养的工艺策略 67

三、透析膜的性能 68

四、透析培养的应用 69

第四节 多相生物反应器 72

一、固定化细胞反应器 72

二、两相分配反应器 76

参考文献 80

第一节 细胞比生长速率的控制 81

一、比生长速率的定义 81

第五章 高细胞密度发酵的控制策略 81

二、控制比生长速率的发酵学意义 82

三、比生长速率影响外源蛋白表达量 85

第二节 高细胞密度发酵的数学模型 87

一、概述 87

二、微生物反应过程的速率方程 88

第三节 补料分批培养控制策略 110

一、预设参数的非反馈控制策略 110

二、基于溶解氧恒定的反馈控制策略 116

三、基于pH恒定的反馈控制策略 117

四、基于CO2释放速率的反馈控制策略 119

五、基于细胞浓度的反馈控制策略 122

六、基于底物浓度的直接反馈控制策略 125

第四节 用于控制高细胞密度发酵的传感器 128

一、概述 128

二、用于控制高细胞密度发酵的传感器 129

第五节 高细胞密度发酵中的产物诱导策略 158

一、概述 158

二、诱导物分类 159

三、高细胞密度发酵中的产物诱导策略 160

第六节 高细胞密度发酵中的供氧策略 163

一、发酵过程中的氧传递 164

二、采用氧载体提高高密度发酵时氧的供给能力 166

三、改造微生物获取氧的能力，以适合高密度发酵的需要 169

参考文献 173

第二篇 微生物细胞高密度发酵技术 177

第六章 大肠杆菌的高细胞密度发酵技术 177

第一节 概述 177

一、重组微生物的高密度培养是现代发酵工程的重要研究内容 177

二、利用基因工程菌的发酵和传统发酵的区别 178

三、大肠杆菌作为表达系统和生产系统的优点 178

第二节 大肠杆菌高效生产的基因表达技术 178

一、载体和表达系统 179

二、表达系统中影响外源基因表达的因素 182

三、提高目标基因表达的策略 184

四、目标蛋白表达的形式和定位 186

第三节 高密度培养重组大肠杆菌 190

一、大肠杆菌在高密度培养时的代谢负荷和应激反应 191

二、影响高密度发酵的环境条件 194

三、高密度培养大肠杆菌的策略 199

四、诱导前条件对基因表达的影响 202

五、诱导后培养 203

第四节 高密度培养大肠杆菌生产表达或代谢产物 204

一、利用重组大肠杆菌生产重组蛋白和酶 204

二、利用重组大肠杆菌生产代谢产物 212

三、利用重组大肠杆菌其他代谢产物 220

第五节 大肠杆菌高密度培养中的乙酸代谢 224

一、反应器操作控制乙酸的生成 224

二、代谢工程操作控制乙酸的生成 225

参考文献 228

第七章 酵母的高细胞密度发酵技术 230

第一节 概述 230

一、酵母的营养要求 230

二、影响酵母高细胞密度发酵的因素 231

三、酵母高细胞密度发酵培养方式的选择 235

四、基因工程技术应用于酵母高细胞密度发酵 239

第二节 酿酒酵母用于高细胞密度培养 242

一、酿酒酵母简介 242

二、酿酒酵母用于高细胞密度发酵 243

第三节 毕赤酵母用于高细胞密度发酵 256

一、概述 256

二、P.pastoris用于高细胞密度发酵 262

参考文献 282

第八章 其他微生物的高密度发酵技术 284

第一节 假单胞菌的高密度发酵 284

第二节 苏云金芽胞杆菌的高密度发酵 290

一、影响苏云金芽孢杆菌发酵水平的因素 291

二、苏云金芽孢杆菌深层发酵补料分批培养工艺 294

三、苏云金芽孢杆菌的补料高密度培养工艺 297

第三节 产乳酸细菌的高密度发酵 300

一、TQ33芽孢乳酸菌发酵产乳酸 301

二、凝结芽孢杆菌TQ33的高密度培养 303

三、中空纤维膜过滤法高密度培养凝结芽孢杆菌TQ33 305

四、双歧杆菌高密度培养 308

五、液芯包囊固定化技术用于乳酸菌的高密度培养 311

参考文献 314

第九章 动物细胞高密度培养 317

第一节 概述 317

第三篇 动植物细胞高密度培养技术 317

第二节 动物细胞培养的关键技术 319

一、细胞培养用培养基的选择与设计 319

二、固定化细胞 322

第三节 代谢工程在动物细胞规模化培养中的应用 326

一、实现无血清培养和无蛋白培养 327

二、改变细胞的能量代谢途径 328

三、促进细胞贴壁性 330

四、增强细胞抗凋亡活性 330

五、控制细胞增殖速率 331

六、改善重组蛋白糖基化 332

第四节 细胞体外培养用生物反应器 333

一、搅拌式生物反应器 333

二、非搅拌式生物反应器 335

三、其他类型的反应器 338

第五节 动物细胞培养的操作模式 340

一、分批培养 340

二、流加培养 341

三、灌流培养 344

第六节 动物细胞培养的工艺选择 348

二、动物细胞培养模式的选择 349

一、不同生产模式间的比较 349

参考文献 352

第十章 藻类细胞的高密度培养 354

第一节 具有重要价值的微藻 355

一、藻类是一类重要的生物资源 355

二、具有重要工业价值的微藻 355

第二节 微藻细胞的反应过程 356

一、微藻反应过程的主要特征 356

二、微藻反应过程 357

三、微藻大规模采收技术 357

一、影响微藻生长代谢的物理因素 358

第三节 培养条件对微藻生长与代谢的影响 358

二、影响微藻生长与代谢的化学因素 361

三、优化微藻生长代谢条件 363

第四节 大规模培养微藻的培养系统 364

一、培养系统 364

二、微藻的自养培养系统 365

三、异养型培养系统——最有前途的大规模高细胞密度培养方式 368

第五节 微藻的高密度培养 371

一、分批补料高密度培养微藻生产EPA 371

二、连续培养 372

三、细胞循环连续培养 372

参考文献 375