血液肿瘤免疫治疗学 基础研究与临床应用PDF电子书下载

第一章 血液肿瘤相关免疫学基础 1

第一节 血液肿瘤相关抗原 1

一、抗原的基本概念 1

（一）异物性 1

（二）抗原的特异性 1

（三）共同抗原和交叉反应 1

目录 1

（四）抗原的种类 2

二、血液肿瘤抗原 2

（一）T淋巴细胞识别的肿瘤抗原 3

（二）异种抗体确定的肿瘤抗原 5

一、概述 7

第二节 主要组织相容性复合物 7

二、HLA的分子结构与分布 8

（一）HLA-Ⅰ类抗原 8

（二）HLA-Ⅱ类抗原 10

（三）HLA抗原的分布 11

三、HLA复合体的基因结构 11

（一）HLA-Ⅰ类基因 11

（二）HLA-Ⅱ类基因 11

（三）HLA-Ⅲ类基因 12

四、HLA分子表达与调控 12

五、HLA的生物学功能 12

六、HLA复合体的遗传特点 13

七、HLA的分型技术 14

八、HLA在医学上的意义 15

九、可溶性HLA及其在医学上的应用 16

第三节 体液免疫 18

一、B细胞的分化成熟 19

二、B细胞表面的分子 20

三、B细胞亚群 21

四、B细胞的活化 22

五、体液免疫应答的一般规律 22

六、抗体的免疫生物学特性 23

七、抗体抗肿瘤作用的机制 23

一、T细胞 25

第四节 细胞免疫 25

二、自然杀伤细胞 29

（一）NK细胞形态和免疫学特征 30

（二）NK细胞的识别模式 35

（三）NK细胞的杀伤靶细胞机制 36

（四）NK细胞的主要生物学功能 36

（五）影响NK细胞功能因素 38

三、细胞介导的细胞毒作用 40

（一）CTL及其作用的分子基础 40

（二）Th细胞介导的杀伤作用 43

第五节 抗原提呈细胞 46

一、巨噬细胞 46

二、树突状细胞 50

三、其他抗原提呈细胞 52

第六节 肿瘤疫苗 54

一、概述 54

二、治疗性肿瘤疫苗 55

（一）肿瘤细胞疫苗 55

（二）树突状细胞瘤苗 56

（三）蛋白疫苗和短肽疫苗 57

（四）核酸疫苗 57

三、展望与存在的问题 60

第七节 细胞因子 62

一、概述 62

（一）白细胞介素 64

二、各类细胞因子的结构和生物学作用 64

（二）集落刺激因子 80

（三）肿瘤坏死因子 83

（四）干扰素 84

（五）转化生长因子-β 86

（六）其他细胞因子 88

第二章 血液肿瘤的分类 93

第一节 急性白血病 93

一、急性髓细胞性白血病 93

二、急性淋巴细胞性白血病 95

二、慢性淋巴细胞白血病 96

一、慢性粒细胞白血病 96

第二节 慢性白血病 96

第三节 骨髓增生异常综合征 97

第四节 多发性骨髓瘤 98

第五节 淋巴瘤 99

一、霍奇金病 99

二、非霍奇金淋巴瘤 100

第六节 组织细胞和树突细胞恶性肿瘤 101

一、组织细胞肉瘤 101

二、朗格汉斯细胞组织细胞增多症 101

六、树突细胞肿瘤，非特殊型 102

五、滤泡树突细胞肉瘤／肿瘤 102

四、交指树突细胞肉瘤／肿瘤 102

三、朗格汉斯细胞肉瘤 102

第三章 血液肿瘤的细胞与分子遗传学 105

第一节 急性髓系白血病 105

一、累及核心结合因子的AML 106

（一）伴t（8;21）（q22;q22）易位的AML 106

（二）伴有inv（16）（p13;q22）的AML 107

二、伴t（15;17）（q22;q11-12）及其变异型易位的AML 108

三、伴11q23异常的AML 109

第二节 急性淋巴细胞白血病 109

一、ALL的染色体数目异常 110

二、ALL的染色体结构异常 111

（一）B细胞白血病的相关基因 111

（二）T细胞白血病相关基因 113

一、c-abl与bcr基因及其产物 114

第三节 慢性髓系白血病 114

二、CML发病的遗传学机制 115

三、急变转化的细胞及分子遗传学机制 115

第四节 慢性淋巴细胞白血病 115

第五节 恶性淋巴瘤 116

一、t（14;18）（q32;q21）与滤泡中心细胞淋巴瘤 116

二、t（9;14）（p13;q32）与淋巴浆细胞性淋巴瘤 116

（二）DLBCL中的其他遗传学异常 117

四、t（2;5）（p23;p35）与间变性大细胞淋巴瘤 117

三、弥漫性大B细胞淋巴瘤 117

（一）累及bcl-6的染色体易位及突变 117

第四章 血液肿瘤相关抗原 122

第一节 概述 122

一、肿瘤抗原的定位 122

二、肿瘤抗原产生的机制 122

三、肿瘤抗原的加工和提呈 122

（一）肿瘤特异性抗原 123

六、肿瘤抗原的分类 123

（二）肿瘤相关抗原 123

五、肿瘤抗原的识别 123

四、肿瘤抗原的筛选 123

第二节 血液肿瘤相关分化抗原 124

一、与T细胞有关的CD分子 124

二、与B细胞相关的CD分子 128

三、与髓细胞相关的CD分子 132

四、各类白血病细胞异常CD分子表达情况 134

五、CD分子在血液肿瘤诊断和治疗中的应用 134

（一）白血病和淋巴瘤类型的确定和作为肿瘤细胞的标记物 134

（六）诱导CD特异性CTL 135

（五）诱导免疫耐受、减轻GVHD效应 135

（四）通过强化共刺激信号而提高抗肿瘤效应 135

（三）抗CD分子抗体治疗CD分子阳性肿瘤 135

（二）分选特定细胞群 135

第三节 癌基因产物和融合基因产物 138

一、与免疫球蛋白或T细胞受体基因并置而激活的癌基因 139

（一）c-myc 139

（二）bc1-2 140

（三）Cyclin D1（bcl-1） 140

（四）bc1-6 140

（五）bcl-3 140

（六）TCL1基因 141

（七）SCL（tal1）基因 141

二、与白血病和淋巴瘤有关的融合基因产物 142

（十一）tan-1 142

（一）AML1-ETO融合基因及AML1相关的其他融合基因 142

（九）HOX11 142

（八）Lyl-1 142

（十）Ttg1和Ttg2 142

（二）PML-RARα融合基因 143

（三）BCR-ABL融合基因 144

（四）MLL相关的融合基因 145

（五）CBFβ-MHY11融合基因 146

（六）E2A-PBX1融合基因 146

（七）NUP98相关的融合基因 147

（八）TEL-JAK2融合基因及TEL相关的其他融合基因 147

（九）NPM-ALK融合基因及变异型 148

四、可能起癌基因作用的其他基因 149

三、经基因突变而激活的癌基因 149

第四节 淋巴系统肿瘤免疫球蛋白和T细胞受体基因重排 151

一、Ig和TCR基因重排概况 151

（一）免疫球蛋白基因结构和重排 151

（二）T细胞受体基因结构和重排 154

二、淋巴系统肿瘤中Ig和TCR基因重排特点 157

（一）B细胞白血病中Ig的重排特点 158

（二）T细胞白血病中TCR的重排特点 158

（三）淋巴瘤中Ig和TCR基因重排 159

（四）异常重排特点 159

三、淋巴系统肿瘤中Ig和TCR重排基因和基因重排产物诱导抗独特型免疫应答 159

（一）免疫球蛋白（抗体）生成缺陷 162

一、血液肿瘤病人体液免疫功能状态 162

第五章 抗血液肿瘤免疫应答 162

第一节 体液免疫 162

（二）自身抗体生成 163

（三）IgH基因的V区缺乏体突变 163

（四）抗血液肿瘤相关抗原抗体 164

（五）血液肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子 164

（六）异常淋巴细胞标记的表达 164

二、抗血液肿瘤的体液免疫机制和策略 165

（一）依赖淋巴细胞的抗血液肿瘤抗体 165

（二）补体依赖细胞毒抗体 167

一、血液肿瘤病人细胞免疫功能状态 168

（一）T细胞数量异常、亚群和亚家族失衡 168

第二节 细胞免疫 168

（二）T细胞功能缺陷 169

（三）NK细胞功能缺陷 170

二、抗血液肿瘤细胞免疫机制和策略 170

（一）T细胞 171

（二）NK细胞 172

（三）树突状细胞 172

（四）巨噬细胞 173

（五）K细胞 173

第六章 血液肿瘤免疫逃逸机制 177

第一节 机体免疫状态与肿瘤发生 178

第二节 血液肿瘤抗原处理过程缺陷 178

一、MHC/HLA分子表达异常 178

二、肿瘤抗原表达与改变 180

三、树突状细胞对肿瘤抗原提呈能力下降 181

第三节 缺乏与免疫识别／抗原提呈有关的共刺激信号 182

一、肿瘤细胞缺乏共刺激信号 183

二、抗原提呈细胞缺乏共刺激信号诱导T细胞失能 183

三、T细胞对肿瘤的免疫耐受与共刺激信号 183

四、重新评价Fas/FasL参与免疫赦免和肿瘤逃逸的机制 184

第四节 血液肿瘤细胞相关抑制物 184

一、免疫抑制因子的产生 184

二、Fas/FasL系统在肿瘤免疫逃逸中的作用 186

三、T细胞信号传导缺陷 186

第五节 杀伤细胞抑制性受体与肿瘤逃逸 186

一、杀伤细胞抑制性受体及其丢失自我的识别机制 186

二、KIR+NK细胞和T细胞与肿瘤逃逸 187

第六节 其他肿瘤免疫逃逸机制 188

一、免疫应答基因 188

二、抵抗TNF介导的杀伤作用 188

三、Th1/Th2漂移 189

四、治疗性的免疫抑制与二次肿瘤发生 189

五、“基因差异＋危险因子”的免疫识别学与肿瘤免疫逃逸 189

第七章 血液肿瘤基因治疗基础 193

第一节 基因治疗靶细胞和目的基因 193

一、靶细胞 193

二、目的基因 193

（三）血细胞导入技术的改进 194

（二）体内法 194

二、基因导入系统 194

一、基因导入方式 194

（一）回体法 194

第二节 基因导入方式和导入系统 194

（一）病毒载体 195

（二）非病毒载体的分类及其特点 198

第三节 基因治疗基本方式 200

一、基因矫正和置换 200

二、偿性基因治疗或称基因增补 201

（一）导入正常外源基因 201

（二）导入与致病基因无直接联系的治疗基因 201

（三）导入自杀基因 201

三、反义基因治疗或称干涉性基因治疗 202

四、基因标记 203

五、免疫治疗 203

第八章 血液肿瘤免疫治疗学 205

第一节 非特异性免疫治疗 205

一、左旋咪唑 205

二、香菇多糖 206

三、细胞因子 207

（一）粒细胞集落刺激因子 207

（二）粒-巨噬细胞集落刺激因子 209

（三）干扰素 210

（五）白细胞介素4 213

（四）白细胞介素2 213

（六）白细胞介素12 214

（七）白细胞介素15 214

（八）肿瘤坏死因子 214

四、细胞因子偶联物的临床应用 214

第二节 单克隆抗体在血液肿瘤治疗中的应用 218

一、非偶联单抗 218

（一）非偶联单抗治疗恶性淋巴瘤 218

（二）非偶联单抗治疗白血病 221

二、免疫偶联物治疗血液肿瘤 222

（一）单克隆抗体与药物偶联物 223

（二）单克隆抗体与毒素偶联物 224

（三）单克隆抗体与放射性核素偶联物 227

第三节 肿瘤疫苗治疗血液系统恶性肿瘤 232

一、肿瘤疫苗治疗B细胞肿瘤 232

（一）独特型疫苗治疗B细胞肿瘤 233

（二）核酸疫苗抗B细胞肿瘤的研究 234

（三）独特型核酸疫苗进入临床试验 239

（四）独特型核酸疫苗存在的问题 240

二、肿瘤疫苗治疗白血病的研究 240

（一）慢性粒细胞白血病 240

（二）急性淋巴细胞白血病 241

第四节 过继性免疫治疗 244

一、概述 244

（一）LAK细胞形态和免疫学特性 245

二、淋巴因子激活的杀伤细胞——LAK细胞 245

（二）LAK细胞的抗瘤活性 246

（三）影响LAK细胞增殖及抗肿瘤活性因素 247

（四）LAK细胞与血液肿瘤 249

三、细胞因子诱导的杀伤细胞—CIK细胞 252

（一）C2IK细胞形态和免疫学表型特征 253

（二）CIK细胞的抗肿瘤活性 253

（三）影响CIK细胞增殖和抗肿瘤活性的因素 254

（四）CIK细胞杀肿瘤机制 255

（五）CIK细胞在血液肿瘤中的应用 255

四、肿瘤浸润性淋巴细胞 258

（二）肿瘤细胞逃逸TIL免疫杀伤的机制 259

（一）TIL细胞的分布与免疫学特性 259

（三）TIL的分离和培养 260

（四）TIL扩增和抗肿瘤效应调节因素 260

（五）血液肿瘤与TIL细胞 261

（六）TIL在临床中的应用 262

五、树突状细胞的临床应用 264

（一）白血病细胞来源的DC 264

（二）肿瘤相关抗原刺激致敏DC 265

（三）DC在血液肿瘤免疫治疗中的应用研究 265

（四）基因修饰DC疫苗的应用研究 267

六、NK细胞 269

（一）NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制 269

（二）NK细胞与血液肿瘤 270

（三）NK细胞在血液肿瘤中的临床应用 271

七、血液肿瘤抗原特异性CTL 272

（一）CTL分类 273

（二）CTL克隆性分析 273

（三）TCRαβ+CTL 273

（四）TCRγδ+CTL 288

第五节 造血干细胞移植 292

一、造血干细胞移植的类型 293

（一）异基因造血干细胞移植 293

（二）自体造血干细胞移植 293

（一）异基因造血干细胞移植后免疫重建 295

二、免疫重建 295

（二）自体造血干细胞移植后免疫重建 297

三、移植物抗宿主病与移植物抗白血病 300

（一）急性GVHD 300

（二）慢性GVHD 302

（三）移植物抗白血病效应 303

四、供体淋巴细胞输注过继免疫治疗 309

（一）DLI抗肿瘤机制 309

（二）DLI治疗移植后复发病人疗效和影响因素 309

（三）DLI后GVHD与移植后GVHD 312

（四）DLI在治疗血液肿瘤中的临床应用 313

一、概述 317

第六节 免疫调节基因治疗 317

二、细胞因子基因治疗 318

三、基因转导树突状细胞 318

四、基因修饰CTL 318

五、自杀基因转导免疫效应细胞 319

六、免疫调节基因治疗在血液肿瘤中的应用 319

（一）多发性骨髓瘤 319

（二）白血病 320

（三）淋巴瘤 320

一、细胞培养影响因素和注意事项 323

（一）影响细胞培养的因素 323

第一节 淋巴细胞培养和细胞毒功能检测 323

第九章 常用实验技术 323

（二）基本培养技术 324

二、淋巴细胞分选技术 325

（一）概述 325

（二）间接半抗原夹心盘化法 326

（三）免疫磁珠分选法 327

三、几种常用的淋巴细胞培养方法 328

四、肿瘤抗原特异性CTL的培养 331

五、树突状细胞的体外培养 334

（一）外周血单核细胞来源DC的培养 334

（二）白血病细胞来源DC的培养 335

（三）DC的鉴定 335

（二）纯化NK细胞的扩增 338

（一）直接从PBMC中诱导NK细胞法 338

六、NK细胞培养 338

（三）诱导NK前体细胞分化和成熟 339

（四）影响NK细胞培养的因素 340

七、细胞毒活性检测 344

（一）核素51Cr释放法 344

（二）乳酸脱氢酶释放法 345

（三）四甲基偶氮唑盐比色法 346

第二节 独特型核酸疫苗制备操作规程 347

第三节 血液肿瘤动物模型的建立及检测 352

一、白血病诱发模型 352

（一）急性髓性白血病模型建立 352

（三）诱发小鼠白血病的人骨髓细胞系 353

（二）X线诱导白血病 353

二、直接荷瘤模型 354

（一）非免疫缺陷小鼠白血病模型 354

（二）小鼠红系白血病模型 354

（三）小鼠微小残留白血病模型 355

三、免疫缺陷小鼠中白血病模型的建立 355

（一）BACB/c裸鼠中白血病模型鼠建立 355

（二）严重联合免疫缺陷小鼠模型建立 356

四、CML转基因小鼠模型 359

（一）Bcr-abl表达调控模式的选择 359

（二）BCR/ABL转基因小鼠 360

（一）PCR和RT-PCR 361

一、基因扩增技术 361

第四节 实验技术 361

（二）PCR-ELISA 367

（三）实时定量PCR 371

二、聚合酶联反应-单链DNA构象多态性 376

三、基因扫描 379

四、核酸印迹杂交技术 383

（一）DNA印迹 383

（二）RNA印迹杂交 387

（三）斑点及狭缝印迹法 388

（四）直接用探针对固定化的DNA进行杂交 389

（五）H5反向点杂交 391

五、蛋白质印迹技术 392

六、微卫星技术 399

七、荧光原位杂交技术 402

八、细胞凋亡的检测 405

第五节 流式细胞术在血液肿瘤中的应用 412

一、流式细胞仪检测程序 412

二、FCM测定DNA在血液肿瘤诊断中的应用 414

三、FCM用于白血病免疫分型诊断 415

四、FCM在白血病基因产物的表达和细胞凋亡的检测 419

五、FCM在器官和骨髓移植的应用 419

六、FCM在免疫血液病中的应用 419

七、造血细胞分选 420

英文缩略语与中文对照 421