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中文部分 3

ICH Q1A　新原料药和制剂的稳定性试验 3

新原料药和制剂的稳定性试验修订说明 4

1．导言 5

1.1　目的 5

1.2　范围 5

1.3　一般原则 5

2．指导文件 5

2.1　原料药 5

2.2　制剂 9

3．术语 15

4．参考文献 17

ICH Q1B 稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验 18

1．通则 19

2．原料药 21

3．制剂 22

4．附录 23

5．术语 24

6．参考文献 24

ICH Q1C 稳定性试验：新剂型的要求 25

1．通则 26

2．新剂型 26

ICH Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计 27

1．导言 28

1.1　目的 28

1.2　背景 28

1.3　范围 28

2．指导文件 28

2.1　概要 28

2.2　简化设计的可用性 28

2.3　括号法 29

2.4　矩阵法 30

2.5　数据评估 33

ICH Q1E 稳定性数据的评价 34

1．导言 35

1.1　目的 35

1.2　背景 35

1.3　范围 35

2．指导文件 35

2.1　一般原则 35

2.2　数据的表达 36

2.3　外推法 36

2.4　为判定拟室温储存的原料药或制剂的复检期或有效期而进行的数据评价 37

2.5　为估计低于室温保存的原料药或制剂的复检期或有效期，进行的数据评价 38

2.6　常规统计方法 39

3．附录 41

附录A：数据评价的决策树——估算原料药或制剂的复检期或有效期（除冷冻制剂外） 41

附录B：稳定性数据分析的统计学方法举例 42

ICH Q1F 气候带Ⅲ和Ⅳ注册申请的稳定性数据包 48

ICH Q2 分析方法验证：文本及方法学 49

第一部分　分析方法验证文本 50

1．导言 50

2．需验证的分析方法类型 50

术语表 51

第二部分 分析方法验证：方法学 53

导言 53

1．专属性 53

1.1　鉴别 53

1.2　含量测定和杂质检测 53

2．线性 54

3．范围 54

4．准确性 55

4.1　含量测定 55

4.2　杂质（定量） 55

4.3　推荐数据 56

5．精密度 56

5.1　重复性 56

5.2　中间精密度 56

5.3　重现性 56

5.4　推荐数据 56

6．检测限 56

6.1　基于目测评价 56

6.2　基于信噪比 57

6.3　基于响应值的标准差和斜率 57

6.4　建议数据 57

7．定量限 57

7.1　基于目测评价 57

7.2　基于信噪比 57

7.3　基于响应值的标准差和斜率 58

7.4　建议数据 58

8．耐用性 58

9．系统适用性实验 59

ICH Q3A 新原料药中的杂质 60

1．导言 61

2．杂质的分类 61

3．杂质控制和报告的基本规则 61

3.1　有机杂质 61

3.2　无机杂质 62

3.3　溶剂 62

4．分析方法 62

5．杂质批含量的报告 63

6．质量标准中列出的杂质项目 63

7．杂质的界定 64

8．术语 65

附录1：阈值 66

附录2：申请文件中报告杂质鉴定和界定结果的图示 66

附录3：鉴定和界定的判断图 68

ICH Q3B 新药制剂中的杂质 70

1．导言 71

1.1　目的 71

1.2　背景 71

1.3　范围 71

2．降解产物报告及控制的基本规则 71

3．分析方法 72

4．降解产物批含量报告 72

5．质量标准中列出降解产物项目 73

6．降解产物的界定 73

7．术语 74

附录1：新制剂中降解产物的阈值 75

附录2：在申请文件中报告降解产物鉴定和界定结果的图解 77

附录3：新制剂降解产物鉴定和界定的判断图 79

ICH Q3C 杂质：残留溶剂指南 81

第一部分 杂质：残留溶剂指南 83

1．导言 83

2．范围 83

3．一般原则 84

3.1　通过风险评估对残留溶剂分类 84

3.2　接触限度的设定方法 84

3.3　第二类溶剂限度的表示方法 84

3.4　分析方法 85

3.5　残留溶剂的报告水平 86

4．残留溶剂的限度 86

4.1　应避免的溶剂 86

4.2　应限制的溶剂 86

4.3　低毒溶剂 88

4.4　没有足够毒性资料的溶剂 88

术语 89

附录1．指导原则中所列的溶剂 89

附录2．其他背景 91

附录3．建立接触限度的方法 92

第二部分 杂质：残留溶剂（维护）四氢呋喃的PDE 95

动物毒性 95

总结 95

第三部分 杂质：残留溶剂（维护）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE 96

动物毒性 96

总结 97

ICH Q4 药典 98

ICH Q4A 药典的同一化 98

ICH Q4B 各地区使用的药典正文评估和建议 99

1．导言 101

1.1　目的 101

1.2　背景 101

1.3　范围 101

1.4　一般原则 101

2．指导文件 102

2.1　Q4B评估过程 102

2.2　附件内容 103

2.3　药典文本的使用 103

3．术语 104

附录1．ICH Q6A制订期间讨论的通则章节 104

附录2．PDG递交文件供ICH Q4B专家组评估 104

ICH Q5A 来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价 106

1．导言 107

2．潜在的病毒污染源 107

A．主细胞库（MCB）可能存在的病毒 108

B．生产过程中可能带入的外源病毒 108

3．细胞系界定：病毒测试 108

A．对主细胞库（MCB）、工作细胞库（WCB）及体外传代限度内的生产用细胞进行病毒检测 108

B．对病毒检测和鉴别方法的建议 109

C．细胞系的可接受性 110

4．未加工品的病毒测试 110

5．对纯品进行病毒清除研究和病毒检测的基本原理和操作方案 110

6．病毒清除程序的评价和鉴定 112

A．用来评价和鉴定病毒清除率的病毒选择 112

B．病毒清除评价和鉴定研究的设计和内涵 113

C．病毒清除研究的说明 115

D．病毒清除研究的局限性 116

E．统计 117

F．病毒清除的再评价 117

7．总结 117

8．术语 117

附录1．从体内传代的细胞库中提取的产品 122

附录2．供病毒清除研究用的病毒的选择 123

附录3．评定病毒检测结果的统计学问题 124

附录4．确定病毒清除率研究中下降因子的计算 125

附录5．单位剂量颗粒的估算 126

ICH Q5B 生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析 127

1．导言 128

2．表达构建体分析的基本原理 128

3．表达系统的鉴定 128

A．用以制备主细胞库（MCB）的表达构建体和细胞克隆 128

B．细胞库系统 129

C．生产细胞体外传代的限度 129

4．结语 129

术语 130

ICH Q5C 生物技术产品的质量：生物制品／生物技术产品的稳定性试验 131

1．导言 132

2．附件的范围 132

3．术语 132

4．批的选择 132

4.1　原料药 132

4.2　半成品 133

4.3　制剂 133

4.4　样品选择 133

5．反映稳定性的指标 134

5.1　方案 134

5.2　效价 134

5.3　纯度和分子特性 134

5.4　其他项目 135

6．贮藏条件 135

6.1　温度 135

6.2　湿度 135

6.3　加速和强力破坏条件 135

6.4　光 136

6.5　容器／闭塞物 136

6.6　冻干制品溶解后的稳定性 136

7．测试次数 136

8．质量标准 137

9．标签 137

10．术语 137

ICH Q5D 用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定 138

1．导言 139

1.1　目的 139

1.2　基本原理 139

1.3　范围 139

2．指导文件 139

2.1　细胞基质的来源、历史和产生 139

2.2　细胞库 141

2.3　细胞库鉴定和检测的一般原则 142

3．术语 145

附录　原代细胞基质 146

ICH Q5E 生物技术产品／生物制品在工艺变更时的可比性 148

1．导言 149

1.1　目的 149

1.2　背景 149

1.3　范围 149

1.4　一般原则 150

2．指导文件 150

2.1　执行可比性的事项 150

2.2　质量相关事项 151

2.3　生产工艺的考虑 154

2.4　研发期间的可比性证明 155

2.5　非临床和临床事项 155

3．术语 156

4．参考文献 156

ICH Q6A 质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质 158

1．导言 159

1.1　目的 159

1.2　背景 159

1.3　范围 159

2．一般概念 160

2.1　定期检测 160

2.2　放行与有效期和可接受标准 160

2.3　生产过程中的检验 160

2.4　设计和开发方面的考虑 160

2.5　有限的申报数据 161

2.6　参数放行 161

2.7　替代的方法 161

2.8　药典方法和可接受标准 161

2.9　技术进展 162

2.10　原料药对制剂质量标准的影响 162

2.11　参比标准品 162

3．指导文件 162

3.1　质量标准：定义和论证 162

3.2　常规检测／标准 163

3.3　专属性检测／标准 164

4．术语 171

5．参考资料 173

6．附录 173

ICH Q6B 质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准 184

1．导言 185

1.1　目的 185

1.2　背景 185

1.3　范围 185

2．制订质量标准的原则 185

2.1　鉴定 185

2.2　分析方法的有关问题 188

2.3　工艺控制 189

2.4　药典质量标准 189

2.5　出厂限度与有效期限度 189

2.6　统计学概念 190

3．质量标准制订的理由 190

4．质量标准 190

4.1　原料药质量标准 191

4.2　制剂规格 192

5．术语 193

6．附录 194

6.1　物理化学特性附录 194

6.2　杂质附录 195

ICH Q7 原料药生产的GMP指南 197

1．导言 198

1.1　目的 198

1.2　法规的适用性 198

1.3　范围 198

2．质量管理 200

2.1　原则 200

2.2　质量部门的职责 200

2.3　生产部门的职责 201

2.4　自检 201

2.5　产品质量的回顾审核 201

3．人员 202

3.1　人员资质 202

3.2　人员卫生 202

3.3　顾问 202

4．厂房和设施 202

4.1　设计与建造 202

4.2　公用设施 203

4.3　水 203

4.4　独立系统 204

4.5　照明 204

4.6　排污和废弃物 204

4.7　清洁和保养 204

5．工艺设备 204

5.1　设计和建造 204

5.2　设备保养和清洁 205

5.3　校准 205

5.4　计算机控制系统 205

6．文件和记录 206

6.1　文件系统和质量标准 206

6.2　设备的清洁和使用记录 207

6.3　原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 207

6.4　生产工艺规程（基准生产和控制记录） 207

6.5　批生产记录（批生产及控制记录） 208

6.6　实验室控制记录 208

6.7　批生产记录的审核 209

7．物料管理 209

7.1　管理通则 209

7.2　接收和待验 209

7.3　进厂物料的取样和检验 210

7.4　储存 210

7.5　重新评估 211

8．生产和中间控制 211

8.1　生产操作 211

8.2　时限控制 211

8.3　中间体的取样和控制 211

8.4　中间体或原料药的混合 212

8.5　污染控制 212

9．原料药和中间体的包装和贴签 213

9.1　总则 213

9.2　包装材料 213

9.3　标签的发放和控制 213

9.4　包装和贴签操作 213

10．贮存和分发／发放 214

10.1　贮存程序 214

10.2　分发程序 214

11．实验室控制 214

11.1　控制通则 214

11.2　中间体和原料药的测试 215

11.3　分析方法的验证—参见第12节 216

11.4　检验报告／化验证书 216

11.5　原料药的稳定性监测 216

11.6　有效期和复检日期 216

11.7　留样 217

12．验证 217

12.1　验证方针 217

12.2　验证文件 217

12.3　确认 217

12.4　工艺验证的方法 218

12.5　工艺验证计划 218

12.6　已验证系统的定期审核 219

12.7　清洁验证 219

12.8　分析方法的验证 219

13．变更管理 220

14．物料的拒收和再使用 220

14.1　拒收 220

14.2　返工 220

14.3　重新加工 221

14.4　物料和溶剂的回收 221

14.5　退货 221

15．投诉和召回 221

16．受委托制造商（包括实验室） 222

17．代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者 222

17.1　适用范围 222

17.2　分发的原料药和中间体的可追溯性 223

17.3　质量管理 223

17.4　原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏 223

17.5　稳定性 223

17.6　信息的传递 223

17.7　投诉和召回的处理 223

17.8　退货的处理 224

18．用细胞繁殖／培养发酵生产的原料药的特殊指南 224

18.1　总则 224

18.2　细胞库的维护和记录的保存 225

18.3　细胞繁殖／培养发酵 225

18.4　收获、分离和纯化 226

18.5　病毒的去除／灭活步骤 226

19．用于临床研究的原料药 226

19.1　总则 226

19.2　质量 227

19.3　设备和设施 227

19.4　原料的控制 227

19.5　生产 227

19.6　验证 227

19.7　变更 228

19.8　实验室控制 228

19.9　文件 228

20．术语 228

ICH Q8 药品研发 232

第一部分：药品研发 233

1．导言 233

1.1　目的 233

1.2　范围 233

2．药品研发 233

2.1　制剂产品的成分 234

2.2　制剂产品 235

2.3　制造工艺的发展 236

2.4　容器密闭系统 237

2.5　微生物学特性 237

2.6　相容性 237

3．术语 237

第二部分：药品研发的附录 239

1．导言 239

2．药品研发的要点 240

2.1　目标产品质量档案 240

2.2　关键质量特性（CQAs） 240

2.3　物料特性和工艺参数与CQAs的关联——风险评估 240

2.4　设计空间 241

2.5　控制战略 242

2.6　产品生命周期管理和持续改进 243

3．以通用技术文件（CTD）格式提交的药品研发和相关信息 243

3.1　质量风险管理及产品和工艺研发 243

3.2　设计空间 243

3.3　控制战略 244

3.4　原料药相关信息 244

4．术语 244

附录1．药品研发的不同方法 245

附录2．图例 245

ICH Q9 质量风险管理 250

1．导言 251

2．范围 251

3．质量风险管理的原则 251

4．质量风险管理基本程序 252

4.1　职责 253

4.2　启动质量风险管理程序 253

4.3　风险评价 253

4.4　风险控制 254

4.5　风险沟通 254

4.6　风险审核 255

5．风险管理方法学 255

6．质量风险管理与企业和监管操作的融合 255

7．定义 256

8．参考文献 257

附录Ⅰ．风险管理的方法和工具 258

附录Ⅱ．质量风险管理的潜在应用 261

ICH Q10 药品质量体系 267

1．药品质量体系 268

1.1　介绍 268

1.2　范围 268

1.3 ICH Q10与地区GMP要求、ISO标准以及ICH Q7之间的关系 269

1.4 ICH Q10与管理办法的关系 269

1.5 ICH Q10的目标 269

1.6　驱动手段：知识管理和质量风险管理 270

1.7　对设计和内容的考虑 270

1.8　质量手册 270

2．管理责任 271

2.1　管理授权 271

2.2　质量方针 271

2.3　质量计划 271

2.4　资源管理 271

2.5　内部沟通 272

2.6　管理回顾 272

2.7　外包活动和购买原材料的管理 272

2.8　产品所有权变更管理 272

3．工艺性能和产品质量的持续改进 272

3.1　生命周期阶段目标 272

3.2　药品质量体系要素 273

4．药品质量体系的持续改进 276

4.1　药品质量体系管理回顾 276

4.2　监控影响药品质量体系的内在和外在因素 276

4.3　管理回顾和监控的结果 276

5．术语 276

附件1 提高以科学和风险为依据的管理办法的潜在机会 278

附件2 ICH Q10药品质量体系模型（模块）示意图 279

英文部分 283

ICH Q1A(R2):Stability Testing of New Drug Substances and Products 283

ICH Q1B:Stability Testing:PhotostabilityTesting of New Drug Substances and Products 303

Q1C ICH:Stability Testing for New Dosage Forms Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products 312

ICH Q1D:Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 314

ICH Q1E:Evaluation for Stability Data 322

ICH Q1F:Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones Ⅲ and Ⅳ 340

ICH Q2(R1):Validation of Analytical Procedures:Text and Methodology 342

ICH Q3A(R2):Impurities In New Drug Substances 356

ICH Q3B(R2):Impurities in New Drug Products 368

ICH Q3C(R4):Impurities:Guideline for Residual Solvents 381

ICH Q4B:Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions 403

ICH Q4B Annex 1:Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter 410

ICH Q4B Annex 2:Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter 413

ICH Q4B Annex 3:Test for Particulate Contamination:Sub-Visible Particles General Chapter 416

ICH Q4B Annex 4A:Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumerations Tests General Chapter 419

ICH Q4B Annex 4B:Microbiological Examination of Non-Sterile Products:Test for Specified Micro-Organisms General Chapter 422

ICH Q4B Annex 4C:Microbiological Examination of Non-Sterile Products:Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter 425

ICH Q4B Annex 5:Disintegration Test General Chapter 428

ICH Q4B Annex 6:Uniformity of Dosage Units General Chapter 435

ICH Q4B Annex 7:Dissolution Test General Chapter 438

ICH Q4B Annex 8:Sterility Test General Chapter 442

ICH Q5A(R1):Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 453

ICH Q5B:Quality of Biotechnological Products:Analysis of the Expression Construct in Cells used for Production of r-DNA Derived Protein Products 479

ICH Q5C:Quality of Biotechnological Products:Stability Testing of Biotechnological/Biological Products 484

ICH Q5D:Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnologieal/Biologieal Products 494

ICH Q5E:Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process 508

ICH Q6A:Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products:Chemical Substances 522

ICH Q6B:Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products 557

ICH Q7:Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients 575

ICH Q8(R1):Pharmaceutical Development 620

ICH Q9:QUALITY RISK MANAGEMENT 644

ICH Q10:PARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM 664