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绪论 1

一、概述 1

二、简史 2

三、展望 4

第一章 外源化合物的代谢：Ⅰ相代谢 6

第一节 微粒体混合功能氧化酶系 6

一、基本组成及相关特性 7

二、催化氧化反应的类型 8

第二节 黄素单加氧酶 11

一、基本性质及相关特性 11

二、催化机制 13

三、催化的主要反应类型 14

第三节 非微粒体氧化酶 14

一、醇脱氢酶 14

二、醛脱氢酶 15

三、醛或酮还原酶 15

四、胺氧化酶 15

五、钼羟化酶 16

第四节 环氧化物水解酶 16

一、基本性质 16

二、微粒体环氧化物水解酶 17

三、胞液环氧化物水解酶 18

第五节 还原反应和水解反应 19

一、还原反应 19

二、水解反应 20

第二章 外源化合物的代谢：Ⅱ相代谢 23

第一节 葡萄糖醛酸转移酶 23

一、葡萄糖醛酸结合反应 23

二、葡萄糖醛酸的结合部位与类型 24

三、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 25

四、葡萄糖醛酸结合的毒副作用 27

第二节 谷胱甘肽转移酶 28

一、概述 28

二、谷胱甘肽转移酶的毒理学意义 31

第三节 磺基转移酶 33

一、概述 33

二、生物学功能 35

第四节 N-乙酰基转移酶 37

一、概述 37

二、N-乙酰转移酶的多态性 38

第三章 细胞色素P450酶系 42

第一节 简史 42

第二节 细胞色素P450命名法 42

第三节 细胞色素P450的分布 43

一、在自然界的分布 43

二、在组织器官中的分布 44

三、在细胞内的分布 44

第四节 细胞色素P450的性质与结构 45

一、光谱分析 45

二、细胞色素P450的分子结构 46

三、细胞色素P450的立体结构 47

第五节 细胞色素P450酶系的催化反应 49

一、催化反应 49

二、催化反应的分子机制 51

第六节 细胞色素P450的诱导与抑制 53

一、诱导作用 53

二、抑制作用 58

第七节 细胞色素P450基因的多态性 60

一、概述 60

二、细胞色素P450遗传多态性的分子机制 61

第八节 健康效应 62

一、药物代谢 62

二、疾病 63

三、肿瘤 63

第四章 受体与分子毒理学 67

第一节 受体的一般概念 67

一、受体与配体 67

二、受体的特性 67

三、受体的分类及其基本作用原理 68

四、受体检测的两种方法 69

第二节 几种细胞内受体与外源化合物的毒作用机制 71

一、卤代芳烃与芳烃受体 71

二、过氧化物酶体增殖剂及其激活受体 72

三、雌激素干扰物与雌激素受体 77

四、抗雄激素与雄激素受体 80

第五章 细胞损伤的分子机理 84

第一节 自由基与氧化损伤 84

一、自由基的来源 84

二、机体内自由基清除系统 86

三、自由基导致氧化损伤 87

第二节 外源化合物对生物大分子的共价结合 93

一、非共价结合 93

二、共价结合 93

第三节 外源化合物与细胞钙稳态破坏 95

一、细胞内钙稳态 95

二、外源化合物引起的细胞钙稳态失调 97

三、钙稳态失调引起细胞损害的机理 100

第六章 化学物的致突变作用 102

第一节 DNA的损伤 102

一、基因的结构和功能 102

二、DNA的化学损伤 103

三、基因突变 105

第二节 DNA修复 113

一、直接修复 113

二、碱基切除修复 114

三、核苷酸切除修复 114

四、复制后DNA修复 114

五、损伤的DNA复制 114

六、错配修复 115

七、DNA损伤修复与突变的关系及其影响因素 115

第三节 诱变试验 115

一、组合试验在检出化学诱变剂中的作用 116

二、发展生殖细胞诱变试验和种系突变和试验 117

三、基因突变的分子水平测试系统 117

第七章 化学致癌 118

第一节 化学致癌研究历史 118

第二节 化学致癌物的分类 119

一、按化学性质分类 119

二、按作用机制分类 120

三、作用结果分类 121

第三节 化学致癌物的代谢活化 122

第四节 化学致癌机制 125

一、化学致癌物与生物大分子的作用 125

二、细胞凋亡与化学致癌 130

三、化学致癌的非遗传机制 132

四、化学致癌的多阶段过程 133

第五节 化学物致癌性的鉴定 136

第八章 癌基因与抑癌基因 140

第一节 癌基因 140

一、原癌基因和癌基因的概念 140

二、癌基因的发现 140

三、细胞原癌基因 141

四、原癌基因的功能与分类 141

五、原癌基因的激活机制 144

六、癌基因的协同作用 147

第二节 抑癌基因 147

一、概述 147

二、抑癌基因的发现与存在的证据 147

三、已发现和鉴定的抑癌基因 149

四、几种抑癌基因简介 150

第三节 肿瘤发生多阶段过程中癌基因与抑癌基因的作用 152

第九章 几种化学致癌物 156

第一节 多环芳烃 156

一、概述 156

二、代谢过程 156

三、致癌作用 160

四、生物标志物 161

第二节 芳香胺类化合物 162

一、概述 162

二、代谢活化 163

三、与生物大分子的作用 164

四、致癌作用 165

第三节 N-亚硝胺类 166

一、概述 166

二、致癌性 167

三、代谢和致癌机制 168

四、与人类癌症的关系 169

第四节 黄曲霉毒素 170

一、概述 170

二、生物转运和生物转化 171

三、生物活性 172

四、DNA加合物的形成 173

五、生物标志物 173

第十章 DNA加合物 176

第一节 DNA加合物的形成及其结构 176

第二节 DNA加合物的来源及分类 179

第三节 DNA加合物的生物学意义 180

一、与突变和肿瘤的关系 180

二、DNA加合物与抗癌药物 182

三、DNA加合物与衰老及神经性疾病 182

四、DNA加合物与几种日常生活活动 182

第四节 DNA加合物的检测技术 183

一、32P-后标记法 183

二、免疫学方法 183

三、荧光测定法 183

四、色谱-质谱法 184

五、碱洗脱法 184

六、序列测定法 184

第五节 DNA加合物与环境生物监测 185

第十一章 生殖系统的分子毒理学 187

第一节 外源化合物对配子发生的影响 187

一、配子发生过程 188

二、与配子发生有关的基因 189

三、其他影响配子发生、成熟和运动的因子 192

第二节 外源化合物对生殖细胞DNA损伤及其检测 194

一、生殖细胞DNA主性、DNA断裂及其检测 194

二、生殖细胞染色体损伤及其检测 195

三、生殖细胞基因突变及其检测 197

第十二章 发育的分子毒理学 204

第一节 概述 204

一、发育毒理学的形成与发展 204

二、发育过程中的应激反应与适量刺激学说 204

三、致畸性可以遗传 205

四、发育毒理学的意义 206

第二节 发育的阶段与过程 207

一、胚胎的着床前期 208

二、器官形成期 208

三、母体感受性 209

四、发育毒性阈值 210

第三节 发育过程中的信号转导通路 211

一、主要的信号通路及其在发育中的作用 211

二、信号通路与信号转导 212

三、信号产生失常对细胞发育错误导向 213

四、信号转导调节失常 213

第四节 外源化合物对胎儿和婴幼儿健康的影响 213

一、胎儿、婴幼儿和儿童暴露于外源化合物的特点 214

二、外源化合物对胎儿和婴幼儿健康的影响 214

第五节 发育毒性机制和致病机制 217

一、畸形发生的分子机制 217

二、致病机制 218

三、发育免疫毒性机制 219

四、发育神经毒性机制 220

五、反应停的发育毒性机制 223

六、烟碱对牙胚发育的毒性机制 224

七、儿童肿瘤 224

第六节 发育毒性评价方法简介 225

一、国际通用规范 225

二、代替试验 225

三、安全性评价 226

第十三章 免疫系统毒性反应 229

第一节 概述 229

一、免疫系统的结构与功能 229

二、体液免疫和细胞介导免疫 233

三、免疫系统对毒作用的易感性 235

第二节 免疫毒性反应及其机制 236

一、免疫抑制 236

二、超敏反应 241

三、自身免疫和自身免疫疾病 243

第三节 免疫毒性研究方法 244

一、免疫学方法 244

二、分子毒理学方法 244

三、重症联合免疫缺陷小鼠 245

四、转基因和基因敲除动物 246

第十四章 神经系统的分子毒理学 249

第一节 概述 249

一、神经毒性及神经毒理学 249

二、神经毒性损害的特点 250

三、神经毒物 251

第二节 神经毒性作用机制 251

一、神经递质与神经毒性 252

二、受体与神经毒性 252

三、细胞信号转导与神经毒性 253

四、神经胶质细胞在神经毒性发生中的作用 254

第三节 神经毒理学研究方法 255

一、研究对象 256

二、生物化学方法 257

三、分子生物学方法 259

第四节 分子神经毒理学研究实例 260

一、拟除虫菊酯对兴奋性氨基酸--谷氨酸在神经系统中分布的影响 260

二、拟除虫菊酯对Glu递质传递过程影响 260

三、拟除虫菊酯对中枢神经系统信号转导过程的影响 261

四、拟除虫菊酯对神经细胞损伤机制的研究 264

第十五章 分子生物标志物与流行病学研究 268

第一节 生物标志物 268

一、概述 268

二、生物标志物的分类 269

第二节 生物标志物在分子流行病学研究中的作用 272

一、分子流行病学概述 272

二、暴露与效应关系的系统论 273

三、生物标志物在流行病学及职业医学研究中的作用 273

第三节 生物标志物的流行病学研究 275

一、暴露生物标志物 275

二、效应生物标志物 276

三、易感性生物标志物 278

四、分子生物标志物与肿瘤危险度评价 278

第十六章 分子毒理学的基本方法 281

第一节 亚细胞组分的制备 281

一、细胞膜的制备 281

二、微粒体的制备 282

三、线粒体的制备 283

第二节 组织与细胞的核酸制备 284

一、真核基因组DNA的制备 284

二、真核细胞总RNA的制备 285

第三节 分子生物学基本技术与原理 287

一、质粒DNA的制备 287

二、核酸限制性内切酶 290

三、DNA序列分析 292

四、分子杂交 295

五、聚合酶链反应 298

六、基因突变 301

第四节 分子生物学技术在毒理学研究中的应用 304

一、PCR-SSCP技术 305

二、荧光原位杂交技术 307

三、单细胞凝胶电泳技术 310

四、基因差异分析技术 312

五、转基因动物 316

六、基因芯片技术 319

第十七章 环境基因组 324

第一节 环境基因组的概念及研究意义 324

一、基本概念 324

二、环境基因组的研究意义 325

第二节 环境基因组计划 327

一、环境基因组计划的确立及其目标 327

二、环境基因组计划研究的疾病及候选基因 327

三、GeneSNPs数据库 328

第三节 环境基因组研究的策略与内容 328

一、研究策略 328

二、研究内容 329

第四节 我国的环境基因组研究 331

第十八章 国际互联网上的分子毒理学相关信息资源 334

第一节 专业文献的网上检索 334

一、中国期刊网期刊数据库 334

二、Medline数据库 335

第二节 网上分子生物学数据库与利用 335

一、主要分子生物学数据库 335

二、电子邮件检索 337

三、网上分子生物学软件 337

第三节 分子毒理学相关的网络期刊 338

第四节 分子毒理学的专业网站/页 339

一、UKEMS分子遗传学与毒理学中心网站 339

二、Vanderbilt分子毒理学中心网页 340

三、Penn分子毒理中心网页 340

四、细胞色素P450网页 340

五、其他分子毒理学专业网页 340

索引 342