生物药剂学与药物动力学PDF电子书下载

第一章 生物药剂学概述 1

一、生物药剂学的定义与研究内容 1

二、药物的体内过程 2

三、生物药剂学的研究现况 3

四、生物药剂学与相关学科的关系 4

一、生物膜的结构与功能 6

第一节 药物的胃肠道吸收 6

第二章 口服药物的吸收 6

（一）被动扩散 7

二、药物通过生物膜的转运 7

（二）主动转运 8

（一）胃 9

三、胃肠道的结构与功能 9

（三）促进扩散 9

（四）胞饮作用 9

（三）大肠 10

（二）小肠 10

一、胃肠液的成分和性质 11

第二节 影响药物吸收的生理因素 11

二、胃排空 12

三、循环系统转运 13

五、食物的影响 14

四、消化道运动 14

一、脂溶性和解离度 16

第三节 影响药物吸收的物理化学因素 16

二、溶出速度 21

（一）粒子大小 22

（二）多晶型 24

（四）溶媒化物 26

（三）无定型 26

（六）固体分散体 27

（五）制成盐 27

（二）溶出试验方法 29

（一）固体制剂的崩解试验 29

三、药物在胃肠道中的稳定性 29

第四节 剂型及制剂因素对药物吸收的影响 29

一、固体制剂的崩解与溶出 29

2．溶出度参数 30

1．溶出度测定方法 30

二、剂型对药物吸收的影响 36

3．固体药物制剂溶出标准的制订 36

（二）乳剂 37

（一）溶液型制剂 37

（五）胶囊剂 38

（四）散剂 38

（三）混悬剂 38

（六）片剂 39

（一）增粘剂 40

三、制剂处方对药物吸收的影响 40

1．药物颗粒大小对固体制剂溶出速率和吸收的影响 41

（四）固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响 41

（二）络合物与络合作用 41

（三）吸附剂与吸附作用 41

2．固体制剂辅料对药物溶出和吸收的影响 42

（五）表面活性剂对药物吸收的影响 44

（六）包衣制剂的特性与吸收的关系 45

1．混合方法 46

四、制剂制备工艺对药物吸收的影响 46

3．压片时的压力 47

2．制粒操作和颗粒 47

2．肌内注射 49

1．静脉注射 49

第三章 非口服给药的吸收 49

第一节 注射给药 49

一、给药部位与吸收途径 49

1．生理因素 50

二、影响注射给药吸收的因素 50

3．皮下与皮内注射 50

4．其它部位注射 50

3．剂型因素 51

2．药物理化性质 51

第二节 吸入给药 52

1．生理因素 53

二、影响肺部药物吸收的因素 53

一、呼吸器官的结构与生理 53

3．制剂因素 54

2．药物的理化性质 54

1．皮肤的结构 55

一、皮肤的结构与药物的转运 55

第三节 皮肤给药 55

（一）生理因素 56

二、影响药物经皮渗透的因素 56

2．药物在皮肤内的转运 56

2．给药系统性质 57

1．药物的理化性质 57

（二）剂型因素 57

（三）透皮吸收促进剂 58

2．透皮吸收的体内研究 59

1．体外经皮渗透研究 59

三、经皮吸收的研究方法 59

（二）直肠部位的血液循环 60

（一）直肠粘膜的生理特征 60

第四节 直肠与阴道给药 60

一、直肠的解剖与生理 60

2．药物的溶解度与粒度 61

1．药物的脂溶性与解离度 61

二、影响吸收的因素 61

（一）生理因素 61

（二）剂型因素 61

（三）吸收促进剂 62

3．基质的影响 62

（二）剂型因素 63

（一）生理因素 63

三、阴道的解剖与生理 63

四、影响阴道粘膜吸收的因素 63

第五节 鼻粘膜给药 64

（一）生理因素 65

二、影响鼻粘膜吸收的因素 65

一、鼻腔的结构与生理 65

二、鼻腔和鼻粘膜的结构 65

（二）鼻粘膜的生理特征 65

2．药物的分子量和粒子大小 66

1．药物的脂溶性和解离度 66

（二）剂型因素 66

（一）体外法 67

三、鼻粘膜吸收的研究方法 67

3．吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收 67

一、口腔粘膜的结构与生理 68

第六节 口腔粘膜给药 68

（二）在体法 68

（三）体内法 68

（一）生理因素 69

二、影响口腔粘膜吸收的因素 69

（二）剂型因素 70

（二）体内法 71

（一）体外法 71

三、口腔粘膜给药的研究方法 71

3．眼附属器 72

2．眼球 72

第七节 眼部给药 72

一、眼的结构与生理 72

1．眼睑 72

（二）角膜前影响因素 73

（一）角膜的通透性 73

二、药物吸收途径 73

三、影响眼部吸收的因素 73

4．应用软膏和膜剂 74

3．pH值和渗透压 74

1．增加制剂粘度 74

2．减少给药体积 74

（四）给药方法的影响 75

（三）渗透促进剂的影响 75

一、体内分布与药效 77

第一节 体内分布 77

第四章 药物的分布 77

二、体内分布与化学结构 78

第二节 表观分布容积 79

三、体内分布与蓄积 79

一、体内循环与血管透过性的影响 81

第三节 影响分布的因素 81

二、药物与血浆蛋白结合的能力 82

（一）蛋白结合与体内分布 83

（二）蛋白结合与药效 85

三、药物的理化性质与透过生物膜的能力 86

3．生理和病理状态 86

（三）影响蛋白结合的因素 86

1．动物种差 86

2．性别差异 86

一、淋巴循环与淋巴管的构造 88

第四节 淋巴系统转运 88

四、药物与组织的亲和力 88

二、从血液向淋巴液的转运 89

三、从组织液向淋巴液的转运 90

一、血脑屏障的概念 91

第五节 脑内分布 91

四、从消化管向淋巴液的转运 91

三、从血液向中枢神经系统转运 92

二、脑脊液 92

一、红细胞的组成与特性 94

第六节 血细胞内分布 94

四、药物从中枢神经系统向组织的排出 94

第七节 胎儿内分布 95

（二）体内药物的红细胞转运 95

二、药物的红细胞转运 95

（一）体外药物的红细胞转运 95

二、胎盘中的药物转运 96

一、胎盘构造与胎儿的血液循环 96

第八节 脂肪组织分布 97

三、胎儿内的分布 97

二、药物代谢的部位 100

一、药物代谢与药效 100

第五章 药物代谢 100

第一节 概述 100

（二）非微粒体酶 101

（一）肝微粒体药物代谢酶系统 101

第二节 药物代谢的类型和药物代谢酶 101

一、药物代谢酶系统 101

1．非微粒体酶系的药物氧化 102

（一）氧化反应 102

1．细胞浆可溶部分的酶系 102

2．线粒体中的酶系 102

3．血浆中酶系 102

二、药物代谢反应的类型 102

2．微粒体酶系的药物氧化 103

（三）水解作用 105

3．偶氮化合物的还原 105

（二）还原反应 105

1．羰基的还原 105

2．硝基的还原 105

（四）结合反应 106

2．酰胺水解 106

1．酯的水解 106

2．硫酸结合 107

1．葡萄糖醛酸结合 107

5．甲基结合 108

4．醋酸结合 108

3．甘氨酸结合 108

三、首过效应与肝提取率 109

一、给药途径的影响 110

第三节 影响药物代谢的因素 110

二、给药剂量和剂型的影响 111

（一）酶诱导作用 112

三、酶诱导作用和抑制作用 112

（二）酶抑制作用 113

（一）性别 114

四、生理性因素对药物代谢的影响 114

（二）年龄 115

2．维生素的影响 116

1．糖、脂类及蛋白质的影响 116

（三）种族和个体 116

（四）饮食 116

一、药物代谢和前体药物类制剂 117

第四节 药物代谢和制剂设计 117

3．金属元素的影响 117

二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 118

四、药物代谢和剂型改革 119

三、代谢抑制剂与制剂设计 119

一、肾小球的滤过作用 122

第一节 药物的肾排泄 122

第六章 药物排泄 122

二、肾小管的重吸收 123

2．尿pH值对重吸收的影响 124

1．药物的脂溶性 124

3．尿量 125

（一）阴离子转运系统 126

三、肾小管的主动分泌 126

四、肾清除率 127

（二）阳离子转运系统 127

（一）胆汁排泄的被动扩散 128

一、药物胆汁排泄的过程与特性 128

五、血液透析 128

第二节 药物的胆汁排泄 128

二、肠肝循环 129

（二）胆汁排泄的主动分泌 129

一、药物从乳汁排泄 130

第三节 药物的其他排泄途径 130

二、药物从唾液排出 131

四、药物从汗腺排泄 132

三、药物从肺排泄 132

第二节 改变药物动力学过程的相互作用 133

第一节 概述 133

第七章 药物相互作用 133

2．形成络合物或复合物 134

1．改变胃肠道的pH值 134

一、影响吸收过程的药物相互作用 134

4．胃排空速率 135

3．吸附作用 135

二、影响分布过程的药物相互作用 136

8．其它因素 136

5．改变肠蠕动 136

6．胃肠道的酶 136

7．肠道菌丛 136

1．酶促作用 138

三、影响代谢过程的药物相互作用 138

2．酶抑作用 139

4．影响首过效应及肝血流速度 140

3．少数药物具有酶抑、酶促两相作用 140

2．影响肾小管分泌作用 141

1．改变尿液的pH值 141

四、影响排泄过程的药物相互作用 141

第三节 改变药效动力学过程的药物相互作用 142

2．作用在不同受体上 143

1．对受体的竞争 143

4．其它 144

3．改变作用的其它成分 144

一、药物动力学概念 145

第一节 药物动力学的概念及发展简况 145

第八章 药物动力学概述 145

一、药物动力学研究的内容 146

第二节 药物动力学研究的内容及与相关学科的关系 146

二、药物动力学发展简况 146

1．药物动力学与药理学 147

二、药物动力学与相关学科的关系 147

3．药物动力学与生物药剂学 148

2．药物动力学与临床药学 148

2．双室模型 149

1．单室模型 149

第三节 药物动力学基本概念 149

一、隔室模型 149

1．速率常数 150

三、药物动力学参数 150

二、药物转运的速度过程 150

1．一级速度过程 150

2．零级速度过程 150

3．受酶活力限制的速度过程 150

3．表观分布容积（V） 151

2．生物半衰期（t1/2） 151

4．体内总清除率 152

1．模型的建立 153

一、血药浓度 153

第九章 单室模型 153

第一节 静脉注射 153

2．血药浓度与时间的关系 154

3．基本参数的求算 155

4．其它参数的求算 156

5．代谢产物动力学 159

二、尿药排泄数据 160

1．尿排泄速度与时间的关系（速度法） 161

2．尿排泄量与时间关系（方量法） 163

3．肾清除率Clr 165

2．血药浓度与时间关系 168

1．模型的建立 168

第二节 静脉滴注 168

一、血药浓度 168

4．达稳态所需时间（达坪分数fss与半衰期t1/2的关系） 169

3．稳态血药浓度 169

1．稳态后停滴 171

二、药物动力学参数的计算 171

三、负荷剂量 172

2．稳态前停滴 172

2．血药浓度与时间的关系 174

1．模型的建立 174

第三节 血管外给药 174

一、血药浓度 174

3．达峰时，峰浓度与曲线下面积 176

4．残数法求k和ka 180

5．Wagner-Nelson法求ka 183

6．滞后时间 186

2．亏量法 188

1．速度法 188

3．Wagner-Nelson法 189

1．消除速度常数k的求算 191

三、血药浓度与尿药浓度的相互关系 191

2．肾清除率的求算 192

3．血药浓度与尿药浓度的相关式 193

第十章 双室模型 195

2．血药浓度与时间的关系 196

1．模型的建立 196

第一节 静脉注射 196

一、血药浓度 196

3．参数的计算 197

一、模型的建立 200

第二节 静脉滴注 200

二、血药浓度与时间的关系 201

1．滴注期间的血药浓度－时间过程 202

2．静脉滴注停止后的血药浓度－时间过程 203

一、模型的建立 204

第三节 血管外给药 204

二、血药浓度与时间的关系 205

三、基本参数的估算 206

1．转运速度常数k12、k21、k10 209

四、模型参数的求法 209

4．血药浓度时间曲线下面积 210

3．半衰期 210

2．中央室表观分布容积 210

6．总清除率 211

5．总表观分布容积 211

二、用残差平方和判断 212

一、作图判断 212

五、Loo-Riegelman法测定吸收百分数 212

第四节 隔室模型的判别 212

五、F检验 213

四、AIC法 213

三、用拟合度（r2）判断 213

1．n次给药后血药浓度与时间关系 217

一、单室模型静脉注射 217

第十一章 重复给药 217

第一节 重复给药的血药浓度 217

3．达稳态后血药浓度与时间关系 220

2．多剂量函数 220

3．达稳态后的达峰时间与峰浓度及谷浓度 221

2．达稳态后血药浓度与时间关系 221

二、单室模型口服给药 221

1．n次给药后血药浓度与时间关系 221

1．n次给药后血药浓度与时间关系 223

三、双室模型 223

四、叠加法估算血药浓度 224

2．达稳态后血药浓度与时间关系 224

第二节 稳态平均血药浓度 225

1．静脉注射给药的蓄积因子 229

一、蓄积因子 229

第三节 重复给药时体内药物量的蓄积 229

3．用稳态最低血药浓度估算体内药物量蓄积 230

2．具吸收过程药物的蓄积因子 230

二、蓄积达到稳态血药浓度一半所需的时间 231

4．以达稳态时体内平均药物量与剂量计算蓄积程度 231

一、具单室模型特征药物 232

第四节 首剂量与维持剂量 232

第五节 间歇性静脉注射给药 233

二、具双室模型特征药物 233

第六节 重复给药的血药浓度波动程度 237

一、统计矩概念 241

第一节 统计矩的基本概念 241

第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用 241

二、矩量的计算 243

三、表观分布容积 244

二、清除率 244

第二节 用矩量估算药物动力学参数 244

一、生物半衰期 244

四、平均稳态血药浓度和达稳态时间的预测 246

一、释放动力学 247

第三节 矩量法研究体内过程 247

五、尿排泄速率时间曲线的矩量 247

二、吸收动力学 251

一、药物体内过程的非线性现象 253

第一节 概述 253

第十三章 非线性药物动力学 253

二、非线性药物动力学的特点 254

一、Michaelis-Menten方程 255

第二节 非线性药物动力学方程 255

三、非线性药物动力学的识别 255

二、具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征 256

第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 258

一、血药浓度与时间关系 258

二、估算非线性动力学参数 258

1．以血药浓度变化速率求Km与Vm 258

2．用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm 261

3．利用稳态数据求参数 263

第四节 清除率、生物半衰期与血药浓度－时间曲线下面积 264

一、清除率 264

二、生物半衰期 265

三、血药浓度－时间曲线下面积 266

第十四章 给药方案设计与个体化给药 269

第一节 给药方案设计 269

一、给药方案设计的一般原则 269

二、根据半衰期确定给药方案 270

三、根据平均稳态血药浓度制定给药方案 272

四、使稳态血药浓度控制在一定范围内的给药方案 273

1．单室模型药物的多剂量静注 273

2．单室模型药物的多剂量口服 274

五、根据最低稳态血药浓度制定给药方案 275

六、非线性动力学给药方案设计 277

1．直接计算法 277

2．作图法 278

第二节 个体化给药 280

一、血药浓度与给药方案个体化 280

二、治疗药物监测在临床中的应用 281

第三节 肾功能减退患者的给药方案设计 282

一、根据患者的药物清除率和消除速度常数调整剂量 282

二、Wagner法 286

三、Ritschel一点法 287

二、群体药物动力学的基本概念 292

一、群体药物动力学的定义与研究目的 292

三、估计群体药物动力学参数的方法 292

1．单纯集聚数据分析法 292

第一节 概述 292

第十五章 群体药物动力学 292

1．药物动力学模型 293

一、基本原理 293

2．固定效应模型 293

3．统计学模型 293

第二节 NONMEM法 293

3．非线性混合效应模型 293

2．两步法 293

5．NONMEM程序简介 294

二、实验设计与数据收集 294

4．目标函数 294

2．生物利用度 295

1．特殊人群 295

3．合并用药 295

4．药动药效学 295

一、群体药物动力学的临床应用 295

第三节 群体药物动力学应用 295

三、研究步骤 295

6．优化个体化给药方案 296

二、茶碱群体药物动力学研究 296

5．新药开发 296

第一节 生理药物动力学 299

一、生理药物动力学模型 299

第十六章 生理药物动力学模型和药物动力学与药效动力学的相互关系 299

二、药物量变化速度方程 300

三、参数估算 303

第二节 药物动力学与药效动力学的关系 304

一、量效关系 304

二、剂量和半衰期与作用持续时间 306

三、具效应室的药物动力学－药效动力学模型 307

第一节 生物利用度 310

一、生物利用度的概念 310

第十七章 生物利用度与生物等效性 310

二、生物利用度的研究方法 312

1．血药浓度法 312

2．尿药数据法 313

2．标准参比制剂 314

1．受试者的选择 314

3．受试制剂与给药剂量 314

三、生物利用度的实验设计 314

3．药理效应法 314

4．生物样本中药物浓度分析方法 315

5．实验方案 315

8．多剂量试验 316

7．生物利用度的计算 316

四、影响生物利用度测定的因素 316

6．实验数据的处理 316

2．高脂饮食影响试验 317

1．单剂量试验 317

3．多剂量和稳态研究 317

五、缓释控释制剂的生物利用度研究 317

二、生物等效性统计分析 318

一、生物等效性 318

1．方差分析 318

第二节 生物等效性研究 318

2．双单侧检验 319

3．置信区间分析 319

4．贝叶斯法 320

三、生物等效性分析实例 320

一、缓释控释制剂的药时关系 325

第一节 缓释和控释制剂的药物动力学设计 325

二、缓释控释制剂设计的生物药剂学原理 325

第十八章 缓释和控释制剂的药物动力学 325

三、缓释控释制剂的剂量设计 326

一、缓释控释制剂的体外评价 329

1．释放度试验 329

第二节 缓释控释制剂的质量评价 329

2．释放度标准 330

3．体外试验与体内试验的相关性 331

2．药物的吸收速率 332

1．血药浓度－时间曲线 332

3．平均滞留时间 332

二、缓释控释制剂的体内评价 332

4．延迟商 333

5．波动度 334

6．维持时间 334

附录 若干药物的药物动力学参数表 336