药品生产验证指南 2003PDF电子书下载

第一节 引言 1

第二节 验证的由来 1

目录 1

第一篇 总则 1

第一章 验证的由来及意义 1

第三节 术语、缩略语 2

第四节 验证的内涵 5

第五节 企业实施验证的原则要求 6

第一节 将验证哲理融入设计 8

第二章 项目设计建设中的验证 8

一、厂房建造中的清洁 9

第二节 重视项目建设中的清洁 9

三、设备的清洁 10

二、管道、HVAC系统的清洁 10

第三节 项目和验证的协调 11

第一节 前验证 12

第三章 验证的分类及适用条件 12

第三节 回顾性验证 13

第二节 同步验证 13

三、定期再验证 14

二、改变性再验证 14

第四节 再验证 14

一、强制性再验证和检定 14

第一节 验证职能机构及职能 15

第四章 验证的组织及实施 15

第二节 前验证的一般步骤及要点 16

二、安装确认 17

一、设计确认 17

三、运行确认 18

五、工艺验证及产品验证 19

四、性能确认 19

第三节 回顾性验证 20

第四节 验证合格标准的确定 21

第五节 工艺验证及产品验证的相关性 23

二、文件的审核批准 24

一、验证文件的标识 24

第五章 验证文件 24

第一节 验证文件的基本内容 24

三、验证总计划 25

四、验证计划 26

七、验证报告及小结 27

六、验证原始记录 27

五、验证方案 27

第二节 回顾性验证文件 28

八、验证总结报告 28

参考文献 29

二、我国GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 31

一、概述 31

第二篇 厂房与设施的验证 31

第一章 药品生产企业的厂房与设施 31

第一节 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 31

三、药品生产企业洁净室（区）的特点 32

一、厂房与设施验证的内容 33

第二节 厂房设计的确认 33

二、厂房设计的确认 34

第一节 药品生产环境 43

第二章 药品生产环境的验证 43

一、药品生产环境的空气洁净度级别要求 44

第二节 空气洁净技术在药品生产企业的应用 44

二、净化空调系统的空气处理措施 45

三、空气洁净技术的具体应用 51

一、空气净化系统验证的组成 53

二、空气净化系统测试仪器的校准 54

三、空气净化系统的安装确认 55

第三节 空气净化系统的验证 55

四、空气净化系统的运行确认 59

五、洁净度测定 65

附录2-1 受控环境验证实例 68

一、洁净室的消毒措施 72

第四节 环境消毒方法及效果的验证 72

二、消毒效果的验证 75

附录2-2 消毒效果验证实例 77

第五节 无菌室人员更衣的确认 80

二、人员的发菌量 81

一、建立更衣的标准操作程序 81

第六节 环境验证的周期 82

三、更衣的确认程序 82

一、HVAC的含义 84

第七节 HVAC的通风与除尘系统验证 84

二、通风与除尘的作用 85

三、通风与除尘系统的验证 88

第一节 概述 90

第三章 纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证 90

第二节 GMP对工艺用水的要求 91

一、工艺用水处理的对象 93

第三节 纯化水、注射用水系统 93

二、水的净化技术 94

三、GMP对纯化水、注射用水系统的规定 95

一、纯化水、注射用水系统验证的方法 99

第四节 纯化水、注射用水系统的验证 99

三、纯化水制备设备确认的要点 100

二、纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统验证的文件 100

一、纯化水系统的安装确认 104

第五节 纯化水系统的验证 104

二、纯化水系统的运行确认 105

三、纯化水系统的监控（验证） 106

一、注射用水系统的安装确认 107

第六节 注射用水（包括清洁蒸汽）系统的验证 107

四、纯化水系统验证的周期 107

二、注射用水系统的运行确认 108

三、注射用水系统的监控（验证） 109

五、注射用水系统验证的周期 111

四、注射用水系统的日常监测 111

二、公用工程的要求 112

一、药品生产企业公用工程的主要内容 112

第四章 其他公用工程的验证 112

第一节 公用工程的要求 112

一、洁净室（区）的排水系统 113

第二节 洁净室（区）的排水系统和电气照明 113

二、洁净室（区）的电气和照明 114

一、概述 116

第三节 工业气体的验证 116

二、工业气体的验证 118

三、气体过滤器的完整性试验 122

一、过滤器的结构 123

第四节 过滤系统的验证 123

二、过滤器及过滤系统的验证 125

二、材质、外观和安全设计要求 131

一、净化、清洗和灭菌的要求 131

第五章 制药设备的验证 131

第一节 《规范》对制药设备的要求 131

四、在线监测、控制和验证的要求 132

三、结构设计要求 132

一、仪器、仪表和计量 133

第二节 仪器、仪表的校准 133

五、对公用工程的要求 133

三、仪器仪表的周期校准 134

二、仪器仪表在保证产品质量中的重要作用 134

四、不合格仪器仪表的处理 136

五、仪器仪表校准的内容 137

一、设备的设计确认和工厂验收试验 141

第三节 设备的安装确认和运行确认 141

二、设备的安装确认 143

三、设备的运行确认 148

四、设备的性能确认 150

二、验证设计 151

一、设备清洁验证中常用的术语 151

第四节 设备的清洁验证 151

三、设备清洁验证步骤 153

五、清洁程序的制订 155

四、清洁验证失败的调查 155

三、设备变动的控制方法 157

二、有关部门的责任 157

六、验证报告的完成 157

七、验证报告的审查和批准 157

第五节 设备变动控制 157

一、变动控制的有关定义 157

参考文献 158

一、引言 159

第一节 概述 159

第三篇 检验方法和清洁验证、无菌保证 159

第一章 检验方法验证 159

二、检验方法验证的意义 160

二、验证的分类 161

一、验证的定义 161

第二节 验证的定义及分类 161

一、检验仪器的确认 162

第三节 检验方法验证的基本内容 162

二、检验方法验证的类型及基本要求 164

第四节 药品微生物检查方法的验证 167

二、检验方法验证过程 167

二、消除抑菌性的方法 168

一、微生物学检验的影响因素 168

三、药品微生物检查方法的验证——生长比较法 169

四、更换培养基的验证 171

一、仪器确认示例 172

第五节 确认及验证示例 172

二、检验方法验证示例 178

附录3-1容量仪器、分析天平及精密仪器的校正 185

参考文献 190

第一节 概要 191

第二章 清洁验证 191

一、清洁方式 192

第二节 清洁方法的制订 192

二、清洁规程的要点 193

三、清洁剂的选择 194

二、最难清洁部位和取样点 195

一、参照物质与最难清洁物质 195

第三节 清洁验证方案的准备 195

三、残留物限度的确定 197

四、残留溶剂的限度标准 200

六、取样与检验方法学 201

五、微生物污染控制标准 201

七、验证方案 203

一、日常监控 204

第五节 清洁方法的监控与再验证 204

第四节 验证的实施 204

第六节 清洁方法的优化 205

二、变更管理 205

四、参照产品与限度 206

三、验证人员 206

第七节 验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 206

一、目的 206

二、清洁规程 206

十、取样计划 207

九、取样位置 207

五、取样工具 207

六、取样溶剂 207

七、检验仪器 207

八、取样和检验方法 207

参考文献 208

一、热对活细胞的作用 209

第一节 热力灭菌的动力学基础 209

第三章 热力灭菌动力学基础与无菌保证 209

三、热力灭菌的对数规则 210

二、影响灭菌效果的因素 210

一、无菌检查的局限性 219

第二节 灭菌产品的无菌保证 219

二、灭菌和无菌保证 222

三、容器／密封系统完好性考察 237

参考文献 238

一、粉针剂生产验证的主要内容 239

第一节 概述 239

第四篇 制剂生产验证 239

第一章 粉针剂生产验证 239

二、粉针剂生产验证的基本过程 240

一、洁净生产厂房 241

第二节 厂房设施、公用工程系统的验证 241

三、洁净蒸汽系统验证 244

二、注射用水生产、贮存、供应、使用系统 244

四、HVAC系统 245

第三节 灭菌系统的验证 247

五、计算机控制系统的验证 247

第四节 干热灭菌、除热原系统的验证 248

一、干热灭菌设备构造、性能及工程质量评价 249

四、仪表校正 251

三、干热灭菌器设备运行确认 251

二、干热灭菌器安装质量确认 251

五、性能确认 252

第五节 湿热灭菌系统的验证 255

一、验证目的 256

二、验证项目及要求 256

一、无菌粉针剂分装过程验证——非培养基模拟分装法 257

第六节 无菌粉针剂分装过程的验证 257

三、再验证 257

二、无菌粉针剂分装过程验证——培养基模拟粉针剂分装试验 258

参考文献 264

第七节 产品生产工艺过程的验证 264

附录4-1××××1.0g无菌粉针剂 265

一、冻干工艺概述 281

第二节 冻干工艺的基本知识 281

第二章 冻干粉针剂生产验证 281

第一节 概述 281

二、冻干工艺的优缺点 282

三、升华干燥 283

二、预冻 283

第三节 冻干过程简介 283

一、冻干工艺曲线及产品干燥过程 283

四、二次干燥 284

二、冻干工艺机械设备、辅助系统及控制系统概述 285

一、典型的冻干粉针剂工艺流程 285

第四节 冻干粉针剂的生产工艺与设备 285

二、冻干有关技术文件的确认要求 290

一、验证方案的准备 290

第五节 冻干粉针剂生产设备验证 290

三、冻干机械设备的确认 291

四、其他工艺设备的性能确认 299

一、产品的工艺验证 301

第六节 冻干生产工艺验证 301

二、制造过程工艺验证 305

三、冻干生产线工艺平面的设计确认 325

四、空调净化系统的确认 327

一、影响冻干制品特性的因素 330

第七节 验证结果的评价与确认 330

第八节 冻干工艺日常监控与再验证 331

二、超过“设计允许值”时的处理方法 331

参考文献 332

第九节 回顾性验证 332

一、冻干工艺的日常监控活动 332

二、冻干工艺的再验证 332

第一节 引言 334

第三章 大容量注射剂的验证 334

一、厂房及空调净化系统 335

第二节 厂房及公用工程系统 335

二、纯化水及注射用水系统 337

一、洗瓶机 342

第三节 设备 342

三、氮气系统 342

二、洗塞机 347

三、灭菌柜 349

四、过滤设备 355

五、干热灭菌设备 359

六、灌封及压盖设备 360

一、清洁 361

第四节 工艺过程 361

二、在线灭菌 364

三、过滤系统 366

四、产品验证 368

一、生产工艺流程 371

第五节 塑料容器的工艺验证 371

参考文献 371

五、吹洗过程中除静电效果的验证 372

四、清洗验证 372

二、塑料容器污染水平的调查 372

三、容器重量偏差、折叶强度的验证 372

附录4-2 容器／密封系统完好性试验——微生物侵入试验 373

参考文献 373

六、灭菌条件验证 373

附录4-3 大容量注射剂湿热灭菌工艺的生物指示剂验证 375

附录4-4 嗜热脂肪杆菌D值测定法 379

附录4-5 灭菌柜及灭菌程序验证示例 381

第一节 概述 392

第四章 小容量注射剂生产验证 392

二、惰性气体验证 393

一、气体验证的概述 393

第二节 厂房与公用系统验证 393

三、压缩空气的验证 395

一、安瓿洗烘灌封联动机 398

第三节 设备验证 398

二、湿热灭菌柜及灭菌程序的验证 405

二、超过滤 414

一、概述 414

第四节 药液过滤系统的验证 414

三、微孔滤膜 416

五、过滤工艺系统验证 419

四、我国微滤技术的发展趋势 419

第五节 生产工艺验证 420

五、验证结果与评估 422

四、验证结果汇总 422

一、产品验证 422

二、验证小组 422

三、验证内容 422

三、验证的实施 423

二、取样容器的准备 423

第六节 清洗验证 423

一、目的 423

参考文献 424

四、验证结果与评价 424

二、生产工艺流程 425

一、药品质量设计 425

第五章 滴眼剂生产验证 425

第一节 概述 425

第二节 滴眼剂的生产工艺 425

一、灭菌工艺验证 428

第四节 前验证 428

第三节 校准 428

一、校准的定义 428

二、验证所必需的校准 428

二、无菌培养基灌装模拟试验 436

三、配液混合均匀性的确认 437

六、清洁验证 438

五、使用标签及不干胶标签的验证 438

四、产品密闭性的稳定性考察 438

二、定期再验证 439

一、变更时的再验证 439

七、人员素质、教育、训练 439

第五节 再验证 439

第七节 生产工艺的日常监控 440

第六节 回顾性再验证 440

三、异常情况的再验证 440

参考文献 441

一、范围 442

第一节 概述 442

第六章 片剂、胶囊剂、干混悬剂生产验证 442

四、步骤 443

三、过程描述 443

二、责任 443

二、胶囊剂生产工艺流程 444

一、片剂生产工艺流程 444

五、验证工作总结 444

六、可接收标准 444

七、参照 444

第二节 生产工艺流程图 444

一、预确认／设计确认 446

第三节 生产设备验证 446

二、安装确认 448

三、运行确认 453

四、性能确认 457

第四节 生产工艺验证 458

三、产品工艺验证 459

二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证 459

一、新产品确定处方和工艺前的预试验 459

一、概述 466

第五节 清洁验证 466

四、再验证 466

三、实施 467

二、组织 467

四、清洁验证的后续措施和再验证 473

第六节 回顾性验证 479

三、统计和分析 480

二、回顾性验证方案的制定 480

一、回顾性验证的准备阶段 480

二、内容 484

一、概述 484

四、同步验证 484

五、总结和批准 484

第七节 试验方法及分析方法的验证 484

四、生产设备 490

三、干混悬剂生产环境 490

第八节 干混悬剂生产的验证 490

一、概述 490

二、工艺流程图 490

六、验证的实施 491

五、生产验证的前提条件 491

七、干混悬剂产品／工艺验证例 495

参考文献 497

第二节 厂房与设施验证 498

第一节 概述 498

第七章 混悬剂、乳膏剂、栓剂的生产验证 498

二、设备验证的方法 499

一、设备验证的目的 499

第三节 设备验证 499

三、设备验证结论 505

六、设备验证文件 506

五、原有设备的验证 506

四、设备变更控制 506

二、工艺过程验证的方法 507

一、工艺过程验证的目的 507

第四节 工艺过程验证 507

三、工艺过程验证结论 515

四、工艺过程验证文件 516

五、回顾性验证 517

二、清洁验证的方法 521

一、清洁验证的目的 521

第五节 清洁验证 521

四、清洁验证文件 525

三、清洁验证结论 525

参考文献 526

第六节 小结 526

五、清洁程序的再验证 526

二、工艺流程的设置 528

一、工艺流程图 528

第八章 定量吸入气雾剂验证 528

第一节 概述 528

第二节 定量吸入气雾剂的生产工艺 528

一、简述 530

第四节 定量吸入气雾剂验证的一般要求 530

第三节 定量吸入气雾剂验证工作的组织和实施 530

一、验证的组织 530

二、验证的实施 530

六、生产工艺的验证 531

五、生产设备的验证 531

二、厂房的验证 531

三、公用系统的验证 531

四、计算机系统的验证 531

一、建立验证小组 534

第五节 验证实施的实例 534

七、人员验证 534

八、其他相关验证 534

二、制订和批准验证总计划 535

三、确认检查和检验 536

四、验证总报告 538

第一节 概述 541

第一章 无菌原料药生产工艺的验证 541

第五篇 原料药的生产验证 541

二、生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证 542

一、厂房设施的验证 542

第二节 验证项目 542

四、过滤除菌系统验证 556

三、射线灭菌的验证 556

五、生产工艺的验证 559

六、清洗验证 560

二、不溶性微粒控制 562

一、不溶性微粒的来源 562

第三节 不溶性微粒控制 562

第四节 产品均一性的验证 563

附录5-1 对筒式过滤器的检验 564

二、不溶性杂质和金属颗粒污染的检查 564

一、无菌性的验证 564

附录5-2 离心机（FS-1）的蒸汽灭菌 567

附录5-4 生物指示剂法确认蒸汽灭菌的效果 569

附录5-3 热穿透实验结果评价 569

二、生产区域概述 571

一、介绍 571

第二章 非无菌原料药生产验证 571

第一节 概述 571

第二节 验证总计划 571

八、标准操作程序 572

七、验证文件要求 572

三、验证组织机构及职责 572

四、支持文件 572

五、验证方法 572

六、可接受标准 572

二、技术标准确认 573

一、验证的目的 573

九、时间进度和人力安排 573

十、附录 573

第三节 设备验证 573

四、安装确认 574

三、设计确认 574

五、运行确认 575

附录5-5 安装确认方案样本 576

七、变更控制 576

六、性能确认 576

附录5-7 运行确认方案样本 577

附录5-6 安装确认报告样本 577

一、验证的目的 578

第四节 工艺验证 578

附录5-8 运行确认报告样本 578

三、工艺验证的一般要求 579

二、工艺的划分 579

四、工艺验证的内容 580

六、可接受标准 582

五、附加研究 582

附录5-9 工艺验证方案样本 583

八、验证文件 583

七、偏差 583

附录5-10 工艺验证报告样本 584

二、清洁程序的一般要求 586

一、验证的目的 586

第五节 清洁验证 586

三、清洁验证的一般要求 587

四、清洁验证的内容 588

参考文献 590

五、清洁验证的文件 590

一、产品的附加要求 591

第二节 非无菌原料药附加验证要求 591

第三章 无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证 591

第一节 概述 591

六、人员的要求 592

五、设备清洁的附加要求 592

二、环境的附加要求 592

三、生产用水的附加要求 592

四、其他物料的附加要求 592

第一章 概述 593

第六篇 计算机系统验证管理 593

第二章 范畴 594

第三章 名词解释 595

第四章 英文缩写解释 598

第五章 计算机系统分类 599

第六章 计算机系统发展及验证生命周期 600

三、验证计划 602

二、供户评估 602

第七章 验证实施过程 602

第一节 可行性研究 602

第二节 工程计划 602

一、工程计划 602

一、系统设计 603

第四节 系统设计 603

四、费用申请 603

第三节 需求定义 603

一、系统说明 603

二、物理要求 603

三、硬件文件标准 603

四、软件文件标准 603

五、测试要求 603

六、其他 603

一、安装确认 604

第六节 系统验收及确认 604

二、源代码和配置 604

三、系统设计文件 604

第五节 系统测试 604

一、单元测试 604

二、集成测试 604

五、释放通知 606

四、人员培训 606

二、运行确认 606

三、性能确认 606

三、系统管理 607

二、变更控制 607

第七节 系统使用及维护 607

一、问题报告 607

五、备份／存档／灾难恢复 608

四、安全程序 608

二、系统引退报告 609

一、工程计划 609

六、维护日志 609

七、周期性回顾 609

八、培训 609

第八节 系统引退 609

一、系统设计及开发 610

第二节 供户 610

第八章 验证分工与职责 610

第一节 用户 610

一、确定系统需求 610

二、计算机系统验收及确认 610

三、系统使用 610

四、培训 610

五、标准操作规程 610

六、系统安全性 610

七、变更控制 610

八、系统周期性回顾 610

六、系统维护 611

五、变更控制 611

二、接受供户质量体系审计 611

三、系统测试 611

四、系统安装及调试 611

五、提供培训 611

六、售后服务 611

第三节 IT部门（或系统维护部门） 611

一、系统管理规程 611

二、系统需求定义 611

三、供户审计 611

四、系统测试 611

七、验证文件管理 612

六、系统周期性回顾 612

七、周期性回顾 612

第四节 质量保证部门 612

一、建立验证管理规程 612

二、审批验证文件 612

三、供户审计 612

四、验证实施控制 612

五、变更控制 612

二、系统设计 613

一、需求定义 613

第九章 计算机系统验证举例（PLC系统验证） 613

第一节 PLC系统简介 613

第二节 PLC系统验证实施 613

三、安装确认 614

五、性能确认 615

四、运行确认 615

第二节 电子记录及签名目前存在的问题 618

第一节 采用电子文件的优越性 618

第十章 电子记录及电子签名 618

二、电子签名的组成及控制 619

一、基本要求 619

第三节 目前国际上相关法律法规对电子记录及电子签名的要求 619

第四节 电子记录及电子签名定义及相关特性 619

一、电子记录 619

二、电子签名 619

第五节 电子签名要求 619

二、封闭系统中对电子记录的要求 620

一、基本要求 620

三、识别码及密码控制 620

第六节 电子记录要求 620

二、验证实施 621

一、验证范围 621

三、开放系统中对电子记录的要求 621

第七节 电子签名与电子记录的链接 621

一、电子签名在电子记录上的表现 621

二、电子签名与电子记录的链接 621

第八节 电子签名与电子记录系统的验证要求 621

参考文献 622

三、应特殊考虑的问题 622