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前言 1

第一章 绪论 1

第一节结构生物学时代的兴起 2

第二节结构生物学的主要研究技术 3

一、X射线晶体学 3

二、电子晶体学与电镜三维重构技术 4

三、多维核磁共振方法 4

四、扫描隧道与原子力显微镜技术 5

第三节结构生物学的研究现状和展望 5

一、生物大分子三维结构的测定在高速发展 6

二、研究技术方面的新进展 7

三、后基因组时代与药学结构生物学 7

专论篇 13

第二章 蛋白质的结构生物学基础 13

第一节蛋白质的初级结构 13

第二节蛋白质的高级结构 15

一、蛋白质的二级结构 16

二、蛋白质的超二级结构和结构域 18

三、蛋白质的三级和四级结构 21

四、蛋白质初级结构与高级结构的关系 22

第三节蛋白质结构生物学研究进程中的黄金时代 24

第三章 以蛋白酶为靶的合理药物设计 26

第一节基于酶学机理的药物设计 26

第二节酶晶体结构对药物设计的指导 29

第三节以酶为靶的药物设计 30

一、丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计 30

二、β-内酰胺水解酶抑制剂的设计 35

三、腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂的设计 37

四、HIV相关酶抑制剂的设计 39

第四章 受体结构生物学与药物设计 46

第一节受体的分类与功能 47

一、受体的分类 47

二、受体的功能与特征 48

第二节受体与药物作用的分子机理 48

第三节以受体为靶的药物分子设计 50

一、毒蕈碱型胆碱受体（M-R）激动剂与阿尔茨海默病的研究进展 51

二、血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）受体及拮抗剂的研究进展 53

三、血小板活化因子受体拮抗剂的研究进展 55

第五章 微管蛋白的结构与功能 60

第一节微管的结构与分布 60

第二节微管的分子组成 61

第三节微管蛋白的组装动态 64

第四节微管的功能 65

第五节影响微管蛋白聚合与解聚的因素 68

第六节微管作为抗癌药物作用靶点的研究 69

第六章 核酸的结构生物学基础 73

第一节核酸的初级结构和基本功能 73

第二节DNA的高级结构和功能 74

第三节RNA的高级结构与功能 77

第七章 调控性核酸——反义核酸的结构与功能 82

第一节反义RNA（asRNA）和反义DNA（asDNA）与反基因策略 83

第二节三螺旋DNA的形成、结构及功能 85

一、三螺旋DNA的结构及形成的分子机理 85

二、三螺旋DNA结构、构象的表征 85

三、三螺旋DNA的功能 86

四、提高三链DNA的稳定性与多肽核酸 88

第八章 酶性核酸的结构及其生物学意义 90

第一节天然酶性核酸类型、结构及生物功能 90

第二节酶性核酸催化作用的分子机理 91

第三节HH ribozyme的设计 92

第四节HH ribozyme的化学修饰 93

一、糖环上2′-位羟基的修饰 93

二、磷酸酯键的修饰 93

第五节非经典的化学键修饰酶性核酸研究新进展 94

第九章 小分子药物对核酸三维结构的识别 96

第一节小分子药物与DNA的识别与作用方式 97

一、共价结合 97

二、非共价结合 99

第二节小分子药物与DNA作用的特异性研究 109

第十章 模拟DNA结构与复制的分子自组装 113

第一节分子自组装与DNA复制 113

第二节DNA碱基间作用力的模拟 113

第三节DNA复制模板的结构因素 116

第四节DNA模板的模拟设计 117

第五节分子自组装与DNA复制机理探究 121

第十一章 核酸与蛋白质的相互作用 125

第一节核酸与蛋白质间的作用力 125

第二节核酸与蛋白质相互作用的分子基础 127

第三节蛋白质中的核酸结合基序 128

第四节研究蛋白质核酸相互作用的技术 132

一、鉴定与蛋白质结合的核酸序列的技术 132

二、核酸结合蛋白的纯化方法 134

第五节非特异性相互作用 134

一、真核生物的核小体 134

二、非序列特异性核酸酶 135

三、DNA聚合酶I 135

第六节特异性相互作用 136

一、阻遏蛋白 136

二、分解代谢物激活蛋白（CAP） 137

第七节蛋白质工程与药物分子设计 137

第十二章 生物膜的结构生物学 142

第一节生物膜的定义 142

第二节细胞膜的结构 143

一、细胞膜的化学组成 143

二、膜脂和膜蛋白的相互作用 148

三、疏水效应 148

第三节细胞膜的模型 149

第四节细胞膜的功能 152

第五节细胞内膜系统的结构与功能 160

第六节细胞膜的组装 162

第七节药物与细胞膜 164

第十三章 糖的结构、功能与糖及其模拟物的组合合成 168

第一节糖的结构 168

第二节糖的生物学功能简介 172

第三节糖的组合合成 174

一、糖的液相组合合成 174

二、糖的固相组合合成 177

三、程序化的“一釜合成法”组装寡糖库 180

第四节糖模拟物的组合合成 182

一、糖模拟物的液相组合合成 182

二、糖模拟物的固相组合合成 184

第五节糖或糖模拟物库的分析和筛选 187

一、分析方法简介 187

二、活性筛选方法简介 188

方法与技术篇 193

第十四章 晶体学方法之一——X射线晶体学 193

第一节晶体及晶体X射线衍射的基础理论 193

一、晶体的结构特点 193

二、晶体的X射线衍射及晶体的衍射方向 194

第二节生物大分子的晶体培养 195

一、蛋白质晶体的结晶原则 195

二、影响蛋白质晶体生长的因素 196

三、蛋白质晶体的生长方法 196

四、蛋白质晶体的初步鉴定和挑选 200

第三节蛋白质晶体的X射线衍射结构分析 201

一、相角和帕特森（Patterson）函数 201

二、蛋白质晶体结构中解相角的方法 202

三、电子密度 203

四、糖修 204

第四节晶体结构的表达 204

一、键长的计算 205

二、键角的计算 205

第五节晶体的中子衍射 206

第十五章 晶体学方法之二——电子晶体学和电镜三维重构 208

第一节“科学之眼”的诞生 208

第二节电镜三维重构的理论基础 209

第三节蛋白质电子晶体学研究技术 211

一、二维晶体的特征 212

二、二维晶体的获得 212

三、电子显微镜（电镜）样品的制备 213

四、衍射信息的收集和数据的处理 214

第四节低温电镜技术在生物大分子结构研究中的应用 214

一、DNA分子结构的研究 214

二、蛋白质三维结构的解析 215

第十六章 多维核磁共振技术在研究核酸分子结构中的应用 217

第一节DNA和RNA样品的合成 217

第二节核酸分子的结构单元和参数 218

一、核酸分子的结构单元 218

二、核酸分子中质子之间距离的定义 219

三、核酸分子中质子之间的距离 219

第三节NMR样品的制备 221

第四节核酸分子中核磁共振化学位移的归属 221

一、非标定核酸核磁共振化学位移的归属 221

二、标定核酸核磁共振化学位移的归属 226

第十七章 核磁三共振技术在研究蛋白质结构中的应用 240

第一节三共振实验 240

一、三共振实验的命名 241

二、三共振实验分类 241

三、三共振实验图谱的解析 242

四、实用的三共振实验对 242

五、三维三共振实验的脉冲序列 243

六、四维三共振实验 256

七、维数减少的三共振实验 259

第二节NMR技术的发展和应用前景 260

第十八章 NMR测定溶液中蛋白质结构的计算方法 263

第一节计算蛋白质结构所必须的NMR实验数据 264

第二节蛋白质三维结构计算的一般方法 268

一、计算蛋白质结构NCESY法的理论基础 269

二、二面角约束的计算 273

三、估算NOESY距离约束的各种方法 274

四、二级结构的约束 274

五、其他类型实验数据的约束 275

第三节蛋白质结构的计算 275

第四节蛋白质分子NOESY谱归属及结构的自动化确认和计算 282

第五节蛋白质NMR测定结果质量分析 285

第十九章 显微学方法之一——激光扫描共聚焦显微术 288

第一节激光扫描共聚焦显微镜的工作原理、基本结构及基本功能 288

第二节激光扫描共聚焦显微术在生物医学及药学研究中的应用 292

一、原位鉴定细胞或组织内生物大分子，观察细胞及亚细胞形态结构 292

二、活细胞或组织功能的实时动态监测 299

三、药物的作用机理研究 302

第二十章 显微学方法之二——原子力显微镜技术 304

第一节原子力显微镜的工作原理和基本结构 304

第二节原子力显微镜的工作模式 306

第三节原子力显微镜的优点和实验有关的问题 307

第四节原子力显微镜在结构生物学中的应用 307

第二十一章 波谱学在结构生物学中的应用 315

第一节圆二色光谱 316

一、基本概念 316

二、活性物质 317

三、圆二色波谱的计算 317

四、圆二色性应用于生物大分子的构象研究 321

五、CD谱用于生物大分子构象的测定实例 322

第二节红外和Raman波谱技术 323

一、红外波谱的分类 323

二、傅里叶变换红外光谱技术 323

三、拉曼光谱技术 326

四、红外与拉曼光谱技术的比较 328

五、应用举例 329

第三节电子顺磁共振波谱技术 332

一、电子顺磁共振波谱技术的基本原理 332

二、自旋标记电子顺磁共振 338

三、自旋标记ESR技术的应用举例 341

第二十二章 双向电泳在蛋白质研究中的应用 347

第一节双向电泳的原理 347

第二节双向电泳的方法 348

第三节双向电泳技术的应用 349

第二十三章 结构生物学为基础的计算机辅助药物设计 353

第一节计算机辅助药物设计 353

一、基于结构的直接药物设计 354

二、间接药物设计 357

第二节蛋白质结构预测 362