中药上市后临床再评价设计方法与实施PDF电子书下载

绪论 1

第一节 中药上市后临床再评价的发展历程 1

一、中药上市后临床再评价概念的演变 1

二、中药上市后临床再评价的发展历史 1

三、中药上市后临床再评价的必要性及存在的问题 2

第二节 中药上市后临床再评价的整体规划 4

一、中药上市后临床再评价的目的和原则 4

二、中药上市后临床再评价的范围和方法 5

三、中药上市后临床再评价按照评价目的的分类 5

四、中药上市后临床再评价的系统思考与整体规划 6

五、中药上市后临床再评价与中药产业 11

第三节 中药上市后再评价的临床定位 13

一、中药上市后临床定位的含义 13

二、中药上市后临床定位的确定 15

第四节 中药Ⅳ期临床试验与上市后临床再评价 17

一、中药Ⅳ期临床试验政策法规要求 17

二、中药Ⅳ期临床试验与上市后临床再评价的关系 18

第五节 基本药物目录制度与中药上市后临床再评价 19

一、基本药物目录制度的概念及发展历程 19

二、基本药物制度与中药上市后临床再评价的关系 20

第六节 药物流行病学与中药上市后临床再评价 21

一、药物流行病学常用的研究方法 21

二、药物流行病学在中药上市后临床再评价中的应用 22

第一篇 中药上市后临床安全性再评价 27

第一章 中药上市后临床安全性再评价设计方法与实施 27

第一节 中药上市后临床安全性再评价的必要性 28

一、国家法规要求 28

二、中药上市前安全性研究的局限性 29

三、企业及品种自身需求 29

第二节 中药不良反应的特点 29

一、中药不良反应的概念 29

二、中药不良反应的分类 30

三、引起中药不良反应的原因 30

四、中药不良反应临床表现和特点 32

第三节 中药上市后临床安全性监测设计及实施 33

一、药品上市后的主动监测与被动监测 33

二、药品不良反应的监测方法及实例 34

第四节 中药上市后临床安全性再评价试验设计及实施 40

一、队列研究 40

二、病例对照研究 50

三、巢式病例对照研究 59

四、病例队列研究 62

五、病例交叉设计 66

六、病例-时间-对照设计 68

七、真实世界研究 71

八、横断面研究 73

第五节 中药上市后临床安全性评价指标 75

一、中药上市后临床安全性评价指标选择常见的问题 75

二、中药上市后临床安全性指标的选择 76

三、中药上市后临床安全性指标的记录与判断 79

四、中药上市后临床安全性指标的分析 82

第六节 中药上市后临床安全性整体评价 83

一、中药上市后临床安全性整体评价的内容 83

二、中药上市后临床安全性整体评价的方法 84

三、中药上市后临床安全性再评价研究报告的基本内容 87

第二章 安全性监测信号的数据挖掘及预警 92

第一节 国内外药物警戒研究现状 93

一、药物警戒概念阐释 93

二、药物警戒目的 94

三、国内外药物警戒管理规范 94

四、药物警戒方法概述 97

第二节 中医药学传统“药物警戒”观 101

一、误汗及汗法禁忌 101

二、误吐及吐法禁忌 106

三、误下及下法禁忌 109

四、对中药药物警戒的建议 115

第三节 基于数据挖掘与信号检测的药物警戒技术方法 116

一、基于信号检测技术的不良反应分析 116

二、数据挖掘与信号检测结果的解读 121

三、数据挖掘与信号检测的研究实例 121

第三章 基于人群免疫毒理学的中药上市后临床安全性评价 127

第一节 人群免疫毒理学研究概况 127

一、人群免疫毒理学的概念 127

二、人群免疫毒理学的研究内容 128

三、人群免疫毒理学研究的难点 130

四、人群免疫毒理学研究对中药上市后临床安全性再评价的重要性 131

第二节 国内外药物免疫毒理学相关指导原则介绍 132

一、ICH免疫毒性评价指导原则 132

二、中药、天然药物免疫毒性研究的技术指导原则 134

第三节 人群免疫毒理学试验方法与评价 145

一、免疫毒性作用的评价原则 145

二、中药上市后临床安全性评价中人群免疫毒理学评价方法 146

三、中药上市后临床安全性评价中人群免疫毒理学检测方案 150

第四节 中药注射剂与过敏反应 155

一、中药注射剂致重症过敏反应的发生现况 155

二、中药注射剂致敏因素分析与致敏原研究进展 156

三、重症过敏反应的病理机制及致敏原判断技术研究进展 156

四、上市中药注射剂过敏反应的检测及预防技术 158

第五节 双黄连注射液致敏原与易感基因研究 160

一、概述 160

二、国内外研究现状 161

三、基因指纹学说在过敏原检测中的应用 161

四、双黄连注射液致过敏性休克的个体差异与HLA基因多态性有密切关系 162

第六节 双黄连注射液致敏原的个体化筛选 162

一、研究意义 162

二、研究方法 163

三、结果解读 164

第四章 中药上市后的风险评估和风险管理 172

第一节 概述 172

一、药品风险的概念 172

二、药品风险评估的概念 172

三、药品风险管理的概念 172

第二节 国内外药品风险管理制度 172

一、美国的药品风险管理制度 172

二、欧盟的药品风险管理制度 174

三、日本的药品风险管理制度 174

四、澳大利亚的药品风险管理制度 175

五、我国的药品风险管理制度 175

第三节 中药上市后临床风险因素分析 176

一、药品风险的起因和分类 176

二、中药上市后临床风险因素的特点及与化学药品不同之处 177

第四节 中药上市后临床风险管理程序和方法 178

一、风险评估 178

二、风险控制 181

三、风险交流 182

四、风险评估后的效果回顾 183

第五节 药品风险管理计划 183

一、药品风险管理计划的定义 183

二、国外药品风险管理计划介绍 183

三、药品风险管理计划的主要内容 184

四、药品风险管理计划实例 185

第六节 药品风险管理的发展趋势和思考 189

一、完善科学的药品再评价机制 189

二、强化风险意识，促进合理用药 189

三、建议加强体系建设，实现审批与再评价的有机结合 189

第二篇中药上市后临床有效性再评价 193

第五章 中药上市后临床有效性再评价设计方法与实施 193

第一节 中药上市后临床有效性再评价概况 193

一、中药上市后临床有效性再评价存在的问题 193

二、中药上市后临床有效性再评价研究目的的确定 195

三、中药上市后临床有效性再评价中研究方法的选择 195

四、中药上市后临床有效性再评价的设计要点 196

第二节 中药上市后临床有效性再评价常用试验设计类型 196

一、随机对照试验 196

二、序贯试验设计 217

三、适应性试验设计 221

四、队列研究 225

五、富集试验设计 226

六、比较效益研究 228

七、实效研究 233

八、病例对照研究 234

九、真实世界研究 235

第六章 中药上市后证候临床再评价探索性研究 243

第一节 中药上市后证候临床再评价概述 243

一、证候的概念与特征 243

二、中药上市后证候临床再评价存在的问题 245

三、中药上市后证候临床再评价的必要性 245

四、中药上市后证候临床再评价目的 246

第二节 中药上市后证候临床再评价模式探索 246

一、病证结合临床再评价模式 247

二、证候中药临床再评价模式 247

第三节 中药上市后证候临床再评价方法探索 247

一、中医四诊信息量表的研制 248

二、证候临床再评价指标的选取 250

三、证候临床再评价数据分析的方法 250

第七章 人体群体药物代谢动力学研究与中药上市后临床再评价 254

第一节 人体群体药代动力学与中药群体药代动力学研究现状 255

一、群体药代动力学的含义 255

二、群体药代动力学与经典药代动力学研究的区别 256

三、中药药代动力学与中药群体药代动力学研究现状 257

第二节 人体群体药代动力学在中药用法用量再评价中的应用 257

一、中药用法用量再评价现状 257

二、人体群体药代动力学在中药用法用量再评价中的意义 259

三、中药人体群体药代动力学研究展望 262

第三节 中药人体群体药物代谢动力学研究试验设计 263

一、样本采集方案设计 263

二、血液样本分析试验方案设计 264

三、数据分析方案设计 268

第四节 中药人体群体药物代谢动力学的研究内容及方法 270

一、血液样本的采集 270

二、血液样本的分析 271

三、血液样本分析数据的统计 279

四、统计软件的选择和数学模型的建立 279

第五节 中药人体群体药物代谢动力学指标选取 280

一、Ⅰ类中药新药测定指标选取 280

二、Ⅴ类有效部位中药或复方PPK测定指标的方法和原则 280

第六节 中药人体群体药物代谢动力学药时曲线的拟合方法 281

一、中药／中药复方药代动力学／群体药代动力学研究方法 282

二、中药人体群体药物代谢动力学药时曲线的拟合方法 283

第三篇中药上市后药物经济学再评价 297

第八章 中药上市后药物经济学再评价 297

第一节 药物经济学评价指南概述 298

一、药物经济学评价指南类型 298

二、药物经济学评价指南制定目的和应用领域 299

三、药物经济学评价指南研究要点 302

第二节 药物经济学评价的研究目的和内容 313

第三节 药物经济学评价的核心要素 313

一、成本 314

二、收益 316

三、贴现 318

第四节 药物经济学评价的研究方法和实施步骤 318

一、药物经济学评价设计 318

二、药物经济学评价方法 321

三、药物经济学评价中的分析方法 324

四、药物经济学评价的步骤 325

五、药物经济学评价结果的外推性 326

第五节 药物经济学评价存在的问题 327

一、偏倚及其控制 327

二、药物经济学评价具有时效性 327

三、药物经济学评价具有地域性 327

四、其他问题 327

第六节 药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用 328

一、中药上市后药物经济学评价的必要性 328

二、中药上市后药物经济学评价常用的分析方法 328

三、中药上市后药物经济学评价常见的研究模式 329

第七节 药物经济学评价实例分析 330

一、基于CURVES研究分析HMGCoA还原酶抑制剂的成本-效果分析 330

二、在荷兰婴儿中进行的肺炎球菌疫苗的成本-效果分析 333

三、舒马曲坦片治疗偏头痛的成本-效益分析 337

四、他汀类药物对心血管疾病的二级预防的成本-效用分析 342

五、6种中药制剂治疗急性脑梗死的成本-效果分析 344

第四篇 中药上市后合理用药与特殊人群用药评价 353

第九章 中药上市后临床合理用药评价 353

第一节 中药上市后临床合理用药评价概况 353

一、临床合理用药概述 353

二、临床合理用药发展进程 353

三、中药上市后应用现状 354

第二节 中药上市后合理用药评价的意义 354

一、中药上市后合理用药评价的必然趋势 354

二、中药上市后合理用药评价的现实意义 355

第三节 中药上市后合理用药遵循原则及WHO干预措施 355

一、中药上市后合理用药遵循原则 355

二、WHO提倡的合理用药干预措施 359

第四节 中药上市后合理用药评价内容与方法 359

一、合理用药评价指标与评价标准 359

二、中药上市后合理用药评价的主要内容 361

三、中药上市后合理用药评价方法 364

第十章 中药上市后特殊人群用药评价 370

第一节 特殊人群药物动力学特点 371

一、妊娠期和哺乳期妇女药物动力学特点 371

二、儿童的药物动力学特点 373

三、老年人的药物动力学特点 374

四、肝病患者的药物动力学特点 375

五、肾病患者的药物动力学特点 376

第二节 特殊人群用药原则和要点 378

一、妊娠期用药原则和要点 378

二、哺乳期用药原则和要点 380

三、儿童用药原则和要点 380

四、老年人群用药原则和要点 382

五、肝功能不全者用药原则和要点 383

六、肾功能不全者用药原则和要点 385

第三节 中药上市后特殊人群用药评价目的及内容 386

一、中药上市后特殊人群用药评价目的 386

二、中药上市后特殊人群用药评价内容 387

第四节 中药上市后特殊人群安全性评价方案设计特点 388

一、中药上市后特殊人群安全性评价研究方法 388

二、特殊人群中药上市后安全性方案设计特点 388

第五节 中药上市后特殊人群有效性评价方案设计特点 394

一、试验病例数 394

二、病例相关标准的规定 395

三、剂量及依从性 395

四、给药方案 395

五、评价指标及观察指标 395

六、有效性评价 396

七、临床有效性评价的数据要求 396

第五篇 中药上市后临床再评价共性技术 401

第十一章 中药上市后临床再评价的文献研究 401

第一节 中药上市后临床文献再评价与循证医学 401

一、中药上市后临床文献再评价的意义 401

二、中药上市后临床再评价的文献研究与循证药学评价 402

第二节 中医药文献的特点与中药上市后临床文献再评价 402

第三节 文献评价流程 403

一、确定文献评价的目的 403

二、制订检索计划 404

三、全面查找证据 406

四、文献筛选 407

五、文献质量评价 408

六、资料提取 411

七、资料分析 411

八、形成文献评价研究报告 411

第四节 中药上市后临床文献评价要点 411

一、安全性文献评价要点 411

二、有效性文献评价要点 412

三、经济学文献评价要点 413

第五节 文献研究报告撰写框架 414

一、文献研究报告的主要内容 414

二、系统评价 415

三、证据体评价 416

四、传统综述 417

第六节 文献评价报告范例 418

一、系统评价范例 418

二、传统综述范例 421

第七节 中药上市后临床再评价文献数据库的建立 422

一、收集文献 422

二、文献筛选 422

三、质量评价 423

四、信息提取 423

五、术语规范 423

六、数据库的应用 424

第十二章 国家基本药物、医疗保险制度与中药上市后临床再评价 425

第一节 国家基本药物制度 425

一、基本药物概念的产生和发展 426

二、基本药物制度的成功模式 427

三、我国的基本药物制度 430

第二节 国家医疗保险制度 435

一、国外典型的医疗保障模式 436

二、中国医疗保障制度 437

三、我国基本医疗保险用药政策 438

第三节 国家基本药物和基本医疗保险药品的上市后临床再评价 439

第十三章 中药上市后临床再评价的伦理学问题 441

第一节 临床研究伦理审查的必要性 442

一、伦理审查的目的及意义 442

二、临床医疗与临床科研 443

第二节 临床研究伦理原则 443

一、临床研究伦理准则 443

二、临床研究伦理国际指南和中国法规 444

第三节 研究方案的伦理共性问题 445

一、研究的科学设计与实施 445

二、风险与受益 445

三、知情同意 447

四、招募受试者 448

五、受试者的医疗和保护 449

六、隐私和保密 450

七、涉及弱势群体的研究 450

八、涉及特殊疾病患者群、特定地区人群或族群的研究 450

第四节 各类研究设计的伦理学问题 451

一、观察性研究的伦理学问题 451

二、实验性研究的伦理学问题 453

第五节 中药上市后临床再评价伦理学特点 455

一、中药制剂为多成分混合物 455

二、中药的长期临床使用经验 455

三、对照药尽量不使用安慰剂 455

四、中西合药应符合伦理学要求 456

五、再评价时应注重患者的风险与受益 456

六、遵循国际原则，与国际接轨 456

七、知情同意书应客观说明中药的疗效和不良反应 456

第十四章 中药注射剂上市后的皮试和0期临床试验 458

第一节 皮试与中药注射剂上市后临床安全性再评价 458

一、中药注射剂皮试的意义 458

二、中药注射剂皮试方案设计 459

三、鱼腥草注射液皮试方案实例 461

第二节0期临床试验方法在中药注射剂上市后安全性评价的应用 466

一、中药注射剂0期临床试验的意义 466

二、0期临床试验方法与中药注射剂再评价方案设计 468

三、0期临床试验方案实例 469

第十五章 中药上市后临床再评价样本含量估算 476

第一节 中药上市后临床再评价样本含量估算的基本要求 476

第二节 样本含量估算考虑的基本要素 477

一、研究目标 477

二、设计类型 477

三、统计假设 478

四、主要指标 478

五、具有临床意义的差异 478

六、需考虑的其他因素 478

第三节 样本含量估算的原理 479

一、精度分析 479

二、效度分析 479

三、概率评估 479

第四节 样本含量估算的流程 480

一、明确采用单侧或双侧统计检验 480

二、再评价方案的设计 480

三、设定检验效能及显著性水平 480

四、估计预期作用的大小 480

五、计算样本含量大小 480

六、样本含量的估算 480

第五节 中药上市后临床有效性再评价样本含量估算方法 481

一、指标评价的样本含量估算 481

二、证候评价的样本含量估算 485

三、横断面调查的样本含量估算 485

四、生活质量评价的样本含量估算 486

第六节 中药上市后临床安全性再评价样本含量估算方法 487

一、常见安全性评价设计方法的样本含量影响因素 487

二、样本含量的估算方法 489

第七节 样本含量估算实际操作中的难点问题 489

一、组间比例不同 489

二、病例脱落或失访样本含量调整 490

三、中心间样本例数不同 490

四、小概率事件问题 490

五、临床界值的确定 490

第八节 应用统计软件计算样本含量 490

第十六章 中药上市后临床再评价实施的质量控制与保证 492

第一节 质量控制与保证概况 492

第二节 质量控制与保证要求 493

一、完善标准操作规程与管理制度，建立质量控制与保证体系 493

二、制订检查标准与计划，构建质量保证体系 494

三、制订伦理委员会审查技术SOP 495

四、明确职责与分工 495

五、完善相关法规与监管措施 496

第三节 影响质量控制与保证的因素 497

一、法规和监管因素 497

二、申办者因素 497

三、研究者／研究机构因素 498

四、伦理委员会因素 498

第四节 质量控制与保证措施 499

一、健全完善质量控制标准 499

二、制订质量保证检查计划 499

三、选择优秀的研究团队 500

四、重视研究资料的保存与管理 502

五、借助现代信息技术提高数据管理的质量 503

六、完善药品上市后再评价法规体系 504

七、借鉴、学习国外先进经验 505

八、标准化和规范化认证 505

九、加强研究人员的培训与管理 506

第五节 对质量控制与保证体系的评价 506

一、重要文件的完整性、规范性、先进性 506

二、质量保证体系的执行及落实情况 507

三、研究文件的管理与保存 508

第六节 中药上市后再评价的过程质量控制 508

一、概述 508

二、研究起始阶段的质量控制 509

三、研究过程中的质量控制 510

四、研究总结阶段的质量控制 511

第十七章 中药上市后临床再评价的数据采集、管理及分析 512

第一节 中药上市后临床再评价数据采集和管理的主要环节 513

一、中药上市后临床再评价的数据管理计划 513

二、中药上市后临床再评价的数据库的建构与确认 514

三、中药上市后临床再评价的数据录入与核查 516

四、中药上市后临床再评价的数据疑问与确认 517

五、中药上市后临床再评价的数据编码 518

六、中药上市后临床再评价的数据质控检查 518

七、中药上市后临床再评价的数据审核与锁定 519

第二节 中药上市后临床再评价混杂因素及缺失数据的分析方法 520

一、中药上市后临床再评价中混杂因素的分析方法 520

二、中药上市后临床再评价中缺失数据的分析方法 522

第三节 前瞻性设计的中药上市后临床再评价数据分析 528

一、生存时间数据的非参数分析方法 528

二、广义估计方程 531

第四节 回顾性设计的中药上市后临床再评价数据分析 537

一、中药适应证数据分析 538

二、中药联合用药数据分析 543

三、GBM加权倾向评分 547

四、中药上市后不良反应分析 552

第五节HIS系统数据挖掘与分析 558

一、关联规则分析 559

二、序列模式挖掘 560

三、监督学习 560

四、无监督学习 561

五、中药上市后临床再评价数据挖掘的主要内容 561

第十八章 基于临床电子数据库的集成数据仓库建设及应用 566

第一节 数据来源及要求 567

一、临床电子数据的选择 567

二、上市中药相关数据的选择 568

三、数据入选原则 569

四、数据保密原则 569

五、数据处理的关键技术 569

六、数据规范化原则 570

七、数据仓库建立的组织与实施 571

八、数据提取工具的选择 571

第二节 合理用药及不良反应监测软件设计 571

一、基于HIS的合理用药监测软件设计 572

二、基于HIS的中药不良反应监测系统 574

第三节 中药上市后临床再评价公共服务产品研究 576

一、中药上市后信息共享平台 576

二、中药上市后文献检索平台 577

三、中药上市后临床试验方案设计平台 577

四、Ⅳ期临床试验数据管理平台 577

五、医院HIS数据分析平台 577

六、中药注射剂安全性监测平台 578

附录 579

附录1：药品不良反应报告和监测管理办法 579

附录2：药品定期安全性更新报告撰写规范（征求意见稿） 590

附录3：药品文献评价指导原则（征求意见稿） 599

附录4：药品上市后临床试验指导原则（草案） 610

名词索引 612