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绪论 1

一、分子毒理学概念与发展历程 1

二、分子毒理学的研究内容 2

三、分子毒理学的研究展望 8

总论 14

第一章 外源化学物的生物转化 14

第一节 外源化学物的Ⅰ相代谢 14

一、Ⅰ相代谢反应酶系 14

二、氧化反应 16

三、还原反应 20

四、水解反应 23

五、Ⅰ相代谢酶的调节 26

第二节 外源化学物的Ⅱ相代谢 27

一、葡萄糖醛酸基结合反应 29

二、硫酸基结合反应 33

三、酰基化反应 36

四、谷胱甘肽结合反应 38

五、甲基化反应 39

六、Ⅱ相代谢酶的调节 41

第三节 外源化学物代谢的毒理学意义 44

一、生物转化反应对外源化学物毒性的影响 44

二、外源化学物代谢产物的溶解性变化 47

第四节 外源化学物代谢物的分析方法 49

一、代谢物的分析策略 49

二、化学分析方法 50

三、其他检测方法 52

第二章 细胞色素P450酶系 54

第一节 细胞色素P450超家族 54

一、细胞色素P450酶系及其研究进展 54

二、细胞色素P450超家族成员及命名规则 55

第二节 细胞色素P450酶系结构、催化反应、特性与分布 56

一、细胞色素P450酶系结构及催化反应 56

二、细胞色素P450酶系的特性 57

三、细胞色素P450酶系的分布 60

第三节 细胞色素P450酶系在外源化学物代谢中的作用 61

一、外源化学物代谢的细胞色素P450酶表型 61

二、细胞色素P450酶基因多态性 62

第四节 细胞色素P450酶的研究方法 63

一、细胞色素P450酶活性的检测方法 63

二、细胞色素P450酶诱导和抑制的研究方法 64

三、细胞色素P450转基因动物模型 66

第三章 受体毒理 70

第一节 受体及其配体的生物学特性 70

一、受体与配体及其特性 70

二、受体分类及结构 70

三、受体与配体相互作用的特点 71

四、受体活性的调节 72

第二节 受体与外源性化学物的毒性作用 72

一、芳烃受体及其配体 72

二、雌激素受体 74

三、雄激素受体 77

四、过氧化物酶体增殖剂激活受体 78

五、其他核受体介导的毒性效应 79

第三节 受体与配体相互作用的研究方法 81

一、受体放射性配体结合分析 81

二、表面等离子共振技术 82

三、基于原子力显微镜的单分子力谱法 83

四、计算机模拟分子对接技术 85

五、受体配体相互作用研究的其他方法 86

第四章 细胞氧化应激与毒作用 87

第一节 氧化应激与抗氧化应激 87

一、活性氧种类与双重功能 87

二、活性氧代谢系统 88

三、抗氧化应激系统 88

第二节 氧化应激的损伤作用 90

一、脂质过氧化损伤 90

二、蛋白质氧化损伤 90

三、DNA氧化损伤 92

第三节 氧化应激调控的分子机制 92

一、氧化应激相关信号通路 93

二、氧化应激相关基因表达调控 94

三、氧化应激相关表观遗传 97

第四节 氧化应激指标检测方法 100

一、活性氧检测方法 100

二、脂质过氧化检测方法 101

三、DNA氧化损伤检测方法 102

四、蛋白质氧化损伤检测方法 103

五、抗氧化系统检测 105

第五章 细胞器损伤 107

第一节 线粒体的损伤与修复 107

一、线粒体的结构与功能 107

二、外源化学物致线粒体损伤的机制 109

三、线粒体损伤的修复机制 110

第二节 内质网应激 112

一、内质网的结构与功能 112

二、内质网应激的机制 113

三、外源化学物与内质网应激 115

第三节 溶酶体损伤 116

一、溶酶体的结构与功能 116

二、溶酶体损伤的机制 117

三、外源化学物与溶酶体损伤 118

第四节 细胞器的研究方法 119

一、细胞器分离技术 119

二、线粒体损伤的检测方法 120

三、内质网应激的检测方法 121

四、溶酶体损伤的检测方法 121

第六章 细胞和组织的适应与损伤 123

第一节 细胞和组织的适应性变化 123

一、细胞和组织的生理性与病理性适应 123

二、细胞损伤的诱因与细胞损伤形式 124

三、细胞损伤机制 126

第二节 细胞死亡 127

一、细胞死亡方式 127

二、细胞凋亡的机制 128

三、细胞凋亡与毒性评价 131

四、细胞死亡的其他形式及其相关机制 132

第三节 细胞死亡的研究方法 133

一、细胞凋亡的研究方法 133

二、细胞死亡其他形式的检测方法 134

第七章 遗传损伤及修复 137

第一节 遗传毒性作用 137

一、遗传物质的结构与功能 137

二、遗传损伤及其诱因 137

三、遗传损伤的毒理学意义 140

第二节 遗传损伤及其机制 140

一、DNA复制的分子机制 141

二、DNA损伤的类型及结构 142

三、DNA损伤导致DNA复制突变的分子机制 145

四、DNA损伤研究新进展 151

第三节 遗传损伤修复及其机制 151

一、DNA修复的意义 151

二、DNA修复的类型 151

三、DNA修复的机制 152

第四节 遗传损伤及修复的检测方法 157

一、遗传损伤的检测方法 157

二、DNA损伤修复能力的检测方法 159

第八章 表观遗传调控与外源化学物毒性 162

第一节 DNA甲基化 162

一、DNA甲基化生物学特征及调控机制 162

二、DNA甲基化与基因表达调控 166

三、DNA甲基化与外源化学物毒性作用 167

第二节 非编码RNA 171

一、非编码RNA种类及生物学特征 171

二、外源化学物作用与非编码RNA表达 174

三、非编码RNA对靶基因调控作用 176

四、血液非编码RNA标志 177

第三节 组蛋白修饰与染色体重塑 178

一、组蛋白修饰特征与外源化学物的毒性作用 178

二、染色质重塑特征与外源化学物的毒性作用 182

第四节 表观遗传作用的检测方法 183

一、DNA甲基化检测方法 183

二、非编码RNA检测方法 186

三、组蛋白修饰与染色体重塑检测方法 188

第九章 外源化学物的致癌作用 190

第一节 外源化学物致癌及其机制 190

一、化学致癌物致癌的成因 190

二、化学致癌机制 192

第二节 化学致癌物与癌基因和抑癌基因 198

一、癌基因及其功能 198

二、抑癌基因及其功能 201

三、癌基因与抑癌基因的相互作用与调控 205

第三节 化学致癌作用的研究方法 210

一、哺乳动物致癌试验 210

二、细胞转化试验 212

三、癌基因及抑癌基因鉴定 215

四、转基因动物模型在化学致癌研究中的应用 217

各论 220

第十章 呼吸系统分子毒理 220

第一节 呼吸系统生物学基础与呼吸系统毒物 220

一、呼吸系统的结构与生物学功能 220

二、呼吸系统毒物的作用特点 223

第二节 外源化学物对呼吸系统的毒作用 224

一、炎性损伤 224

二、肺纤维化 225

三、慢性阻塞性肺疾病 226

四、变态反应性损伤 226

五、肺癌 227

第三节 呼吸系统毒物作用的分子机制 228

一、氧化应激机制 229

二、炎症反应机制 230

三、免疫调节机制 231

四、遗传机制与表观遗传机制 232

第四节 呼吸系统毒理学研究方法 234

一、呼吸系统毒物染毒技术 234

二、呼吸功能检测 235

三、影像学与病理学方法 236

四、呼吸系统损伤相关生物标志的研究方法 236

五、组学技术的应用 237

第十一章 消化系统分子毒理 239

第一节 消化系统生物学基础与消化系统毒物 239

一、消化系统结构与生物学功能 239

二、消化系统的毒物分类与损害特点 241

第二节 外源化学物对消化道的毒作用及其分子机制 242

一、口、咽及食管损伤及其分子机制 242

二、胃肠道损伤及其分子机制 243

第三节 外源化学物对消化腺的损伤及其分子机制 245

一、外源化学物对肝脏的损伤及其分子机制 245

二、外源化学物对胰腺的损伤及其分子机制 248

第四节 消化系统毒理学研究方法 250

一、肝脏毒性的研究方法 250

二、胃肠道毒性的研究方法 252

第十二章 免疫系统分子毒理 254

第一节 免疫系统的组成与免疫应答类型 254

一、免疫系统的组成与功能 254

二、免疫应答类型及特点 258

第二节 免疫毒性物质 260

一、免疫毒性物质 260

二、研究免疫毒性物质的意义 261

第三节 外源化学物的免疫毒性作用与机制 262

一、免疫抑制毒性及机制 262

二、超敏反应毒性及机制 264

三、自身免疫反应毒性及机制 267

第四节 免疫毒性的研究方法 268

一、免疫毒性功能学检测方法 268

二、细胞因子及细胞表面标志的检测方法 270

三、模型动物在免疫毒性研究中的应用 271

第十三章 心血管系统分子毒理 275

第一节 心血管系统的组成与生物学基础 275

一、心血管系统的基本结构 275

二、心血管系统的功能特点 276

第二节 外源化学物对心脏的毒性作用及其分子机制 277

一、外源化学物对心脏的毒性作用 277

二、外源化学物致心脏毒性作用的分子机制 278

三、典型的血管毒性因素 283

第三节 外源化学物对血管的毒性作用及其分子机制 286

一、外源化学物对血管的毒性作用 286

二、外源化学物致血管毒性作用的分子机制 287

三、典型的血管毒性因素 290

第四节 心血管毒理学研究方法 293

一、心血管毒理学一般研究方法 293

二、心血管细胞学研究方法 294

三、心血管组织器官研究方法 295

四、心血管毒理学实验动物模型 295

第十四章 生殖发育分子毒理 298

第一节 生殖发育的生物学基础 298

一、睾丸与精子发生 298

二、附睾和雄性附性腺 299

三、卵巢与卵子发生 300

四、受精卵形成 301

五、妊娠与器官形成 301

第二节 外源化学物生殖毒性作用及其分子机制 302

一、外源化学物生殖毒性作用 302

二、外源化学物生殖毒性作用的分子机制 305

第三节 外源化学物发育毒性作用及其分子机制 311

一、外源化学物发育毒性作用 311

二、改进的Wilson机制 317

三、重要发育相关分子机制 322

第四节 生殖发育毒性研究方法 325

一、生殖发育毒性评价指南 325

二、生殖毒性体内试验方法 328

三、环境内分泌干扰物筛选与评价方法 329

四、发育毒性体内实验方法 331

五、生殖发育毒性替代实验方法 333

第十五章 神经系统分子毒理 336

第一节 神经系统的结构与细胞学基础 336

一、中枢神经系统的结构与细胞学基础 336

二、周围神经系统的结构与细胞学基础 339

第二节 神经毒性外源化学物的类别及其作用特点 340

一、致神经元胞体损害的外源化学物 341

二、致轴索损害的外源化学物 344

三、致髓鞘损害的外源化学物 347

四、致神经传导功能障碍的外源化学物 347

第三节 外源化学物致中枢神经系统损伤的分子机制 349

一、外源化学物致神经递质异常 349

二、外源化学物与受体相互作用 352

三、外源化学物致细胞内信号转导异常 353

四、外源化学物致氧化应激 355

五、外源化学物对神经胶质细胞影响 356

第四节 外源化学物致周围神经系统损伤的分子机制 358

一、外源化学物致轴索损伤 359

二、外源化学物致髓鞘损伤 361

三、外源化学物致神经元胞体损伤 362

第五节 神经系统毒性研究方法 362

一、神经行为学和神经电生理学方法 362

二、神经功能评价方法 363

三、神经形态学方法 364

四、神经化学方法 366

五、分子神经生物学方法 368

第十六章 毒作用生物标志 370

第一节 生物标志和概念 370

一、概念和分类 370

二、生物标志的特点 371

三、生物标志的选择原则 372

第二节 生物标志的毒理学应用 373

一、暴露生物标志 373

二、效应生物标志 374

三、易感性生物标志 376

第三节 生物标志在危险度评价中的应用 377

一、危害认定 378

二、剂量-反应关系评价 378

三、接触评价 378

四、危险度特征分析 379

第四节 生物标志的研究方法 379

一、暴露生物标志的研究方法 379

二、效应生物标志的研究方法 380

三、易感性生物标志的研究方法 384

第十七章 毒理代谢组学 386

第一节 代谢组学研究内容 386

一、代谢组学的概念 386

二、代谢组学的研究内容 387

三、代谢组学研究的意义 388

第二节 代谢组学在毒理学研究中的应用 389

一、基于代谢组学的毒性作用机制研究 389

二、基于代谢组学的生物标志研究 392

三、基于代谢组学的药物毒性评价 397

四、代谢组学技术在毒理学研究中的应用展望 401

第三节 代谢组学分析方法 401

一、常用分析技术 403

二、代谢指纹分析 408

三、代谢轮廓分析 408

第十八章 毒理基因组学 410

第一节 毒理基因组学研究内容 410

一、毒理基因组学起源 410

二、毒理基因组学的研究内容 411

三、毒理基因组学的研究意义 411

第二节 基因组学在毒理学中的应用 412

一、毒作用机制与预测毒理学研究 412

二、毒作用的量效关系和时效关系研究 413

三、混合物联合毒性效应研究 414

四、危险度评价和表型锚定 414

五、毒理基因组学发展趋势 416

第三节 毒理基因组学研究方法 417

一、基因组核酸制备 417

二、基因芯片和测序技术 418

第十九章 毒理蛋白质组学 426

第一节 毒理蛋白质组学研究内容 426

一、毒理蛋白质组学的概念 426

二、毒理蛋白质组学的主要研究内容 426

三、毒理蛋白质组学的研究意义 427

第二节 毒理蛋白质组学的应用 427

一、蛋白质组学与毒理学机制研究 427

二、蛋白质组学与毒性生物标志研究 430

三、毒理蛋白质组学与人类健康危险度评价 432

四、毒理蛋白质组学发展趋势 434

第三节 毒理蛋白质组学研究方法 435

一、蛋白质组的分离方法 435

二、基于质谱的蛋白质组学研究方法 436

三、功能蛋白质组学研究方法 444

第二十章 毒作用生物信息学 450

第一节 系统毒理学及其应用 450

一、系统毒理学的概念 450

二、系统毒理学的主要技术和方法 451

三、系统毒理学的应用 454

第二节 毒物特性预测分析 456

一、基于定量构效关系的毒性预测方法 456

二、基于生理药代动力学模型的毒性预测方法 459

三、基于毒物剂量-反应关系的毒性预测方法 460

第三节 高通量数据分析技术 462

一、暴露组学数据分析 462

二、基因组学数据分析 463

三、蛋白质组学数据分析 466

四、代谢组学数据分析 467

第四节 毒理相关生物信息学软件与应用 469

一、引物设计及常用软件 469

二、序列比对及常用软件 470

三、RNA和蛋白质结构预测 471

四、其他生物信息学软件与应用 473

第五节 毒理学网络信息资源 474

一、毒理学网址 474

二、因特网毒理学信息资源目录 476

中英文名词对照索引 477