现代毒理学PDF电子书下载

绪论 1

第一节 现代毒理学的研究对象和内容 1

一、现代毒理学的研究对象 1

二、现代毒理学的研究领域与学科分支 4

第二节 现代毒理学的研究方法 5

一、实验研究 6

二、人群调查与研究 7

三、计算机化的毒理学模型 8

第三节 毒理学的起源与发展历史 8

一、经验毒理学时代 9

二、实验与机制毒理学时代 10

三、管理毒理学和预测毒理学时代 12

四、系统毒理学和转化毒理学时代 14

第四节 现代毒理学面临的挑战与发展趋势 15

一、毒理学面临严峻的挑战 15

二、现代毒理学的发展趋势与展望 16

第五节 中国毒理学的回顾与展望 19

一、中国毒理学发展的历史回顾 19

二、中国毒理学的研究现状及主要成就 20

三、中国毒理学学科发展对策与展望 21

第一篇 现代毒理学概论 27

第一章 毒理学中的基本概念 27

第一节 毒物、毒性与毒作用 27

一、毒物及其分类 27

二、毒性与毒作用 29

三、不良反应与副作用 32

四、选择毒性、蓄积毒性、适应与耐受 32

第二节 毒性参数 34

一、整体动物（in vivo）毒性参数 34

二、组织细胞（in vitro）毒性指标 37

三、LD50及其应用评价 39

四、基准剂量及其应用 41

第三节 危害性、安全性与风险度 44

一、危害性 44

二、安全性与安全性评价 44

三、风险度与风险评估 46

四、安全限值和暴露安全指数 47

第二章 毒物的生物转运和处置 49

第一节 毒物的穿膜转运与吸收 49

一、穿膜转运模式 49

二、毒物的吸收 53

第二节 毒物的生物转化 56

一、生物转化的概念、特点和意义 56

二、生物转化酶 57

三、生物转化的反应类型 61

第三节 毒物的分布与排泄 72

一、毒物的分布 72

二、毒物的排泄 74

第四节 毒物代谢动力学 76

一、经典毒物动力学 76

二、生理毒物动力学模型 78

第三章 剂量-反应关系与剂量-效应关系 85

第一节 概述 85

一、剂量 85

二、效应和反应 90

三、剂量-反应（效应）关系 91

四、剂量-反应（效应）关系曲线 93

第二节 剂量-反应（效应）关系的应用 95

第三节 毒物兴奋效应 98

一、毒物兴奋效应的概念 98

二、毒物兴奋效应的研究与提出 99

三、毒物兴奋效应的类型 100

四、毒物兴奋效应产生的机制 101

五、毒物兴奋效应的评价方法 102

六、毒物兴奋效应的毒理学意义 103

七、毒物兴奋效应研究面临的问题 104

第四章 影响毒作用的因素 106

第一节 化学物的分子结构和理化性质与毒性的关系 106

一、化学物分子结构、理化性质与毒性大小 107

二、化学物的分子结构、理化性质与毒作用性质 112

第二节 接触与暴露因素 114

一、接触与暴露途径 114

二、暴露频率与期限 114

三、溶剂 116

四、染毒容积和溶剂浓度 117

第三节 暴露环境因素 117

一、微小气候因素 117

二、其他环境因素 120

第四节 宿主因素 121

一、种属和品系 121

二、遗传和表遗传变异 123

三、生理状态 126

四、营养状态 130

第五节 多种物质的联合暴露 134

一、联合作用方式 135

二、联合作用的类型 135

三、联合作用机制 136

第五章 流行病学方法在毒理学中的应用 139

第一节 概述 139

一、毒理学研究常用流行病学方法 139

二、毒物健康损害的因果关系判断 141

第二节 毒物低剂量联合作用的人群流行病学研究 142

一、人体对环境毒物的低剂量联合暴露 142

二、毒物低剂量联合作用的流行病学研究 143

第三节 循证毒理学在人群危险度评估中的应用 144

第四节 流行病学在人群生物监测和生物标志物选择中的应用 146

一、环境和职业人群的生物监测 146

二、生物标志物的选择 147

第五节 动物试验、体外实验与人群流行病学之间的关联 149

第六章 毒理学中的生物标志 151

第一节 生物标志 151

一、概述 151

二、生物标志的分类 152

三、生物标志的选择与应用 154

第二节 中国毒理学相关的生物标志研究概况与现状 158

第三节 表观遗传生物标志 159

一、表观遗传生物标志及其未来的方向 159

二、表观遗传生物标志研发的一种系统方法 160

三、潜在的表观遗传生物标志 165

第四节 分子生物标志的高通量测定 168

一、分子生物标志的现代高通量测定技术 168

二、肿瘤分子生物标志研究中的高通量技术应用 169

第七章 毒理学实验设计基本原理及其应用解析 171

第一节 毒理学实验设计的基本前提 171

第二节 毒理学实验设计三要素 172

一、对象 173

二、因素 174

三、效应 176

第三节 毒理学实验设计三原则 179

一、随机原则 179

二、重复原则 180

三、对照原则 182

第四节 常用毒理学实验设计方案 184

一、完全随机分组设计 184

二、分层随机分组设计 185

三、随机区组实验设计 185

四、重复测量方差实验设计 186

五、交叉实验设计 188

六、析因实验设计 190

七、正交实验设计 192

第八章 几个新的毒理学分支 200

第一节 毒理基因组学与系统毒理学 200

一、毒理基因组学研究的技术平台 201

二、毒理基因组学主要研究内容 201

三、毒理基因组学分支研究进展 207

四、从毒理基因组学到系统毒理学 212

第二节 计算毒理学 216

一、计算毒理学简介 216

二、计算毒理学的主要研究内容及应用 217

三、计算毒理学数据资源 222

第三节 循证毒理学 224

一、循证毒理学概述 224

二、循证毒理学研究的基本步骤和方法 226

三、毒理学危险度评价的循证分析 227

四、个体的毒理学循证分析 229

五、循证毒理学方法实例：砷的健康风险评估 230

六、循证毒理学展望 232

第四节 转化毒理学 233

一、转化毒理学概念形成的历史背景 233

二、转化毒理学研究的模式和内容 235

三、生物标志物的开发与应用 237

四、转化毒理学的应用 242

五、展望 247

第五节 时间毒理学 249

一、时间毒理学基本概念与历史发展 249

二、时间毒理学基本研究内容 250

三、时间毒理学分支研究进展 252

四、时间毒性机制 259

第九章 毒理学中的几个特殊问题 263

第一节 物质与药物依赖性的毒理学问题 263

一、药物依赖性与药物成瘾相关的概念 263

二、致依赖性药物的种类及临床表现 266

三、药物依赖性生物学机制与影响因素 272

四、药物滥用的危害 280

五、药物依赖性的预防和治疗原则 282

第二节 恐怖活动涉及的毒理学问题 284

一、化学恐怖 284

二、生物恐怖 291

三、核与辐射恐怖 293

第三节 生物毒素 299

一、概述 299

二、重要的代表性毒素 304

三、生物毒素的检测技术 313

第四节 空间探索的毒理学新问题 319

一、航天毒理学的基本概念和学科定义 320

二、太空探索的污染物来源 321

三、太空探索对健康的影响 324

四、预防座舱空气污染的对策 326

五、航天毒理学评价 327

六、环境风险监测 328

七、人类太空探索的毒理学标准 329

第五节 灾害毒理学 330

一、学科定义与研究内容 330

二、毒性灾害学发展简史 331

三、毒性灾害的成因与分类 334

四、毒性灾害的特征 335

五、重大毒性灾害的发生与治理 336

六、灾害毒理学发展的展望与对策 343

第六节 电磁辐射暴露的毒理学问题 346

一、电磁辐射的基本概念 346

二、电磁辐射的来源 350

三、电磁辐射对人体健康的影响 351

四、电磁辐射的防护措施 360

第七节 电离辐射 362

一、概述 362

二、电离辐射源 363

三、电离辐射的剂量学 374

四、电离辐射的生物学效应与分子机制 378

五、随机性效应的辐射危险度评价 383

六、放射性物质的管理 391

第八节 气候变化毒理学 399

一、引言 399

二、气候变化毒理学的风险评估 400

三、气候变化对化学污染物环境转归和生态毒性的影响 402

四、气候变化对化学污染相关的人类健康的影响 413

五、结语 416

第十章 管理毒理学 418

第一节 管理毒理学概述 418

一、管理毒理学的概念 418

二、管理毒理学的研究内容与特点 418

三、管理毒理学的基本原理与方法 420

四、毒物的管理模式 422

五、法律法规对毒理学的影响 422

第二节 化学物的安全性评价 423

一、概念 423

二、化学物的安全性评价原则 423

三、化学物安全性评价的方法步骤 425

四、毒性测试新策略 426

第三节 化学物的健康危险评定 428

一、概念 428

二、危害识别 429

三、危害表征 432

四、暴露评定 442

五、危险度表征 448

第四节 化学物的危险管理与交流 451

一、化学物的健康危险管理 451

二、全球化学品统一分类和标签制度介绍 454

三、REACH法规 458

四、预警原则 461

五、化学物的健康危险交流 462

第二篇 毒作用机制 469

第十一章 机制毒理学概述 469

一、机制毒理学的基本概念 469

二、毒物机体交互作用的基本模式 469

三、机制研究的一般思路和内容 471

四、机制毒理学的应用 473

第十二章 毒物与靶分子的相互作用 475

第一节 毒物及活性代谢物与细胞大分子的共价结合 475

一、外源化学物的代谢活化与亲电物的形成 475

二、外源化学物与蛋白质的共价结合 478

三、外源化学物与核酸的共价结合 484

第二节 外源化学物与受体的相互作用 485

一、概述 485

二、细胞内受体的分类 486

三、受体介导的毒性的机制 486

第三节 毒物与离子转运载体和离子通道的相互作用 492

一、概述 492

二、毒物与离子通道的相互作用 493

三、外源化学物与离子载体相互作用 495

第四节 毒物对酶的抑制作用 496

一、酶促反应的动力学 496

二、毒物对酶的抑制作用机制 498

第十三章 毒物对细胞信号转导的影响 504

第一节 细胞信号转导概述 504

一、细胞信号转导的概念 504

二、细胞信号转导物质及主要通路 505

三、细胞信号转导的基本规律 506

四、细胞信号转导的多样性 507

第二节 细胞信号转导异常与毒物所致损害 508

一、信号转导异常与毒物所致损害的多样性 508

二、毒物所致细胞信号转导异常的主要类型 509

三、毒物所致信号转导异常导致细胞功能异常 510

第三节 毒物对间隙连接细胞间信号转导的影响 510

一、毒物对细胞间隙连接的影响 511

二、α粒子辐射的“旁效应” 511

三、胞外体是细胞间信号转导的重要载体 511

第四节 毒物对细胞表面受体介导的细胞信号转导的影响 512

一、毒物对环鸟苷酸的影响 512

二、毒物导致细胞内Ca2＋稳态失衡 512

三、毒物对膜信号触发的细胞信号转导的影响 514

四、毒物对MAPK信号转导的影响 514

五、毒物对PI-3K/AKt信号转导的影响 515

第五节 毒物诱发DNA损伤触发的信号转导 515

一、毒物对PIKK激酶家族的影响 515

二、毒物对DNA-PK的影响 516

三、毒物对P53蛋白的影响 516

第六节 毒物对蛋白激酶C和NF-κB的影响 517

一、毒物对蛋白激酶C的影响 517

二、毒物对NF-κB的影响 518

第七节 毒物对细胞信号转导影响研究的意义和展望 518

一、毒物对细胞信号转导影响研究的意义 519

二、毒物对细胞信号转导影响研究存在的问题和展望 519

第十四章 自由基、氧化应激与细胞损害 521

第一节 自由基的类型 521

第二节 自由基的来源与清除 525

一、生物系统产生的自由基 525

二、外源化学物的氧化还原代谢 526

三、细胞对氧自由基的防御体系 530

第三节 氧化应激与细胞毒性 533

一、脂质过氧化损害 534

二、蛋白质的氧化损害 536

三、DNA的氧化损害及后果 539

第十五章 DNA损伤与修复 543

第一节 DNA损伤 544

一、自发性损伤 544

二、外源性DNA损伤 545

第二节 DNA修复 551

一、直接修复 552

二、碱基切除修复 555

三、核苷酸切除修复 557

四、错配修复 560

五、DNA双链断裂的修复 564

六、DNA损伤耐受机制 567

第十六章 毒物所致的表观遗传损伤与机制 570

第一节 DNA甲基化与毒物的毒性作用 570

一、DNA甲基化与基因表达调控 570

二、DNA甲基化与遗传学改变 572

三、环境毒物所致与DNA甲基化改变 575

第二节 非编码RNA与毒物的毒性作用 577

一、短片段非编码RNA 578

二、长片段非编码RNA 581

第三节 组蛋白修饰、染色体重塑与毒物毒性作用 583

一、组蛋白修饰与基因表达调控 583

二、染色质重塑与基因表达 585

三、外源化学物与组蛋白修饰 585

四、外源化学物与染色体重塑 586

第十七章 毒物致细胞死亡的机制 589

第一节 细胞死亡的方式 589

第二节 细胞凋亡 591

一、死亡受体途径 591

二、线粒体凋亡途径 594

三、内质网应激介导细胞凋亡 595

第三节 自噬性程序性死亡 597

一、自噬发生的基本过程 597

二、自噬的诱导及调节 599

三、自噬性死亡 601

第四节 坏死及程序性坏死 602

一、程序性坏死的信号转导通路 602

二、细胞死亡方式间的Cross-talk（串扰作用） 604

第十八章 毒物对细胞周期和组织修复的影响 607

第一节 毒物对细胞周期的影响 607

一、细胞周期 607

二、细胞周期调控系统 612

三、细胞周期分析中需要注意的问题 621

四、细胞周期改变的毒理学意义——细胞周期改变与癌症 622

第二节 毒物对组织修复的影响 623

一、组织修复过程中的重要事件 623

二、组织损伤的副作用 625

三、组织修复失败 627

四、修复紊乱引起的毒性 627

第十九章 环境有害因素致癌作用 631

第一节 环境化学因素与肿瘤 632

一、多环芳烃类 632

二、二？英 637

三、重金属类 641

四、石棉 647

第二节 环境物理因素致癌 650

一、紫外线辐射 650

二、电离辐射 651

第三节 环境生物因素致癌 653

一、病毒因素致癌 653

二、细菌因素致癌 656

三、寄生虫感染致癌 658

第二十章 毒物所致的神经内分泌毒性反应机制 661

第一节 概述 661

一、神经内分泌系统 661

二、垂体结构和功能 665

第二节 内分泌干扰物的分子作用模式和机制 666

一、内分泌干扰物的定义、分类和危害 666

二、内分泌干扰物的分子作用模式 667

三、内分泌干扰物的作用机制 667

第三节 神经内分泌毒作用 669

一、发育期内分泌干扰物对大脑的影响 669

二、神经内分泌干扰物对下丘脑-脑垂体-性腺（HPG）生殖轴的影响 670

三、神经内分泌干扰物对甲状腺系统、新陈代谢和能量平衡的影响 672

四、神经内分泌干扰物对下丘脑-脑垂体-肾上腺轴（HPA）的影响 675

五、发育源性疾病与传代效应 677

第四节 神经内分泌毒性反应机制 681

一、环境内分泌干扰物对神经系统的影响 681

二、神经递质与神经毒性 682

三、神经胶质细胞与神经毒性 682

第二十一章 外源化学物的免疫毒性 685

第一节 免疫应答的类型及生物学基础 685

一、淋巴细胞 686

二、抗原和抗体 691

三、细胞因子 693

四、补体系统 699

第二节 免疫毒性的类型和机制 702

一、超敏反应 702

二、免疫抑制 713

三、自身免疫 717

第二十二章 外源性化学物诱导的炎症反应 724

第一节 炎症反应中主要的过程和炎症介质的种类 725

一、炎症反应中主要的过程 725

二、急性炎症诱导物 729

三、炎症感受器与炎性介质 731

四、炎症反应的效应器 741

第二节 外源性化学物诱导的炎症 744

一、暴露部位局部的炎症 744

二、全身毒性反应引起的炎症 745

三、药物过量间接引起炎症 748

四、细胞内或细胞外蓄积引起的炎症 748

五、适应性免疫反应引起的炎症 750

第二十三章 生殖与发育毒性机制 751

第一节 毒物在生殖系统中的生物转化与作用靶点 751

一、毒物在生殖系统中的生物转化 751

二、毒物在生殖系统中的作用靶点 752

第二节 生殖毒性机制 755

一、激素-受体结合相关机制 755

二、生殖细胞稳态失调机制 758

三、细胞凋亡和（或）自噬机制 759

四、血-睾屏障破坏与雄性生殖毒性 759

五、表观遗传与生殖毒性 760

第三节 发育毒性机制 760

一、突变机制 760

二、氧化应激机制 762

三、细胞信号转导改变机制 764

四、细胞死亡与发育毒性 764

五、表观遗传修饰异常机制 765

六、其他可能机制 766

第四节 部分生殖或发育毒物的毒性机制 767

一、环境内分泌干扰物（EDCs） 767

二、吸烟和饮酒 768

三、药物滥用和成瘾 769

四、金属与类金属 770

五、杀虫剂 772

六、部分临床用药 773

第二十四章 外源化学物对线粒体功能和能量产生的影响 775

第一节 线粒体的结构与功能 775

一、线粒体的化学组成 775

二、线粒体的结构 776

三、线粒体生物学功能 777

第二节 外源化学物质对线粒体功能的干扰 779

一、外源化学物质的解偶联作用 781

二、NADH生成的抑制 783

三、电子传递链的抑制以及ROS生成的增加 784

四、线粒体膜通透性转换孔（MPTP）的开放 786

五、ATP的利用度决定细胞死亡的形式 786

第三篇 毒性的测试方法及其评价 791

第二十五章 毒性测试概述 791

第一节 毒性测试的概念、原则和要求 791

一、毒性测试的概念 791

二、毒性测试的一般原则和准则 791

三、毒理学测试的主要方法手段 795

第二节 毒性测试的进展及发展趋势 796

第二十六章 一般毒性的测试及评价 801

第一节 急性毒性试验 801

一、急性致死性毒性试验 802

二、皮肤和眼刺激试验 810

三、皮肤致敏试验 818

第二节 重复染毒毒性试验 822

一、亚慢性毒性试验 823

二、慢性毒性试验 827

第三节 蓄积毒性试验 832

一、基本概念及其意义 832

二、蓄积毒性试验 833

三、蓄积性与耐受性的关系 835

第四节 联合毒性试验 836

一、联合作用的定性评价 837

二、联合作用的定量研究 840

三、低剂量暴露的联合毒作用 846

第二十七章 主要靶器官毒性测试及评价 849

第一节 肝脏毒性实验 849

一、肝细胞损伤的血清酶学检测 850

二、肝功能检测 851

三、肝纤维化测定 852

四、组织病理学检查 852

五、生物蓄积，对代谢酶的影响和活化代谢产物的生成 852

六、免疫相关型肝损伤 852

七、体外肝脏模型研究 852

八、肝脏毒性实验总体评价和目前的一些看法 854

九、有关肝毒性研究未来的探索方向 855

第二节 肾脏毒性实验 856

一、常规临床化学检查 856

二、肾小球滤过率实验法 856

三、肾小管功能测定法 858

四、肾脏血流动力学和血流量测定 858

五、体外评价实验 859

六、目前的问题和新的方向 861

第三节 免疫毒性实验 864

一、免疫毒性评价的概括 864

二、标准毒性试验中的免疫毒性评价的方法 866

三、附加的免疫毒性试验方法 867

四、免疫毒性研究的体外评价方法 872

第四节 心脏毒性实验 875

一、整体动物评价指标 876

二、心脏毒性评价的体外模型 878

三、目前存在的问题和未来的发展方向 879

第五节 神经行为毒性实验 883

一、神经毒性的评价指标 883

二、整体动物的神经毒性评价方法 884

三、迟发型神经毒性 889

四、神经毒理学体外实验替代模型 890

第六节 内分泌毒性评价试验 894

一、哺乳动物体内评价方法 895

二、体外试验评价方法 896

三、体外的快速筛查 897

四、内分泌干扰物筛查研究的展望 899

第二十八章 遗传毒性的测试及评价 901

第一节 细菌突变试验 901

一、概述 901

二、基本原理 902

三、试验的基本步骤 904

四、试验的优点和局限性 905

五、现状和展望 906

第二节 哺乳动物细胞基因突变试验 907

一、概述 907

二、基本原理 907

三、技术方法 909

四、试验的优点和局限性 913

五、应用和发展趋势 914

第三节 转基因动物突变检测试验 915

一、概述 915

二、基本原理 915

三、试验基本步骤和需注意的问题 918

四、转基因啮齿类动物试验信息数据库 919

五、试验的优缺点 919

六、现状和展望 920

第四节 染色体畸变试验 921

一、概述 921

二、基本原理 922

三、常规染色体畸变试验操作程序 922

四、试验的优点和局限性 923

五、重要进展 923

第五节 微核试验 927

一、概述 927

二、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验 928

三、细胞胞质分裂阻滞微核细胞组学（CBMN cytome）试验 929

四、现状与展望 933

第六节 DNA损伤和修复的测试及评价 936

一、程序外DNA合成试验 936

二、姐妹染色单体交换试验 939

三、单细胞凝胶电泳试验 942

四、γ-H2AX焦点形成试验 945

第七节 生殖细胞突变的检测 949

一、概述 949

二、常用的几个生殖细胞突变试验 950

三、现状与展望 955

第八节 遗传毒性测试的组合原则和新认识 956

一、遗传毒性的组合试验 956

二、ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求 958

第九节 遗传毒性试验新方法的建立及应用 961

一、高通量的微核自动化检测 961

二、多终点的人淋巴细胞胞质分裂阻滞微核细胞组学（CBMN cytome）试验 963

三、用于快速初筛的细菌基因突变试验的改进 963

四、彗星试验的迅速扩展及广泛应用 964

五、转基因动物体内突变试验的推广应用 965

六、毒理基因组学及相关芯片的研发和应用 965

第二十九章 生殖与发育毒性的测试及评价 968

第一节 Ⅰ段生殖毒性试验：生育力和早期胚胎发育毒性试验 969

一、研究目的 969

二、动物选择 969

三、剂量和分组 970

四、给药 970

五、试验流程 971

六、观察项目 972

七、结果评定 972

第二节 Ⅱ段生殖毒性试验：胚体-胚胎毒性试验 972

一、研究目的 972

二、动物选择 973

三、剂量和分组 973

四、给药 973

五、试验流程 973

六、畸形观察与其他指标观察 974

七、结果分析 977

八、注意事项 977

第三节 Ⅲ段生殖毒性试验：围产期毒性试验 979

一、研究目的 979

二、动物选择 979

三、剂量和分组 979

四、试验流程 979

五、结果分析 981

六、注意事项 982

第四节 一代和多代生殖试验 982

一、一代生殖毒性试验 982

二、两代（多代）生殖试验 983

第五节 体外生殖发育毒性试验 984

第六节 生殖与发育毒性的分析与评价 986

一、生殖发育毒性的流行病学研究 986

二、人类发育毒物的确定 986

三、致畸物及发育毒物的危险性分类 987

第三十章 化学致癌性的测试及评价 989

第一节 短期试验——致突变试验、细胞转化试验 989

一、致突变试验 989

二、细胞转化试验 990

第二节 哺乳动物慢性致癌实验 994

一、哺乳动物短期致癌试验 994

二、哺乳动物长期致癌试验 995

三、哺乳动物慢性致癌实验的评价 998

第三节 转基因动物致癌试验 999

一、常见转基因动物及其在致癌试验中的应用 1000

二、转基因动物致癌试验展望 1002

第四节 非遗传毒性致癌性评价 1003

一、体外试验 1003

二、哺乳动物致癌试验 1005

三、转基因小鼠模型的应用 1005

第五节 人群肿瘤流行病学研究 1005

第三十一章 毒理学替代方法 1009

第一节 毒理学替代方法概述 1009

一、“3R”原则提出与发展 1009

二、毒理学替代方法概念与分类 1010

三、替代基本方法 1011

第二节 毒理学替代方法验证与管理 1013

一、毒理学替代方法验证 1014

二、毒理学替代法管理认可 1017

第三节 毒理学替代方法研究进展 1023

一、毒理学替代方法研究现状与发展 1024

二、毒理学替代法发展存在的问题 1026

第四节 毒理学替代方法的应用 1027

一、由ECVAM批准验证的毒理学替代法的应用 1027

二、毒理学替代模型与替代技术的应用 1032

第三十二章 细胞毒性的测试及评价 1038

第一节 细胞毒性评价的概述 1038

第二节 受试细胞的类型与培养技术 1039

一、受试细胞的类型 1039

二、细胞培养技术 1043

第三节 细胞毒性损伤评价内容与方法 1047

一、细胞毒性损伤评价内容 1047

二、细胞毒性损伤评价方法 1050

三、细胞坏死与细胞凋亡 1056

第四节 细胞毒性损伤的检测新技术 1060

一、流式细胞技术 1060

二、激光共聚焦显微镜 1062

三、高通量筛选技术 1062

四、高内涵筛选技术 1066

五、细胞组学的应用 1067

第三十三章 毒理学的分子生物学技术 1073

第一节 化学物——DNA加合物检测技术 1073

一、32 P后标记法 1074

二、免疫检测法 1074

三、色谱-质谱法 1075

四、加速质谱分析法 1076

五、荧光测定法 1076

六、其他方法 1076

第二节 大分子物质氧化损伤检测技术 1078

一、核酸DNA氧化损伤检测 1078

二、蛋白质氧化损伤标志物检测 1079

三、脂质过氧化标志物检测 1081

四、抗氧化酶及抗氧化物质检测 1082

第三节 表观遗传学检测技术 1085

一、DNA甲基化 1085

二、组蛋白修饰检测方法 1088

三、非编码RNA （microRNA和1ncRNA） 1089

四、染色质重塑：染色质构象捕获技术 1092

第四节 全基因组关联分析（GWAS）技术 1094

一、GWAS研究方法及策略 1094

二、GWAS研究优势及应用 1097

三、GWAS研究的发展方向 1099

第五节 高通量测序技术 1100

一、第一代DNA测序技术 1101

二、第二代DNA测序技术 1101

三、第三代DNA测序技术 1102

第六节 转基因和基因敲除技术 1103

一、转基因技术 1104

二、基因敲除技术 1107

三、转基因和基因敲除技术在毒理学中的应用前景 1112

第七节 毒物与细胞受体相互作用的检测技术 1113

一、毒物与受体的结合分析实验 1114

二、以生物学效应改变为基础的功能分析 1118

三、毒理学意义和未来研究方向 1120

第三十四章 毒理“组学”技术 1122

第一节 系统毒理学技术 1122

一、概述 1123

二、系统毒理学涉及的领域 1123

三、系统毒理学的应用 1127

四、系统毒理学面临的挑战 1130

第二节 毒理基因组学技术 1132

一、基本概念 1132

二、毒理基因组学 1134

三、毒理基因组学研究的技术手段 1135

四、基因组学在毒理学研究中的应用 1137

五、结束语 1139

第三节 毒理蛋白质组学技术 1139

一、毒理蛋白质组分离技术 1140

二、生物质谱蛋白质鉴定技术 1141

三、毒理定量蛋白质组学研究技术 1143

四、毒理蛋白质翻译后修饰分析 1147

五、毒理功能蛋白质组学研究技术 1147

六、毒理蛋白质组研究中的生物信息学 1148

七、毒理蛋白质组学技术与人类健康危险度评估 1151

八、结论及未来的研究方向 1153

第四节 毒理代谢组学技术 1155

一、概述 1155

二、代谢组学研究对象和研究方法 1157

三、代谢组学在毒理学研究中的应用 1163

第三十五章 模式生物及其在毒理学中的应用 1169

第一节 模式生物概述 1169

一、模式生物的起源 1169

二、模式生物的概念及其优点 1169

三、模式生物学的定义及其在生物学研究中的意义 1170

第二节 转基因动物模型及其在毒理学研究中的应用 1171

一、转基因突变模型 1173

二、转基因小鼠模型在癌症评估中的用途 1176

三、转基因报告小鼠 1179

四、外源性化合物代谢模型 1181

五、转基因受体模型 1183

六、人源化小鼠在人类潜在危害评估中的应用 1187

七、转基因模型在毒理学及风险评估中的展望 1188

第三节 其他模式动物及其在毒理学中的应用 1189

一、斑马鱼 1189

二、拟南芥 1191

三、其他模式生物 1193

第三十六章 生物信息学在毒理学中的应用 1196

第一节 毒理学与生物信息学 1196

第二节 生物信息学的研究方法 1197

一、数据库，检索和数据挖掘 1197

二、生物信息学重要的站点 1197

第三节 生物信息学研究内容 1200

一、序列比对 1200

二、对DNA序列和蛋白质序列特征分析 1201

三、分子进化 1201

四、表达序列 1201

五、基因芯片 1202

六、基因注释 1202

七、蛋白质组学 1202

八、蛋白质的三维结构 1202

九、基因转录调控 1202

十、表观基因组 1203

十一、miRNA 1203

十二、分子网络 1203

十三、单核苷酸多态性 1203

十四、复杂疾病模型 1203

第四节 生物信息学在毒理学中应用广泛 1204

一、理解毒物基因组学资料的意义：分类和预测分析 1204

二、基因芯片的数据分析 1205

三、机制分析 1209

四、生物标志：通路和（或）毒性作用的替代物 1211

五、生物信息学用于机制毒理学研究的其他方面 1212

中英文对照索引 1214