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第1章　绪论 1

1.1 引言 1

1.2　新药的发现 1

1.3　药物开发程序 3

1.4　药物设计 4

1.5　药物设计学科的发展趋势 7

参考文献 9

第2章　理论基础 10

2.1　分子生物学基础 10

2.1.1 蛋白质 10

2.1.2　核酸 14

2.1.3　酶和辅酶 15

2.1.4　脂类 16

2.1.5　糖类 17

2.1.6　离子通道 17

2.1.7　生物膜 18

2.2　分子药理学基础 20

2.2.1　受体与配基 20

2.2.2　药物-受体相互作用的方式与本质 21

2.2.3　药物-受体之间的锁-匙关系 23

2.2.4　药物-受体相互作用力类型 26

2.3.1 分子力学 28

2.3　理论计算方法 28

2.3.2　分子动力学 29

2.4　统计分析方法 30

2.4.1 回归分析 31

2.4.2　聚类分析 33

2.4.3　判别分析 34

2.4.4　主成分分析 35

2.4.5　偏最小二乘分析 35

参考文献 36

3.1　生物电子等排 37

第3章 生物电子等排原理与药物设计 37

3.2 生物电子等排原理与药物设计 38

3.2.1 经典的生物电子等排的药物设计 40

3.2.2　非经典的电子等排的药物设计 54

参考文献 58

第4章　前药原理与药物设计 59

4.1　前药原理 59

4.1.1　前药 59

4.1.2　前药原理 59

4.2　载体前药（小分子载体前药） 60

4.2.1 酯类前药 60

4.2.2　酰胺类前药 69

4.2.3　胺和季铵型前药 71

4.2.4　缩酮前药 72

4.2.5　曼尼希碱前药 72

4.3 双前药 72

4.3.1　羟基类药物的双前药 73

4.3.2　羧基药物的双前药 75

4.3.3　磷酸基药物的双前药 78

4.3.4　胺类药物的双前药 78

4.3.5　杂环—NH—的药物双前药 80

4.3.7　其他类双前药 81

4.3.6　磺酰氨基药物的双前药 81

4.4 聚合前药 82

4.4.1　糖类前药 82

4.4.2　环糊精类前药 85

4.5　协同前药 86

4.5.1　解热镇痛药与非甾体抗炎药的酯类协同前药 87

4.5.2　抗生素缩醛协同前药 87

4.5.3　抗生素与喹诺酮类抗菌药协同前药 88

4.5.4　钙拮抗剂与β-受体阻断剂协同前药 89

4.5.6　肼哒嗪与β-受体阻断剂协同前药 90

4.5.7　一氧化氮供体协同前药 90

4.5.5　利尿药与β-受体阻断剂协同前药 90

4.6　生物前体前药 93

4.6.1 醇类前药 93

4.6.2　醛类前药 94

4.6.3 内酯前药 94

4.6.4　叔胺前药 94

4.6.5　偶氮化合物前药 95

4.6.6　亚砜前药 95

4.6.7　酮前药 96

4.6.8　环状前药 96

参考文献 96

5.1 引言 97

第5章　药物的定量结构-活性关系 97

5.2　QSAR中常见的数学建模方法 98

5.2.1 模型的形式已知（或已预先假设） 98

5.2.2　模型形式未知 99

5.2.3　人工神经网络 100

5.2.4　常见的数学建模软件 106

5.3　药物设计中QSAR常用的参数 106

5.3.1　电性参数 106

5.3.2　立体参数 107

5.3.3　疏水性参数 109

5.3.4　用于计算参数的常用软件介绍 112

5.4.1　CoMFA简介 113

5.4　3D-QSAR 113

5.4.2　CoMFA应用实例 115

5.4.3　CoMSIA简介 116

5.4.4 HQSAR方法简介 117

参考文献 118

第6章　量子化学在药物设计中的应用 119

6.1　量子化学基础 119

6.1.1　薛定谔方程 119

6.1.2　分子轨道理论 120

6.1.3　从头算 123

6.1.4　半经验量子化学方法 124

6.1.5　密度泛函理论 126

6.1.6　QM/MM方法 128

6.2　量子化学参数与结构-活性关系 128

6.2.1　量子化学参数 128

6.2.2　应用实例之一：喹诺酮类化合物的定量结构-抗菌活性关系 132

6.2.3 密度泛函理论计算的描述子在定量构效关系中的应用 133

6.2.4　量化参数与其他结构参数相互结合 134

6.2.5　量化参数在定量构效关系研究中的优势及局限性 134

6.3　量子化学在药物设计中的其他应用 134

6.3.1　量化计算用于前药设计 134

6.3.2　量化计算通过获得酶活性位点的结合信息来指导药物设计 137

6.3.3 量化计算通过获得酶促反应过渡态结构信息来指导药物设计 139

6.4　量子化学软件及资源简介 140

6.4.1　量子化学软件 140

6.4.2　量子化学资源 144

参考文献 146

第7章　分子对接与药物虚拟筛选 147

7.1　分子三维结构数据库简介 147

7.1.1 蛋白质结构数据库PDB 147

7.1.2　小分子数据库 147

7.2.1　简单的计算方法 151

7.2　类药性分析 151

7.2.2　功能基团的方法 152

7.2.3　神经网络的方法 152

7.2.4　递归分区法 153

7.2.5　聚类法分析 153

7.3　药效基团及三维结构数据库搜寻 153

7.3.1　基于配体的药效团模型 154

7.3.2　基于受体的药效团构建的方法 155

7.3.3　药效基团的应用 157

7.4　分子对接 160

7.4.1　分子对接的基本方法 160

7.4.2 自由能计算与打分函数 164

7.4.3　虚拟筛选的具体流程 166

7.4.4　分子对接的应用 167

7.4.5　DOCK具体操作实例 171

参考文献 174

第8章　全新药物设计 175

8.1　全新药物设计的基本原理和主要问题 175

8.2　全新药物设计的一些重要方法 176

8.2.1　活性位点分析法 176

8.2.2　分子连接法 177

8.3　全新药物设计的重要应用 178

参考文献 180

9.1.1　混合-分裂合成法 181

9.1　组合合成技术 181

第9章　组合化学与药物开发 181

9.1.2　同步平行合成法 182

9.1.3　交替分合法 183

9.1.4　混合试剂合成法 183

9.2　组合合成方法 184

9.2.1 固相组合合成 184

9.2.2　液相组合合成 194

9.3　组合化合物库 198

9.3.1 类肽库 198

9.3.2　寡脲 198

9.3.4　低聚氨基甲酸酯 199

9.3.3　磺酰肽和插烯磺酰肽 199

9.4.1　Legion软件 200

9.4.2　CombiLibMaker 200

9.4　虚拟组合化学库 200

9.5　组合化学在药物开发中的应用 201

9.5.1　天然产物类似物库 201

9.5.2　基于靶标酶的药物设计 203

参考文献 204

第10章　化合物的ADME性质与药物开发 206

10.1　药物动力学基本概念 206

10.1.1 药物的ADME过程 206

10.2　药物动力学参数与分子结构的关系 210

10.1.2　隔室模型 210

10.2.1 药物的小肠吸收与分子结构的关系 211

10.2.2　药物的经皮吸收与分子结构的关系 212

10.2.3　药物透过角膜的吸收与分子结构的关系 213

10.2.4　药物在脑组织中的分布与分子结构的关系 214

10.3　药物动力学在药物开发中的应用 214

10.3.1 实验设计 215

10.3.2　隔室模型求解药物动力学参数 216

10.3.3　其他方法求解药物动力学参数 226

参考文献 227