中药新制剂开发与应用 第3版PDF电子书下载

第一章 中药新制剂研究开发的依据 1

一、临床的需要 1

二、药物的状况 1

三、国家的有关政策法规 2

第二章 立题与设计 4

第一节 选题 4

一、选题原则 4

（一）科学性 4

（二）创新性 5

（三）可行性 6

（四）效益性 6

二、选题方法 6

（一）调查研究 6

（二）选择课题 7

三、课题来源 9

（一）政府行为组织的项目 9

（二）横向课题 9

（三）自选课题 9

四、设想与预试 10

（一）设想 10

（二）预试 11

第二节 研究方案的设计 11

一、设计的目的、意义 11

二、研究方案的内容 14

（一）项目的科学依据、预期目的 14

（二）研究内容、技术路线*14++++（三）人员分工、经费预算 15

三、设计实例——二藿丹研究方案设计 15

第一部分有效部位的研究 15

一、筛选有效浸出物 15

二、分析有效浸出物，确定二药的有效成分及有效组分 17

（一）分析有效浸出物 17

（二）确定有效成分 18

三、有效部位制备工艺研究 18

第二部分制剂工艺的研究 20

一、剂型的选择 20

二、辅料的选择 20

（一）辅料种类 20

（二）选择内容 21

三、长效片剂成型工艺研究 21

（一）包合物制备工艺研究 21

（二）成型工艺方法及条件 21

四、标签及使用说明书的拟定 21

第三节 立题 21

一、国内有关科学基金组织简介 21

二、课题的申报 22

附件一：国家自然科学基金申请书（样式） 24

附件二：国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”课题申请书 29

附件三：国家重点基础研究发展计划（973计划）课题任务书 31

附件四：国家重点基础研究发展计划（973计划）项目计划任务书 33

第三章 中药新制剂工艺研究 35

第一节 概述 35

一、制剂研究的重要性 35

二、制剂研究的特点 36

三、制剂研究的要求 38

第二节 处方筛选 38

一、选择处方的途径 38

二、筛选内容 40

（一）药味筛选 40

（二）剂量的筛选 46

1．剂量的含义 46

2．中药复方中各药的用量 47

3．日服量——处方中药物的总量 50

4．制剂剂量的筛选与确定 50

三、影响中药复方制剂剂量的主要因素及剂量的筛选方法 51

（一）影响中药复方制剂剂量的主要因素 51

1．处方 51

2．药物 52

（二）筛选方法 54

四、功能主治的确定与方义分析 54

（一）“处方组成”部分 54

（二）“功能主治”部分 54

（三）“方义分析”部分 56

1．主要内容 56

2．写方解尚须注意的问题 56

第三节 剂型筛选 57

一、剂型与药物疗效的关系 57

（一）剂型对中药制剂稳定性的影响 57

（二）剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响 57

二、剂型选择的原则和依据 60

（一）根据医疗防治的需要 60

实例：黄连上清咀嚼片 61

实例：复方白降丹胶囊*61+++++（二）根据药物及其有效成分的性质 62

1．难溶性药物 62

2．含挥发油较多的方药 62

3．具特殊臭味的方药 63

4．苦味重的方药 63

5．含油脂较多的方药 63

6．有效成分在水中不稳定的方药 63

（三）根据处方规定的日服剂量 63

（四）根据工厂技术水平和生产条件 64

第四节 工艺路线的选择 64

一、工艺路线选择的意义 64

二、工艺路线选择的依据 64

（一）药物的性质 64

（二）剂型需要 65

1．颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂 65

2．口服液 65

3．注射剂 65

（三）新药类别的要求 66

（四）生产可行性及成本核算的需要 66

三、实例 69

补元膏 69

第五节 工艺条件的筛选 69

一、工艺条件研究的原则 69

（一）研究工作要有系统性 69

（二）试验研究用原材料要保持一致性 72

实例：小儿宣肺颗粒剂除杂工艺研究 72

（三）试验操作应规范化 72

二、药材的净选与炮制 73

（一）净选 73

（二）炮制加工对药物成分及疗效的影响 74

1．炮制对药物理化性质的影响 74

2．炮制对药物性味的影响 75

三、工艺条件筛选 75

（一）原料处理工艺条件筛选 75

1．粉碎 75

2．提取 75

2.1溶媒选择 75

2.1.1选择依据 75

2.1.2常用溶媒的种类 76

2.2提取方法选择 76

2.2.1选择方法的依据 76

2.2.2关于水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较 76

2.2.2.1水煎法 76

2.2.2.2水提醇沉法 76

实例：板蓝根冲剂 77

2.2.2.3醇水双提法 81

实例：儿舒颗粒 82

2.3提取工艺条件筛选 82

2.3.1筛选因素的水平 82

2.3.2筛选因素 82

2.3.2.1蒸馏提“油” 83

2.3.2.2渗漉 84

实例：松鹤胶囊 84

实例：清解搽剂 85

2.3.2.3煎煮 85

2.3.3筛选方法 86

2.3.3.1全面试验法（又称单因素筛选） 86

2.3.3.2正交试验法 87

2.3.3.3均匀设计 90

实例：新清宁片的大黄提取工艺条件筛选试验 91

2.3.4筛选试验中评价指标的选择 91

2.3.4.1化学方法 92

2.3.4.1.1水浸出物 92

2.3.4.1.2有机溶剂浸出物 92

2.3.4.1.3大类成分 93

实例：心血舒颗粒剂 93

实例：枳术颗粒 94

实例：养血当归精 95

实例：玉女煎 96

2.3.4.1.4指标成分的含量 96

实例：黄连上清颗粒剂 96

实例：复方夏枯草丸 98

2.3.4.2生物学方法 98

2.3.4.2.1微生物学方法 98

实例：芙蓉露 98

2.3.4.2.2药理学方法 99

实例：某滴眼液 99

实例：定晕丸及女康灵 100

实例：紫抗注射液 101

实例：复方玄芷胶囊（生物学方法和化学方法结合评价实例） 101

2.3.4.3有效浸出物——综合评价 120

2.3.4.4工程及经济指标 121

3．除杂工艺条件筛选 121

3.1目的与要求 121

3.2除杂方法的选择 122

3.2.1固体杂质 122

3.2.1.1沉降法 122

3.2.1.2滤过法 123

3.2.2可溶性杂质 126

3.2.2.1乙醇沉淀法 126

实例：玉屏风胶囊乙醇沉淀法除杂研究 126

3.2.2.2树脂除杂 128

3.2.2.3吸附澄清技术除杂 131

实例：澄清剂对玉屏风提取液除杂研究 131

3.3除杂效果评价指标的筛选 134

实例：银黄口服液 134

4．浓缩与干燥 136

5．中间体质量标准的制订 136

5.1中间体的质量 136

5.2影响中间体质量的主要因素 136

5.3中间体质量标准应包含的项目 137

（二）成型工艺研究 137

1．辅料的选择 138

1.1辅料在制剂加工中的作用 138

1.1.1提供成型条件（赋形剂） 138

1.1.2稳定产品质量（附加剂） 143

1.1.3满足临床要求 145

1.2辅料的合理应用 148

1.3实例*149++++++实例：糊精（Dextrins） 149

实例：β-环状糊精（Cyclodextrin） 152

实例：β-环糊精包埋挥发油实例——小儿止咳颗粒 160

2．日剂量、装量、规格的确定 162

2.1制剂处方的形成 162

2.2片重、服量与装量的确定 162

3．成型工艺 162

3.1目的意义 162

3.2成型工艺研究的内容 162

3.2.1中间体的特殊处理 162

3.2.2配制程序和方法 163

3.2.3成型工艺条件的筛选 163

实例：复方朱砂莲胶囊 163

实例：复方补骨脂口服液 165

第六节 包装设计 166

一、包装结构与作用 166

（一）包装的结构 166

（二）包装的作用 167

二、中药新制剂包装材料的筛选 168

（一）材料选择 168

1．包装材料简介 168

2．包装材料的选用原则 187

3．中成药目前应用包装材料情况 188

（二）造型 189

（三）国内外动态 191

三、装潢设计与成品标签、说明书制订 191

（一）装潢设计 191

（二）标签的制订 192

（三）说明书的制订 192

第四章 中试研究 194

第一节 概述 194

第二节 中试研究 195

一、中试研究的前提条件 195

二、中试研究内容 195

第五章 质量标准的制定及稳定性试验 199

第一节 概述 199

一、质量标准设计原则 200

（一）同步进行原则 200

1．制剂用原料研究与质量控制同步 200

2．制备工艺研究与质量控制同步 201

（二）样品要有代表性 201

1．原料的代表性 201

2．质量标准所制定的指标应有代表性 202

3．质量标准具有可控性 202

4．质量标准所采用的对照物要有可靠性 203

（三）对照试验原则 203

1．设立对照 203

2．对照的等量性（取样量、制备相等条件） 204

（四）重复性原则 204

二、质量标准研究程序 205

（一）质量标准的方案制定 205

（二）方案实施 205

第二节 中药新制剂质量标准的制定 205

第一部分制定质量标准的原则及在新药申报注册中的工作程序 205

一、制定质量标准的原则 205

二、在新药申报注册中的工作程序 206

第二部分质量标准内容 207

一、名称、汉语拼音 208

二、处方 208

三、制法 211

四、性状 211

实例：藿香正气水 212

五、鉴别 212

（一）目的、意义 212

（二）制定标准的影响因素 212

（三）项目选择原则 213

（四）方法选择和通用方法 213

（五）程序 213

（六）鉴别项目 214

1．经验鉴别 214

2．显微鉴别 214

（1）中药新制剂显微鉴别分析的步骤 214

（2）显微鉴别分析举例 217

实例：养阴清肺丸 217

3．理化鉴别 218

4．色谱鉴别 219

（1）优点 220

（2）缺点 220

（3）薄层板的制备 220

（4）供试液制备 222

（5）点样 222

（6）展开剂的选择 222

（7）展开 224

（8）晾干 224

（9）斑点的检视 224

（10）薄层板的记录 224

（11）薄层色谱鉴别的判断 225

（12）影响薄层色谱法的主要因素 225

（13）举例 227

（14）注意合理选择对照物 228

（15）薄层色谱的定量方法 229

（16）其它说明 229

六、检查 230

（一）通则 230

（二）灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣 230

（三）有害元素检查 230

（四）农药残留量的测定法 231

（五）有毒物质的检查 231

（六）增加检查项 232

七、浸出物 232

八、含量测定 232

（一）指标的选择 232

（二）含量测定方法 233

1．高效液相色谱法 234

2．薄层扫描法 239

3．气相色谱法 241

4．分光光度法 245

（三）含量测定中应注意的问题 247

第三节 稳定性试验 249

一、目的意义 249

二、内容 250

三、方法 250

1．留样观察法 251

2．加速试验方法 251

第四节 中药注射剂的质量标准研究 251

一、处方 252

二、制备工艺 252

三、理化性质研究 253

四、注射剂质量标准 253

第五节 中药指纹图谱研究 254

一、指纹图谱概述 254

二、实行指纹图谱的必要性和可行性 254

三、指纹图谱的局限性 256

四、指纹图谱研究方法 257

（一）色谱法 257

1．高效液相色谱法 257

2．薄层色谱法 257

3．气相色谱法 257

4．高效毛细管电泳法 257

（二）光谱法 258

1．红外光谱 258

2．紫外光谱 258

（三）质谱法 258

（四）多维多信息特征指纹图谱 259

（五）其它方法 259

五、指纹图谱的研究流程 259

（一）样品的收集 259

1．原料药材 260

2．半成品（提取物） 261

3．成品 261

（二）供试品溶液的制备 261

1．药材供试品溶液的制备 261

2．半成品（提取物）供试品溶液的制备 262

3．成品（注射剂）供试品溶液制备 262

4．参照物 262

（三）色谱条件及系统适用性研究 263

1．色谱条件优选 263

（1）色谱柱的选择 263

（2）测定波长的选择 263

（3）流动相的选择 264

（4）洗脱方式的选择 264

（5）柱温的选择 266

2．指纹图谱方法学研究 267

六、指纹图谱的评价 268

（一）直观分析 268

（二）相似度评价 269

1．相关系数法 269

2．夹角余弦（相合系数） 269

3．指纹图谱相似度评价的新方法—匹配因子法（Match factor） 269

4．指纹图谱相似度计算软件 271

5．相似度计算的局限性 272

七、指纹图谱展望 272

（一）指纹图谱应用于中药工艺的研究 272

（二）指纹图谱与药效学 273

（三）指纹图谱与中药药动学 274

（四）复方指纹图谱研究 274

八、指纹图谱研究举例—川芎药材及饮片指纹图谱研究 274

第六节 举例 297

制剂质量标准研究举例1 297

制剂质量标准研究举例2 303

制剂质量标准研究举例3 318

对照药材的研究举例 332

对照品的研究 333

中西药复方制剂的研究举例 338

第六章 中药新剂型药学研究实例 361

第一节 分散片 361

一、研究概况 361

二、中药分散片研制思路 362

（一）处方选择 362

（二）提取纯化 363

（三）成型技术 364

三、分散片分散性能评价方法 368

（一）一般指标 368

（二）生物利用度与生物等效性评价 369

四、分散片常用崩解剂性能简介 369

五、中药分散片研究实例 373

实例：元胡止痛分散片工艺研究 373

第二节 中药滴丸剂 392

一、中药滴丸剂的研制概况 392

二、中药滴丸剂研制过程中应注意的问题 393

三、中药滴丸剂的工艺研究 394

（一）制剂形式的选择 394

实例：灯盏花素滴丸制剂形式的选择 394

（二）中间体的制备 394

（三）成型工艺研究 394

实例：灯盏花素滴丸的成型工艺研究 394

四、中药滴丸剂的质量标准研究 403

（一）一般检查项 403

实例：灯盏花素滴丸的一般检查试验研究 403

（二）药代动力学研究 404

第三节 中药注射剂 410

一、中药注射剂的研制概况 410

二、中药注射剂的研制原则与思路 411

三、中药注射剂的工艺研究 412

（一）制剂形式的选择 412

实例：注射用丹红的剂型确定 412

（二）分提与合提的确定 413

实例：注射用丹红工艺路线的初步确定 413

（三）中间体的制备 413

实例：注射用丹红的丹参中间体制备工艺研究 413

（四）中间体质量标准研究 419

实例：注射用丹红中丹参中间体质量标准研究（原药材质量检查略） 419

实例：JMS中间体有机溶剂残留量检查研究 421

（五）成型工艺研究 422

实例：丹参粉针的成型工艺研究 423

四、中药注射剂的质量标准研究 424

（一）一般检查项 424

实例：丹参粉针的一般检查试验研究 424

（二）有效成分含量限度制定 425

实例：注射用丹红中丹参酚酸B的含量测定（HPLC法）研究 425

（三）指纹图谱研究 429

实例：注射用丹红的指纹图谱研究 430

第四节 中药缓释制剂 451

一、概述 451

二、中药缓释制剂研究存在问题 452

三、中药缓释制剂研究实例 454

（一）研究总体思路的确定 454

实例：肝复康缓释胶囊的研究 454

实例：TGS缓释胶囊的研究 455

实例：丹七缓释胶囊研究 456

（二）缓释制剂原料——有效部位（有效成分）的研究 456

实例：肝复康有效浸出物的筛选研究 457

实例：TGS缓释胶囊有效部位制备工艺研究 459

（三）有效浸出物化学物质基础研究 471

实例：肝复康缓释胶囊有效浸出物化学物质基础研究 471

（四）缓释制剂成型研究 471

实例：骨架型缓释制剂——肝复康缓释胶囊成型研究 471

实例：膜控型缓释微丸——TGS缓释胶囊成型工艺研究 473

（五）缓释制剂评价体系的建立*476+++实例：肝复康缓释胶囊质量综合评价研究 477

实例：膜控型缓释微丸——TGS缓释胶囊评价体系建立 478

第五节 中药纳米给药系统 480

一、研制概况 480

二、研制原则 481

三、中药纳米制剂的研究 482

（一）剂型的选择 482

实例：葛根素衍生物纳米制剂剂型选择 483

（二）药材的前处理 484

实例：SM有效部位的制备 484

（三）纳米粒的类型及制备 485

实例：PA有效部位（PAE）纳米粒的制备工艺研究 485

（四）成型工艺研究 492

实例：葛根素衍生物纳米冻干粉针成型工艺的研究 492

四、中药纳米制剂质量标准的研究 493

（一）外观形态及粒径分布 493

（二）Zeta电位 494

（三）包封率与载药量 494

（四）体外释药 494

（五）体内药物动力学和体内分布 494

（六）药效学试验*494++++（七）其他特殊的评价 495

实例：PA有效部位纳米冻干粉针的质量评价 495

五、纳米药物制剂的应用 503

六、存在的主要问题 503

第七章 药理研究 507

第一节 主要药效学研究概况 507

一、概述 507

二、试验方法和观测指标 530

（一）试验方法的选择 530

（二）观测指标的选择 532

三、实验动物与疾病动物模型 533

（一）实验动物 533

（二）疾病动物模型 544

四、受试药物与阳性对照药物 545

（一）受试药物 545

（二）阳性对照药物 545

五、给药剂量及途径 546

（一）给药剂量 546

（二）给药途径 547

第二节 治疗常见病（证）的中药药效学研究 550

一、治疗胸痹心痛证中药的药效学试验 550

二、治疗厥脱证中药的药效学试验 555

三、治疗高血压病中药的药效学试验 558

四、治疗脑出血中药的药效学试验 561

五、治疗缺血性中风（脑缺血）中药的药效学试验 566

六、治疗慢性支气管炎中药的药效学试验 569

七、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学试验 576

八、治疗支气管哮喘中药的药效学试验 582

九、治疗痛经中药的药效学试验 586

十、治疗月经不调中药的药效学试验 588

十一、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学试验 591

十二、治疗脾虚证中药的药效学试验 596

十三、治疗肝郁脾虚证中药的药效学试验 600

十四、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学试验 602

十五、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学试验 606

十六、治疗肝胃不和证中药的药效学试验 608

十七、治疗胃脘痛中药的药效学试验 609

十八、治疗消化性溃疡中药的药效学试验 612

十九、治疗痞满证中药的药效学试验 615

二十、治疗泄泻中药的药效学试验 616

二十一、治疗小儿腹泻中药的药效学试验 619

二十二、治疗吐血、黑便（上消化道出血）中药的药效学试验 620

二十三、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学试验 622

二十四、治疗慢性肾炎中药的药效学试验 625

二十五、治疗急性肾衰竭中药的药效学试验 627

二十六、治疗骨折中药的药效学试验 628

二十七、治疗急性胆囊炎胆石症中药的药效学试验 631

二十八、治疗痹证中药的药效学试验 634

二十九、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学试验 637

三十、治疗风温肺热证中药的药效学试验 641

三十一、治疗小儿外感发热（急性上呼吸道感染）中药的药效学试验 645

三十二、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学试验 645

三十三、治疗尿路结石中药的药效学试验 650

三十四、治疗腰腿痛中药的药效学试验 652

三十五、治疗红斑性狼疮中药的药效学试验 657

三十六、治疗肾综合征出血热（流行性出血热）中药的药效学试验 662

三十七、治疗病毒性肝炎中药的药效学试验 664

三十八、治疗疟疾中药的药效学试验 670

三十九、治疗急性咽炎中药的药效学试验 675

四十、治疗慢性咽炎中药的药效学试验 676

四十一、治疗肺结核中药的药效学试验 677

四十二、治疗外科疮疡中药的药效学试验*679+++四十三、治疗血虚证中药的药效学试验 680

四十四、治疗恶性肿瘤中药的药效学试验 690

四十五、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学试验 696

四十六、治疗痔疮中药的药效学试验 698

四十七、治疗骨质疏松症中药的药效学试验 698

四十八、治疗无菌性股骨头坏死中药的药效学试验 701

第三节 一般药理学研究 704

一、概述 704

二、不同新药制剂的一般药理学研究的要求 705

三、一般药理学研究的基本内容 705

1．受试药物 705

2．试验系统 705

3．一般药理学研究的必须观测指标 706

4．一般药理学研究的其他观测指标 706

5．结果及分析 706

第四节 药物代谢动力学研究 707

一、中药新制剂药动力学研究的目的 707

（一）阐明中药复方组方的原理，为研制新药提供科学依据 707

（二）指导中药剂型改革，优选制备工艺 708

（三）有利于阐明中药功效及机制 709

（四）指导制定临床用药方案 709

（五）评价新药毒性作用 710

二、药动学中重要参数的意义 710

（一）血药浓度 710

（二）血药浓度-时间曲线 710

（三）房室模型 711

（四）表观分布容积（Vd） 711

（五）吸收速率常数（Ka）与吸收半值期 712

（六）药物消除的类型 712

（七）分布相与消除相 712

（八）消除速率常数（Ke）与消除半衰期（t1/2β） 712

（九）中央→周边速率常数（K12）和周边→中央速率常数（K21） 712

（十）生物利用度 712

（十一）血浆蛋白结合率 713

三、中药药动学研究状况 713

（一）中药有效成分的药动学研究 713

（二）中药复方制剂和有效成分不明确中药的药动学研究 715

1．药理效应法 715

2．药物累积法 719

3．微生物指标法 722

（三）中药有效成分的代谢（生物转化）研究 723

（四）常用的药代动力学软件介绍 724

第八章 毒理研究 726

第一节 概述 726

第二节 急性毒性试验 734

一、急性毒性试验的目的 734

二、急性毒性试验的内容 737

三、急性毒性试验的测定方法 738

（一）半数致死量（LD50）的意义及测定方法 738

1．半数致死量（LD50）的意义 738

2．半数致死量（LD50）的测定方法 739

3．半数致死量（LD50）测定的设计要求 739

4．LD50测定方法举例 741

（二）最大给药量测定方法 742

第三节 长期毒性试验 742

一、长期毒性试验的目的 743

二、长期毒性试验的内容 743

（一）受试药物 743

（二）实验动物 743

（三）给药途径 745

（四）给药频率 745

（五）给药期限 746

（六）给药剂量 747

（七）观测指标 747

（八）观测指标的时间和次数 754

（九）结果及分析 755

（十）综合评价 755

（十一）其他考虑 755

（十二）长期毒性试验的资料整理 756

三、不同情况的中药、天然药物制剂进行长期毒性试验的一般要求 756

（一）有效成分或有效部位、新的药用物质或药用部位和注射剂 756

（二）中药、天然药物组成的非注射给药的复方制剂 757

（三）改变国内已上市销售药品给药途径（不包括由非注射剂改为注射剂）的制剂、不改变给药途径的非注射给药改剂型制剂和改工艺制剂 757

（四）增加新的适应症或者功能主治的品种 757

第四节 刺激性、溶血性和光毒性的毒性试验 757

一、刺激性试验 758

（一）受试药物 758

（二）对照 758

（三）动物 758

（四）剂量 758

（五）给药途径 758

（六）给药部位 758

（七）给药频率和时间 758

（八）观测指标 758

（九）刺激性试验的内容 759

1．血管刺激性试验 759

2．肌肉刺激性试验 759

3．皮肤刺激性试验 760

4．黏膜刺激试验 761

（1）眼刺激性试验 761

（2）直肠刺激性试验 764

（3）阴道刺激性试验 764

（4）滴鼻剂和吸入剂刺激性试验 764

（5）口腔用药、滴耳剂等刺激性试验 764

（十）刺激性试验应注意的问题 764

二、溶血性试验 765

（一）试验目的 765

（二）溶血性试验方法 766

（三）溶血试验结果分析、评价及注意问题 767

三、皮肤光毒性（光刺激性）试验 768

（一）皮肤光毒性（光刺激性）试验的目的 768

（二）皮肤光毒性（光刺激性）试验的内容 768

第五节 免疫毒性（过敏性、光变态反应）试验 769

一、过敏反应试验 769

（一）Ⅰ型过敏反应试验 769

（二）Ⅱ型和Ⅲ超过敏反应 773

（三）Ⅳ型过敏反应试验 773

二、皮肤光变态反应试验 775

（一）皮肤光变态反应试验的目的 775

（二）皮肤光变态反应试验的内容 776

三、不同剂型的中药制剂试验项目的选择 776

（一）静脉注射剂 776

（二）肌内注射剂 776

（三）皮肤给药制剂 776

第六节 生殖毒性试验 776

一、一般生殖毒性试验 777

（一）试验目的 777

（二）一般生殖毒性试验的内容 777

二、致畸敏感期毒性试验 778

（一）试验目的 778

（二）致畸敏感期毒性试验的内容 778

三、围生期毒性试验 779

（一）试验目的 779

（二）围生期毒性试验的内容 779

第七节 药物依赖性试验 780

一、生理依赖性试验 780

（一）自然戒断试验 780

（二）替代试验 781

（三）催促试验 781

（四）诱导试验 781

二、精神依赖性试验 782

（一）试验目的 782

（二）精神依赖性试验的内容 782

第八节 致突变试验 782

一、基因突变试验 783

（一）微生物回复突变试验 783

（二）哺乳动物培养细胞基因突变试验 784

（三）果蝇伴隐性急性致死试验 784

二、染色体畸变试验 785

（一）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 785

（二）啮齿类动物显性致死试验 786

（三）精原细胞染色体畸变试验 786

三、啮齿动物微核试验 786

（一）啮齿动物微核试验 787

（二）程序外DNA合成（UDS）试验 787

（三）SOS显色反应 787

第九节 致癌试验 788

一、短期致癌试验 788

（一）哺乳动物培养细胞恶性转化试验 788

（二）动物短期致癌试验——小鼠肺肿瘤诱发短期试验 788

二、动物长期致癌试验 789

（一）动物 789

（二）剂量及分组 789

（三）实验期限 789

（四）给药方式与期限 789

（五）动物饲养管理要求 789

（六）观察与检查 789

（七）结果分析与评价 789

第九章 临床研究及方案设计 791

第一节 概述 791

第二节 临床受试对象选择 794

一、诊断标准 794

二、纳入、排除标准 796

三、剔除、脱落标准 797

第三节 临床研究方法选择 797

一、临床研究原则与方法 797

1．对照原则与方法 797

2．随机原则与方法 798

3．盲法原则与方法 801

二、临床研究常用方案设计 803

第四节 临床疗效判断与评价 805

一、临床疗效判断标准的制定 806

1．确定疗效指标的原则 806

2．制定疗效标准的规定 806

二、临床疗效评价原则 806

第五节 临床药品不良反应观测与处理 808

一、各期临床试验药品不良反应观测方法 808

二、临床药品不良反应的处理 809

第六节 临床研究设计方案举例 809

例一：以证候为主体的临床研究方案 809

例二：以中医病名为主体的临床研究方案 813

例三：以西医病名为主体的临床研究方案 816

第十章 申报临床 822

第一节 资料整理及送审、核查 822

一、资料整理 822

二、送审 826

三、核查 828

第二节 向国家食品药品监督管理局申报 828

附件一：《药品注册申请表》 829

附件二：《药品研制情况申报表》 832

附件三：《药品研制情况核查报告表》 837

第十一章 临床试验 839

第一节 概述 839

第二节 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的主要内容 841

一、临床试验的基本原则 842

二、受试者的权益保障 842

三、试验研究者的职责 842

四、申办者的职责 843

五、多中心试验的基本要求 843

附1：《药物临床试验质量管理规范》中下列用语的含义 844

附2：世界医学大会赫尔辛基宣言 845

第三节 中药新制剂的临床试验 848

一、临床试验 848

二、临床研究中应注意的问题 851

第四节 临床研究资料总结与评价 851

一、临床试验总结与评价 852

二、临床试验总结的技术要求 852

三、临床研究资料总结举例 853

例：洁尔肤洗液治疗瘙痒性皮肤病Ⅱ期临床试验总结——570例随机单盲对照试验分析 853

第十二章 申请新药证书、药品试行标准转正及新药的补充申请 865

第一节 申报新药证书及生产批准文号 865

一、申报资料要求及整理 865

二、送审、复核 867

三、向国家食品药品监督管理局申报 868

第二节 药品试行标准的转正 868

第三节 新药的补充申请 869

附件：药品补充申请表 870

第十三章 GMP 875

第一节 概述 875

第二节 企业GMP认证 876

一、提出申请 876

二、现场检查 877

（一）机构与人员 877

（二）厂房与设施 879

（三）设备 881

（四）物料 883

（五）卫生 886

（六）验证 888

（七）文件 891

（八）生产管理 893

（九）质量管理 893

（十）产品销售与收回 895

（十一）投诉与不良反应报告 895

（十二）自检 896

三、检查报告的审核 896

四、认证批准 896

第三节 企业实施GMP 896

附录一：药品注册管理办法 899