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第一篇 生物药剂学 1

第一章 概述 1

第二章 药物的吸收 3

第一节 消化道吸收 3

一、胃肠道上皮细胞的构造与功能 3

二、药物的转运机理 4

（一）被动扩散 4

（二）主动转运 5

（三）促进扩散 5

（四）胞饮作用 5

三、药物在胃肠道的吸收 6

四、影响药物吸收的因素 6

（一）生理因素的影响 6

（二）药物理化性质的影响 7

（三）其他因素的影响 8

第二节 其他部位的吸收 9

一、口腔的吸收 9

二、直肠的吸收 10

三、注射部位的吸收 11

四、皮肤的吸收 11

（一）皮肤构造及吸收途径 11

（二）影响皮肤吸收的因素 12

五、肺部的吸收 13

六、眼部的吸收 13

七、鼻粘膜和阴道粘膜的吸收 14

第三章 药物的分布 16

第一节 组织分布 16

一、组织分布的过程 16

二、影响药物组织分布的主要因素 17

（一）组织血流量 17

（二）细胞膜的通透性 17

（三）药物-血浆蛋白结合率 17

（四）药物与红细胞的结合 18

（五）药物与组织成分的结合 18

（六）其他因素 18

第二节 淋巴系统转运 18

一、淋巴系统的构造 19

二、药物从血液向淋巴系统的转运 19

三、药物从组织间隙向淋巴系统的转运 19

四、药物从消化道向淋巴系统的转运 20

第三节 脑内转运 20

第四节 胎内转运 21

第四章 药物的代谢 23

第一节 药物代谢与药理效应 23

第二节 代谢过程和途径 24

一、第Ⅰ相反应（功能基导入反应） 24

（一）氧化 24

（二）还原 25

（三）水解 26

二、第Ⅱ相反应（结合反应） 26

（一）葡糖醛酸结合 26

（二）硫酸结合 26

（三）乙酰化 27

（四）谷胱甘肽结合 27

（五）甲基化 27

（六）氨基酸结合 27

第三节 代谢反应的部位与药物代谢酶 27

一、代谢反应的部位 27

（一）器官 27

（二）细胞 28

二、药物代谢酶 28

（一）细胞色素P-450 28

（二）药酶的诱导与抑制 29

第四节 影响药物代谢的因素 30

一、种属差异 30

二、性别差异 30

三、年龄差异 30

四、个体差异 30

五、疾病 30

六、食物 30

七、给药途径 31

八、合并用药 31

第五章 药物的排泄 32

第一节 肾排泄 32

一、肾的结构与基本功能 32

（一）肾的结构 32

（二）肾单位的基本功能 32

（三）肾的生理功能 33

二、药物的肾排泄机理 33

（一）肾小球过滤 33

（二）肾小管分泌 33

（三）肾小管重吸收 34

（四）影响药物肾排泄的主要因素 34

三、肾脏疾病时药物的肾排泄 34

四、药物的肾毒性 34

第二节 胆汁排泄 35

一、胆汁的形成和排泄 35

二、药物的胆汁排泄 35

三、影响胆汁排泄的因素 36

四、肠肝循环 36

第三节 其他排泄途径 37

第二篇 药物动力学 38

第一章 药物动力学概述 38

一、药物动力学的定义与发展过程 38

二、药物动力学研究的内容 38

三、药物动力学模型 39

四、血药浓度与药理效应 39

第二章 单室模型 41

第一节 静脉注射血药浓度 41

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系 41

二、药物动力学参数的计算 42

（一）图解法 42

（二）线性回归法 43

第二节 消除速度常数、半衰期和表观分布容积 44

一、消除速度常数 44

二、半衰期 44

三、表观分布容积 46

第三节 静脉注射尿排泄数据处理和清除率 47

一、静脉注射尿排泄数据处理 47

（一）速度法 47

（二）亏量法 47

二、清除率 48

（一）器官清除率 48

（二）肾清除率 48

（三）总清除率 49

第四节 静脉输注 50

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系 50

二、稳态血药浓度 50

三、达稳分数时间的求法 51

四、用终止滴注法求消除速度常数 52

五、静脉滴注的负荷剂量 52

第五节 单室模型非血管给药 52

一、血药浓度 52

（一）建立模型图找出血药浓度与时间的关系 52

（二）药物动力学参数的计算 53

（三）滞后时间 57

（四）用Wagner Nelson法求吸收百分数与吸收速度常数 58

二、尿药浓度数据处理 60

（一）速度法 60

（二）亏量法（总量减去法） 61

第六节 多剂量给药 62

一、多剂量函数 62

二、多剂量血药浓度与时间关系 62

（一）静脉注射血药浓度与时间的关系 63

（二）非血管给药血药浓度与时间的关系 63

三、稳态血药浓度 63

（一）多次静脉注射 63

（二）非血管给药 64

四、平均稳态血药浓度 64

（一）静脉注射平均稳态血药浓度 64

（二）非血管给药平均稳态血药浓度 65

五、间歇静脉输液 65

（一）输液和停止输液过程中的血药浓度 65

（二）稳态时输液与停止输液过程中的血药浓度 66

（三）稳态时峰浓度与谷浓度 67

（四）τ、T和k0的计算 67

六、积累程度 67

七、达稳（坪）分数所需的时间 68

八、负荷剂量 68

九、波动百分数 69

十、用叠加原理预估多剂量给药后的血药浓度 69

第七节 单室模型与生物利用度公式总结 70

一、基本公式 70

二、求k、T1/2、kα、Xu∞、ke有关公式 72

三、求Tmax、Cmax、AUC、F有关公式 73

四、求V、Cl、Clr有关公式 73

第三章 多室模型 76

第一节 双室模型静脉注射与静脉滴注 76

一、血药浓度 76

（一）建立模型图，找出血药浓度与时间的关系 76

（二）药物动力学参数的计算 77

二、尿药浓度数据处理 78

三、静脉滴注 79

第二节 双室模型血管外给药（一级吸收） 79

一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系 79

二、药物动力学参数的计算 80

（一）β，M，α，L，T1/2（β），T1/2（α），kα，N，T1/2（α）的计算 80

（二）K21，K10，K12，AUC，V，VC的计算 82

三、Loo-Riegelman法测定吸收百分数及吸收速度常数 82

第三节 三室模型静脉注射 84

一、血药浓度与时间的关系 85

二、药物动力学参数的计算 85

第四节 多室模型公式总结 86

一、基本公式 86

二、求混杂参数有关公式 86

三、求药物动力学参数K21，K10，K12，K31，K13有关公式 86

四、求Ve、V、AUC、Cl有关公式 87

第四章 模型确定、体液浓度分析及方法确证与典型药物动力学研究 88

第一节 模型的确定 88

一、图解判断 88

二、残差平方和判断 88

三、用r2进行判断（r2为确定系数） 89

四、AIC判断法 89

五、F检验（F test） 90

第二节 生物体液分析的基本要求与方法 90

一、生物体液分析的基本要求 90

（一）专属性 90

（二）准确度 90

（三）精密度（重现性） 90

（四）灵敏度 90

二、生物体液分析常用方法 90

第三节 丝裂霉素C及其葡聚糖微球血药浓度及药物动力学研究（HPLC法） 91

一、仪器与药品 91

二、血药浓度测定方法的研究 91

（一）HPLC检测条件 91

（二）样品处理与测定 91

（三）HPLC图谱 91

（四）标准曲线的制备（线性范围） 92

（五）测定方法的确证 92

三、丝裂霉素C和丝裂霉素C葡聚糖微球（MMC-DMS）动物体内动力学研究 93

（一）给药方式及剂量 93

（二）实验结果 94

（三）讨论 98

第四节 5-单硝酸异山梨酯血药浓度测定与药物动力学研究（GC法） 99

一、5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）血药浓度测定法 99

（一）血样处理方法 99

（二）仪器条件 99

（三）标准曲线 100

（四）回收率及精密度 100

二、人体药物动力学实验 101

（一）实验方法 101

（二）血药浓度测定结果 101

（三）处理 101

第五节 顺铂聚乳酸微球的肝动脉栓塞研究（原子吸收法） 102

一、原子吸收光谱法检测血浆和肝组织中顺铂浓度 102

（一）原子吸收光谱法检测铂的仪器工作条件 103

（二）标准工作曲线 103

（三）回收率和精密度 103

二、检测样品的处理和测定 103

（一）血样品 103

（二）肝组织样品 103

三、顺铂聚乳酸微球的肝动脉栓塞研究 103

（一）体内肝动脉灌注给药 103

（二）血样品的采集、处理和测定 104

（三）肝组织样品的采集、处理和测定 104

（四）结果 104

（五）讨论 104

第六节 阿霉素血浆与组织含量测定及其微球栓塞药物动力学研究（HPLC荧光检测法） 105

一、荧光检测HPLC法的建立 105

二、动物实验主要方法 106

三、实验结果 106

四、讨论 109

第七节 平阳霉素油包明胶微球乳剂（S/O）药物动力学研究（生物测定法） 109

一、药品与仪器 109

二、实验和结果 110

（一）A5微球乳剂S/O制备 110

（二）平阳霉素生测法的建立 110

（三）动物实验评价 112

三、讨论 112

第五章 非线性药物动力学与生理药物动力学模型 114

第一节 非线性药物动力学 114

一、非线性药物动力学的特点 114

二、非线性药物动力学方程（米氏方程） 115

三、半衰期与剂量的关系 115

四、AUC与剂量的关系 116

五、Vm与km的求法 117

六、非线性药物的给药方案 117

第二节 生物药物动力学模型 117

第六章 统计矩原理及其在药物剂型研究中的应用 120

一、零阶矩、一阶矩与二阶矩 120

（一）零阶矩 120

（二）一阶矩 120

（三）二阶矩 121

二、半衰期、清除率和稳态时的表观分布容积 121

三、生物利用度、平均稳态血药浓度与达稳态时间的预测 122

四、统计矩原理在药物剂型研究中的应用 122

第七章 药物动力学某些新进展 125

第一节 群体药物动力学 125

一、Bayes最小二乘法 125

（一）BLS对标准差的分析 126

（二）BLS法程序（BMUBLS） 126

二、应用实例 126

三、群体药物动力学程序使用方法 127

第二节 药物动力学与药效学链式模型 129

一、血药浓度与药效的关系 129

二、药效动力学模型 129

三、药物动力学与药效学相结合的链式模型 130

第三节 药物动力学其他新进展 131

一、微透析法在药物动力学研究中的应用 131

二、时辰药物动力学 131

三、手性药物的药物动力学 131

四、生物电阻抗法 132

第八章 药物动力学的应用 133

第一节 新药开发中生物利用度与生物等效性的研究 133

一、生物利用度 133

二、生物等效性 134

三、评价（测定）生物利用度的方法 134

（一）血药浓度法 134

（二）尿药浓度数据法 135

四、生物利用度（生物等效性）的实验设计 136

（一）研究对象 136

（二）试验制剂与标准参比制剂 136

（三）分析方法的指标与要求 136

（四）单剂量给药计划 136

（五）单剂量试验结果处理 137

（六）生物利用度的计算 137

（七）多次给药计划（多剂量给药计划） 137

（八）多剂量试验结果处理 138

（九）结果统计分析 138

（十）统计分析实例 138

五、体内外相关性研究 143

六、影响生物利用度的因素 144

第二节 5—单硝酸异山梨酯片单剂量与多剂量法生物等效性研究 145

一、材料与方法 145

二、实验设计 146

三、血药浓度分析 146

四、数据分析 146

五、结果及统计分析 147

六、讨论 150

第三节 新药临床前药物代谢动力学研究 151

一、研究目的及内容 151

二、药物在生物样品中的分离与测定 151

（一）专属性 151

（二）重现性 151

（三）灵敏度 151

（四）标准曲线及回收率 151

（五）分离及测定 151

三、动物选择与注意事项 151

四、药物动力学参数测定 152

（一）血药浓度—时间曲线 152

（二）药—时曲线及数据处理 152

（三）实验报告材料 152

五、药物的分布 152

六、药物的排泄 152

七、药物与血浆蛋白的结合 153

八、总结 153

第四节 蒿苯酯在大鼠体内的药物代谢动力学研究 153

一、材料与方法 153

二、药品检测方法 153

三、血药浓度的测定与结果 155

四、组织分布结果 156

五、血浆蛋白结合 156

六、讨论 156

第五节 治疗药物监测在药物动力学中的应用 157

一、建立准确、精密、灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法 157

二、TDM与临床诊断 158

三、TDM与给药方案 158

四、TDM与有效安全用药 159

五、TDM与中毒急救 159

第六节 给药方案设计与肾衰病人的剂量调整 160

一、给药方案的设计 160

（一）根据半衰期确定给药方案 160

（二）根据平均稳态血药浓度制定给药方案 160

（三）使稳态血药浓度控制在一定浓度范围的给药方案 160

（四）根据最低稳态血药浓度制定给药方案 161

二、肾功能衰退时剂量的调整 161

（一）Wagner法 161

（二）一点法 163

（三）重复一点法 163

三、实例分析——庆大霉素给药方案 164

（一）庆大霉素有关动力学参数及治疗浓度 164

（二）庆大霉素给药方案的分析 164

第九章 缓释、控释制剂的开发与研究 168

第一节 概述 168

一、缓释、控释制剂的定义 168

二、缓释、控释制剂的特点 168

三、缓释、控释制剂的类型 169

第二节 缓释、控释制剂的设计 169

一、药物的选择 169

二、设计要求 170

三、缓释、控释制剂的剂量计算 170

（一）仅含有缓释或控释剂量，而无速释部分 170

（二）既有缓释或控释剂量，又有速释剂量的情况 171

四、缓释、控释制剂药物动力学模拟设计 172

（一）控释制剂零级释放、没有速释部分的情况 172

（二）控释制剂为零级释放、一级吸收，无速释部分的情况 173

（三）缓释制剂为一级释放、一级吸收，无速释部分的情况 173

（四）缓释部分零级释放，同时有速释部分的情况 174

（五）多剂量模拟 174

五、缓释、控释制剂的处方与工艺设计 175

（一）骨架片的处方与工艺 175

（二）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 177

（三）缓释、控释小丸（颗粒）胶囊 178

第三节 缓释、控释制剂体外、体内评价 179

一、体外释放度试验 179

（一）溶出度试验方法 179

（二）释放度试验方法 179

（三）释放试验的介质、试验安排与释放度标准 179

（四）药物释放机制 181

（五）药物释放曲线的拟合 184

二、体内生物利用度研究 185

（一）萘普生缓释片（500mg）生物利用度研究之一 185

（二）萘普生缓释片生物利用度研究之二 188

（三）碳酸锂控释片多剂量研究 198

（四）统计矩方法在缓释、控释制剂中的应用 198

（五）体外试验与体内试验相关关系 199

第四节 新药药物稳定性试验原理与方法 200

一、原料药 201

（一）影响因素试验 201

（二）加速试验 201

（三）长期试验 201

二、药物制剂的稳定性实践 202

（一）加速试验 202

（二）长期试验 202

三、稳定性重点考察项目 203

四、关于药物稳定性试验操作说明 203

第十章 电子计算机在药物动力学中的应用 208

第一节 3P87药代动力学程序使用方法 208

一、打印机联接 208

二、3P87的调用 208

三、主菜单内容 208

四、建立输入文件 209

（一）输入菜单 209

（二）标题文件 209

（三）输入给药途径 209

（四）输入剂量组 209

（五）输入各剂量组的个体数目，剂量和静脉滴注时的滴注时间 209

（六）输入浓度一时间数据 209

五、药代动力学计算 210

（一）用主数据进行计算 210

（二）批处理计算 210

六、输出功能选择 210

（一）屏幕显示主菜单 210

（二）常规打印输出 210

第二节 计算实例 211

第三节 药物动力学计算程序及其使用 216

一、使用方法 216

二、药物动力学计算程序清单 217

第三篇 药物动力学实验 253

实验一 阿司匹林片溶出速率的测定 253

实验二 阿司匹林缓释片体内外相关实验 254

实验三 扑热息痛生物利用度和药物动力学参数的测定（血药浓度法） 255

实验四 扑热息痛生物利用度和药物动力学参数的测定（尿药浓度法） 260

实验五 头孢唑啉钠血药浓度的测定 263

实验六 氨茶碱血药浓度测定与药物动力学的研究 263

实验七 用放射免疫法测定血药浓度 264

第四篇 药物动力学题解 267

第一部分 填空题 267

一、基本概念 267

二、单室模型 268

三、双室模型及药物动力学应用 269

第二部分 是非题（附答案） 269

第三部分 选择题（附答案） 272

第四部分 计算题 274

一、单室模型计算题 274

（一）静脉注射 274

（二）静脉输注 283

（三）非血管给药 284

（四）多剂量给药 291

二、双室模型计算题 294

（一）双室模型静脉注射给药 294

（二）双室模型血管外给药 299

三、给药方案的设计及计算 300

（一）口服或肌注给药 300

（二）静脉注射给药 308

（三）静脉滴注给药 311

四、肾功能减退病人给药方案的调整 317

五、非线性药物的给药方案 321

六、生物利用度的计算 323

（一）血药浓度法 323

（二）尿药浓度法 324

附录 325

一、本书数学符号注释 325

二、拉普拉斯变换 326

（一）定义 327

（二）拉普拉斯变换的性质与公式 327

（三）拉普拉斯变换表与常微分方程的解 327

三、线性乳突模型解法 328

（一）输入函数 329

（二）处置函数（配置函数） 329

四、非线性回归法 330

五、治疗的浓度指标 332

六、一些药物的动力学参数 334

七、一些药物的血药浓度与治疗作用的关系 341

八、一些药物的治疗指数 343

九、不同程度肾功能减退应改变给药方案的药物 344