核酸适配体手册 功能性寡核苷酸及其应用PDF电子书下载

第1篇 历史和理论背景 2

第1章 体外筛选功能性寡核苷酸及其生物化学活性的起源&James M.Carothers和Jack W.Szostak著； 屈锋 译 2

1.1 引言 2

1.2 体外筛选的简短历史 3

1.3 体外筛选产生适配体、核酶、脱氧核酶的启示 5

1.4 合成学方法用于理解功能核酸的自然起源 11

1.5 最新的技术发展和未来的方向 14

1.6 小结 19

致谢 19

参考文献 20

第2章 RNA进化的数学模型、计算机模拟和体外筛选的概念&Peter Schuster著；宋丹丹 译 26

2.1 从早期的实验和理论到中性网络的概念 26

2.1.1 试管中的进化 26

2.1.2 分子进化的动力学理论 27

2.1.3 序列空间和形状空间 28

2.2 RNA结构、热力学和动力学折叠 29

2.2.1 最小自由能的二级结构 29

2.2.2 逆折叠 30

2.2.3 次优构象与动力学折叠 32

2.2.4 共折叠和DNA参数 32

2.3 中性网络和计算机模拟分子进化 34

2.3.1 序列空间中的中性网络 34

2.3.2 计算机模拟RNA进化 36

2.3.3 计算机模拟进化的经验教训 39

2.4 设计的和天然的RNA开关 40

2.5 RNA设计未来存在的问题展望 42

致谢 43

参考文献 43

第3章 适配体进化中的适应性曲面，错误阈值和辅助因子&？dám Kun,Marie-Christine Maurel,Mauro Santos and E？rs Szathmáry 著； 宋丹丹 译 47

3.1 引言 47

3.2 从实例中推导的函数曲面 49

3.2.1 适应性曲面 49

3.2.2 核酶参与的损伤筛选实验 50

3.2.3 适应性曲面的构建 54

3.2.4 案例研究：脉孢菌VS核酶的适应性曲面 55

3.3 从函数曲面推断的错误阈值：脉孢菌VS核酶的“真实”错误阈值 60

3.4 寻找催化的伴侣：辅助因子和适配体 62

3.4.1 联合-核酶（辅助因子辅助的核酶） 64

3.4.2 适配体酶 68

3.5 辅酶的运用：通过翻译和遗传密码，从RNA世界到蛋白质世界 69

3.6 展望 73

致谢 74

参考文献 74

第2篇 靶标结合的寡核苷酸的体外筛选 84

第4章 小分子的适配体&Heiko Fickert,Iris G.Frarsson和Ulrich Hahr著；赵新颖 译 84

4.1 引言 84

4.2 核苷酸、核苷和碱基的适配体 84

4.3 辅助因子的适配体 86

4.4 氨基酸的适配体 88

4.5 糖的适配体 91

4.6 天然产物的适配体 93

4.7 有机或荧光染料的适配体 96

4.8 嵌合的适配体筛选方法 99

4.9 小结 99

致谢 99

参考文献 100

第5章 抗生素的适配体&Christina Lorenz和Renée Schroeder著； 赵新颖 译 103

5.1 引言 103

5.2 与RNA结合的抗生素 106

5.3 四环素的适配体 107

5.4 链霉素的适配体 109

5.5 氨基糖苷的适配体 111

5.6 氯霉素的适配体 112

5.7 肽类抗生素紫霉素的适配体 113

5.7.1 肽类抗生素紫霉素作为初始的前导分子 114

5.8 从抗生素结合的适配体中我们学到了什么？ 114

致谢 115

参考文献 115

第6章 蛋白质的适配体&Shahid M.Nimjee,Christopher P.Rusconi and Bruce.A.Sullenger著； 吕雪飞 译 118

6.1 前言 118

6.2 蛋白质抑制剂适配体的性质 121

6.3 细胞因子／生长因子 126

6.3.1 血管内皮生长因子（VEGF） 126

6.3.2 人干扰素γ 128

6.3.3 血管生成素-2 128

6.3.4 碱性成纤维细胞生长因子 128

6.3.5 血小板衍生生长因子 129

6.4 核酸结合蛋白 130

6.4.1 HIV-1 Tat 130

6.4.2 HIV-1 Rev 130

6.4.3 HIV反转录酶 131

6.4.4 转录因子E2F 131

6.4.5 核因子Kappa B 132

6.5 丝氨酸蛋白酶 133

6.5.1 丙型肝炎病毒-NS3（HSV-NS3） 133

6.5.2 人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶 133

6.5.3 凝血酶 134

6.5.4 Ⅶa因子 136

6.5.5 Ⅸa因子 136

6.6 抗体／免疫球蛋白 138

6.6.1 抗胰岛素受体的抗体MA20 138

6.6.2 乙酰胆碱受体的单克隆抗体（MAb） 138

6.6.3 免疫球蛋白E 139

6.6.4 细胞毒性T细胞抗原4 139

6.7 细胞表面受体／细胞黏附分子 140

6.7.1 P-选择素 140

6.7.2 L-选择素 140

6.7.3 前列腺特异性膜抗原 141

6.7.4 克氏锥虫 141

6.8 补体蛋白——人补体C5 142

6.9 细胞外膜蛋白——肌腱蛋白C 142

6.10 脂蛋白——人非胰腺分泌的磷脂酶A2 142

6.11 阮病毒蛋白——阮病毒蛋白PrPSc 143

6.12 多肽类 143

6.12.1 Ghrein／胃促生长素 143

6.12.2 神经肽降钙素基因相关肽1 143

6.12.3 促性腺激素释放激素 144

6.12.4 神经肽痛敏肽／孤啡肽FQ 144

6.13 小结 145

参考文献 145

第7章 核酸结构的适配体&Jean-Jacques Toulmé，Fabien Darfeuille,Carmelo Di Primo和Eric Dausse著； 吕雪飞 译 152

7.1 引言 152

7.2 双链核酸的适配体 153

7.3 环-环间的相互作用 154

7.3.1 RNA-RNA“亲吻”复合物 155

7.3.2 DNA-RNA“亲吻”复合物 157

7.3.3 双RNA-RNA“亲吻”环作用 160

7.3.4 顶环-内环相互作用 161

7.4 化学修饰的适配体识别RNA靶标 163

7.5 基于核酸靶标的适配体的生物学特性 166

7.6 小结 167

致谢 168

参考文献 169

第8章 核糖开关：天然的代谢物结合RNA调控基因表达&Adam Roth，Rüidiger Welz,Ronald R.Breaker著； 张小莉 译 173

8.1 引言 173

8.2 核糖开关的基因调控 174

8.3 核糖开关的适配体结合域 175

8.4 特异性识别鸟嘌呤和腺嘌呤的天然适配体 177

8.5 适配体结构的高分辨分析 180

8.6 甘氨酸核糖开关 181

参考文献 185

第3篇 具有催化活性的短链寡核苷酸的体外筛选 190

第9章 具有催化活性的RNA分子：有机化学中的工具&Barbara-Sylvia Weigand,Andreas Zerressen,J？rg C.Schlatterer,Mark Helm和Andres J？schke著；高培峰 译 190

9.1 引言 190

9.2 具有催化活性的生物大分子 191

9.3 核酶的从头构建 192

9.4 核酶的催化谱 194

9.5 小结 202

参考文献 203

第10章 脱氧核酶：具有催化活性的DNA分子&Kenny Schlosser,Simon A.McManus,Yingfu Li著； 屈锋，高培峰 译 207

10.1 DNA催化能力的最初证明 207

10.1.1 剪切RNA的DNA核酶 208

10.1.2 连接DNA的脱氧核酶 209

10.1.3 催化卟啉金属化的DNA 210

10.2 两种剪切RNA的脱氧核酶的故事 212

10.2.1 10-23和8-17的体外筛选及二级结构 212

10.2.2 10-23用于基因治疗 213

10.2.3 10-23的其他用途 216

10.2.4 8-17的功用 217

10.2.5 体外筛选实验中8-17的重现 219

10.3 其他的脱氧核酶 222

10.3.1 其他剪切RNA的脱氧核酶 222

10.3.2 催化RNA连接的脱氧核酶 223

10.3.3 催化DNA剪切的DNA核酶 224

10.3.4 修饰DNA的DNA核酶 226

10.3.5 催化磷酸二酯键形成的DNA酶 229

10.3.6 催化胸腺嘧啶二聚体修复的脱氧核酶 230

10.3.7 具有外来功能的DNA酶 231

10.4 展望 233

参考文献 234

第4篇 应用和展望 240

第11章 核酸适配体作为药理探针的体内外靶标确认&P.Shannor Pendergrast和David M.Epstein著； 李玉娟 译 240

11.1 引言 240

11.2 核酸适配体作为药理探针用于靶标确认 240

11.3 基因或mRNA敲除对靶标确认的限制 242

11.4 核酸适配体用于靶标确认 244

11.4.1 适配体用于细胞内靶标的体外确认 245

11.4.2 适配体用于细胞内外靶标的体内确认 245

11.5 小结 250

参考文献 251

第12章 用于蛋白功能分析和药物发现的内配体&Michael Famulok和Günter Mayer著；屈锋 译 254

12.1 引言 254

12.2 内配体：细胞内的适配体 255

12.3 适配体作为抑制剂筛选的探针 257

12.4 小结 260

致谢 260

参考文献 260

第13章 适配体酶：别构核酶和脱氧核酶作为生物传感器&Scott M.Knudsen和Andrew D.Ellingtor著；屈锋 译 263

13.1 引言 263

13.1.1 寡核苷酸依赖的适配体酶 264

13.1.2 非核酸效应子的激活 264

13.2 通过合理设计和体外筛选的方法创建适配体酶 265

13.2.1 合理设计适配体酶 265

13.2.2 体外适配体酶筛选 266

13.3 效应子激活 268

13.4 适配体酶结构和功能的多样性 272

13.5 生物学和生物技术应用中的适配体酶 274

13.5.1 作为生物传感器的适配体酶 274

13.5.2 适配体酶作为分子的逻辑门 277

13.5.3 适配体酶阵列 278

13.5.4 适配体酶的体内应用 278

致谢 280

参考文献 280

第14章 适配体转化为小分子先导化合物&Andreas Jenne著：李玉娟 译 282

14.1 引言 282

14.2 合理的药物设计 282

14.3 生化筛选 283

14.4 小结 290

致谢 291

参考文献 291

第15章 适配体作为配体在亲和色谱和毛细管电泳中的应用&Eric Peyrin著；赵新颖 译 294

15.1 引言 294

15.2 亲和液相色谱（和电色谱）中的配体 295

15.2.1 亲和色谱的一般原理 295

15.2.2 蛋白质的分离／纯化 296

15.2.3 小分子的分离 298

15.2.4 特定靶标的手性分离 301

15.3 亲和毛细管电泳中适配体作为配体 303

15.3.1 亲和毛细管电泳的一般原理 303

15.3.2 亲和毛细管电泳用于靶蛋白的定量分析 304

15.4 小结 308

参考文献 309

第16章 用于体内成像的适配体&Sandra Borkowski和Ludger M.Dinkelborg著；屈锋，乐胜锋 译 311

16.1 体内成像：模式和要求 311

16.1.1 成像模式 311

16.1.2 成像的要求 313

16.2 体内成像用适配体 314

16.2.1 体内应用的寡核苷酸性质 314

16.2.2 不同类型的靶向试剂比较 316

16.2.3 用于成像的适配体靶 316

16.3 适配体的标记 318

16.3.1 SPECT所用的同位素 318

16.3.2 PET所用的同位素 320

16.4 SPECT和PET成像中的寡核苷酸 321

16.4.1 非靶向适配体 321

16.4.2 反义寡核苷酸 322

16.4.3 靶向适配体 323

16.5 展望 326

参考文献 326

第17章 治疗用适配体的性质&Sharon T.Cload,Thomas G.McCauley,Anthony D.Keefe,Judith M.Healy和Charles Wilson著； 李玉娟 译 328

17.1 引言 328

17.2 适配体靶标 328

17.2.1 细胞表面的靶标 330

17.2.2 细胞内的靶标 332

17.2.3 细胞外靶标 332

17.3 适配体结合的特点 335

17.3.1 适配体的亲和性 335

17.3.2 适配体的特异性 336

17.3.3 适配体结合动力学 337

17.3.4 结合与功能 339

17.4 适配体的化学修饰 340

17.4.1 2′-修饰 340

17.4.2 3′-端加帽 341

17.4.3 5′-端加帽 342

17.4.4 磷酸盐取代 342

17.4.5 碱基修饰 343

17.4.6 聚乙二醇 344

17.4.7 脂质标签 344

17.4.8 肽标签 345

17.5 适配体的给药途径 345

17.5.1 非肠道 345

17.5.2 与生物制剂比较 346

17.6 替代适配体制剂的机遇 346

17.6.1 储库给药 346

17.6.2 局部给药 347

17.6.3 口服给药 347

17.6.4 肺部给药 348

17.6.5 眼部给药 349

17.7 适配体的药物动力学和生物分布 349

17.7.1 关键的药物动力学和生物分布的参数 350

17.7.2 控制适配体药物动力学和代谢稳定性的因素 351

17.7.3 适配体的生物分布 354

17.7.4 适配体定量的生物分析方法 355

17.7.5 适配体的药物动力学和生物分布性质的总结 356

17.8 适配体的毒性曲线 357

17.9 适配体的免疫原性 358

17.10 适配体的生产 358

17.10.1 对适配体合成成本的贡献 359

17.10.2 生产设施 359

17.10.3 化学合成与生物合成的优势 359

17.11 研发中的治疗用适配体实例 360

17.11.1 抗凝血酶适配体ARC183 360

17.11.2 抗补体C5的适配体ARC187 361

17.11.3 L-选择素的适配体 362

17.11.4 PDGF-BB的适配体ARC127 363

17.12 治疗用适配体的前景 364

参考文献 365

第18章 镜像异构体的治疗应用——进化筛选技术中手性原理的运用&Dirk Eulberg,Florian Jarosch,Stefan Vonhoff和Sven Klussmann著； 吕雪飞 译 377

18.1 进化筛选技术 377

18.2 手性 379

18.2.1 自然中手性的发现和阐释 379

18.2.2 镜像蛋白 380

18.2.3 镜像核酸 381

18.3 镜像进化技术：筛选-反射 382

18.3.1 D-型肽适配体 382

18.3.2 功能性的镜像寡核苷酸：Spiegelmers 384

18.4 小结 396

致谢 397

参考文献 397

第19章 临床应用：抗VEGF适配体&Tony Realini,Eugene W.M.Ng和Anthony P.Adamis著； 屈锋，陈尔凝 译 402

19.1 引言 402

19.2 VEGF选为靶标的理由 402

19.3 VEGF与人类疾病 404

19.3.1 癌症 404

19.3.2 年龄相关的黄斑变性 404

19.3.3 糖尿病性视网膜病变 407

19.4 VEGF治疗的两难境地 407

19.4.1 VEGF与人体生理 407

19.4.2 克服两难困境 408

19.5 VEGF抑制剂 409

19.6 进入Macugen 410

19.6.1 临床前研究 411

19.6.2 Macugen的临床试验 411

19.7 展望 415

参考文献 416

后记 我的个人观点：15年后的适配体&Larry Gold著；屈锋 译 420

开篇 420

第一个专利 421

NeXagen和NeXstar的创立 421

诊断成像 422

适配体治疗药物 422

SomaLogic公司基于适配体的诊断试剂 423

天然的适配体存在吗？ 424

总结——药物开发的SELEX一课 424

致谢 425

参考文献 426