手性药物研究与评价PDF电子书下载

第1部分 3

1手性化合物的基本知识 3

1.1手性是自然界的属性 3

1.2手性药物 4

1.3手性、不对称性与光学活性 6

1.4手性的命名及有关术语 7

1.4.1命名 7

1.4.2与手性有关的术语 10

1.5对映体组成的测定 11

1.5.1比旋光度的测定 12

1.5.2核磁共振谱法（NMR） 13

1.5.3使用手性柱的色谱法 15

1.6绝对构型的测定 18

1.6.1 x射线衍射法 18

1.6.2化学相关法 18

1.6.3普雷洛格规则 21

1.6.4霍洛法 22

1.6.5 NMR法 23

参考文献 25

2手性药物的不对称合成方法 27

2.1手性药物与不对称合成 27

2.2不对称合成的定义与表述 34

2.3不对称合成的方法分类 35

2.4有机分子催化的不对称反应 36

2.5不对称氧化反应 41

2.5.1烯丙醇的不对称环氧化反应 41

2.5.2非官能团化的烯烃的不对称氧化反应 44

2.5.3内消旋环氧化合物的不对称失对称性作用 46

2.5.4烯烃的不对称双羟化反应 48

2.5.5不对称羟氨化反应 50

2.5.6不对称氮杂环丙烷化反应 52

2.5.7不对称Bayer-Villiger氧化反应 52

2.6不对称氢化反应及还原反应 54

2.6.1碳碳双键的不对称催化氢化 54

2.6.2羰基化合物的不对称催化氢化反应 61

2.6.3硼杂噁唑烷催化还原体系 63

2.6.4羰基的直接不对称还原胺化反应 65

2.7不对称碳碳键的生成 67

2.7.1底物控制的碳碳键生成反应 67

2.7.2试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应 72

2.8不对称反应中的新概念 84

2.8.1不对称反应中的非线性立体化学效应 84

2.8.2二中心协同催化作用 86

参考文献 87

3手性药物的生物催化合成技术 94

3.1概述 94

3.2生物催化剂 94

3.2.1生物催化剂的筛选 94

3.2.2生物催化剂发现和改造的分子方法 98

3.2.3高稳定性生物催化剂的制备方法 104

3.3生物催化合成反应的体系 108

3.3.1生物催化反应的溶剂系统 108

3.3.2非水溶剂的影响及其选择原则 114

3.3.3水活度的影响及其控制方法 117

3.3.4添加剂对非水相生物催化反应的影响 118

3.4手性药物及其中间体的生物催化合成 119

3.4.1生物还原在手性药物合成中的应用 119

3.4.2生物氧化在手性药物合成中的应用 123

3.4.3水解和酯化反应 125

3.4.4转移和裂合反应 127

参考文献 128

4手性药物的拆分 134

4.1外消旋体的有关性质 134

4.2手性药物的结晶拆分方法 136

4.2.1直接结晶法 136

4.2.2通过形成非对映异构体的结晶法 140

4.3复合拆分和包合拆分方法 150

4.3.1复合拆分方法 150

4.3.2包合拆分方法 151

4.3.3包结拆分方法 154

4.4动力学拆分 157

4.4.1动力学拆分的化学方法 157

4.4.2动力学拆分的酶催化方法 159

4.5动态拆分方法 161

4.5.1动态动力学拆分方法 162

4.5.2动态热力学拆分方法 167

4.6色谱拆分 169

4.6.1液相柱色谱的制备拆分方法 170

4.6.2制备性拆分方法 171

4.6.3超（亚）临界流体色谱的制备拆分方法 173

参考文献 174

5手性药物的分离分析 180

5.1概述 180

5.2手性高效液相色谱 181

5.2.1手性固定相法 181

5.2.2手性流动相添加法 198

5.2.3手性试剂衍生化法 203

5.3手性气相色谱 206

5.3.1基于氢键作用的手性固定相 207

5.3.2基于配位作用的手性固定相 208

5.3.3基于包合作用的手性固定相 209

5.4毛细管电泳手性分离 211

5.4.15 5毛细管电泳手性分离方法的选择原则 212

5.4.2包合物毛细管电泳手性分离 212

5.4.3毛细管电动色谱（EKC）手性分离 217

5.4.4毛细管亲和电动色谱（AEKC）手性分离 222

5.4.5配体交换电动色谱（LE-EKC） 225

5.4.6毛细管电色谱（CEC 225

5.4.7毛细管凝胶电泳（CGE） 227

5.4.8非水介质毛细管电泳 228

5.4.9间接手性毛细管电泳 229

5.5手性超临界流体色谱 230

5.6结语 233

参考文献 233

6手性药物的生物活性研究 243

6.1概述 243

6.1.1手性药物的作用模式 243

6.1.2手性药物的立体选择性与内在活性 245

6.1.3手性排斥、静态手性和手性易化 246

6.2手性药物的生物活性类型 247

6.2.1两种对映体的作用相同 247

6.2.2两种对映体的作用相反 248

6.2.3一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性 249

6.2.4两种对映体具有不同的药理活性 256

6.2.5一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用 256

6.2.6对映体的作用互补性 258

6.2.7不同的作用靶点表现不同的特性 260

6.3手性药物立体选择性研究的意义 264

6.3.1对映体的体内外优/劣比的比较 264

6.3.2临床血药浓度与效应关系的复杂性 264

参考文献 266

7手性药物代谢动力学研究方法 270

7.1立体选择性吸收 270

7.1.1药物吸收 270

7.1.2吸收研究方法 273

7.2立体选择性分布 275

7.2.1药物分布 275

7.2.2分布研究方法 280

7.3立体选择性代谢 283

7.3.1底物立体选择性 283

7.3.2产物立体选择性 288

7.3.3底物-产物立体选择性 290

7.3.4手性转化 291

7.3.5手性代谢研究方法 294

7.4立体选择性排泄 297

7.4.1肾清除 297

7.4.2胆汁排泄 299

7.4.3排泄实验方法 300

7.5手性药物相互作用 301

7.5.1对映体-对映体间的相互作用 301

7.5.2对映体-其他药物间的相互作用 303

7.5.3手性药物相互作用的研究方法 306

参考文献 306

8手性药物的非临床安全性评价 311

8.1手性药物的一般毒性评价 312

8.1.1概述 312

8.1.2急性毒性评价 313

8.1.3长期毒性评价 321

8.1.4对于手性药物一般毒性评价的基本要求简介 329

8.1.5药物的毒性作用机制及手性药物一般毒性评价应注意的问题 330

8.2手性药物的遗传毒性评价 332

8.2.1遗传毒性的概念及其评价方法 332

8.2.2药物遗传毒性评价的新进展 333

8.2.3手性药物的遗传毒性评价 337

8.3手性药物的生殖毒性评价 338

8.3.1概述 338

8.3.2生育力与早期胚胎发育毒性试验 338

8.3.3胚胎-胎仔发育毒性试验 340

8.3.4围产期毒性试验 342

8.3.5组合试验 343

8.3.6体外初筛试验 343

8.3.7手性药物生殖毒性不良反应事件 343

8.4手性药物的安全药理学评价 344

8.4.1背景和基本原则 344

8.4.2试验设计基本要求 347

8.4.3主要研究内容 349

8.4.4手性药物非临床安全药理学评价案例解析 355

参考文献 359

9手性药物的注册管理和技术评价 361

9.1手性药物的注册管理 361

9.1.1手性药物注册管理的基本原则 361

9.1.2世界各国及相关国际组织的有关管理概况 361

9.2手性药物的技术评价 362

9.2.1手性药物技术评价的基本原则 362

9.2.2手性药物的技术评价要素 363

参考文献 376

第2部分 379

1抗感染药物 379

1.1合成抗菌药 379

1.1.1甲磺酸达氟沙星 379

1.1.2甲磺酸加诺沙星 380

1.1.3 Gemifloxacin mesylate 383

1.1.4艾拉普林 384

1.1.5利奈佐利德 386

1.1.6帕珠沙星 388

1.1.7西他沙星 390

1.2抗真菌药 392

1.2.1阿巴康唑 392

1.2.2 Azoline 394

1.2.3恩贝康唑 396

1.2.4艾芬净喷 399

1.2.5艾沙康唑Isavuconazole/盐酸氯艾沙康唑 401

1.2.6泊沙康唑 403

1.2.7雷夫康唑 406

1.2.8 Voriconazole 407

1.3抗病毒药 409

1.3.1N-乙酰半胱氨酸 409

1.3.2阿洛夫定 409

1.3.3阿立他滨 411

1.3.4硫酸阿扎那韦 413

1.3.5 Benzimidavir 415

1.3.6贝韦立马 417

1.3.7 Calanolide A 418

1.3.8西戈斯韦 421

1.3.9克利乌丁 423

1.3.10 CMX001 424

1.3.11 DAPD 426

1.3.12达芦那韦 427

1.3.13右艾夫他滨 430

1.3.14艾维雷韦 431

1.3.15艾夫他滨 433

1.3.16恩曲他滨 435

1.3.17恩替卡韦 436

1.3.18呋山那韦 438

1.3.19艾拉立宾 439

1.3.20拉米夫定 441

1.3.21马拉韦罗 442

1.3.22美泊地布 444

1.3.23培拉米韦 445

1.3.24 Pradefovir mesilate 447

1.3.25 Reprintrivir 449

1.3.26 Telaprevir 451

1.3.27替比夫定 453

1.3.28 Tenofovir disoproxil fumarate 455

1.3.29替诺福韦 456

1.3.30 Tipranavir 457

1.3.31盐酸缬更昔洛韦hydrochloride 459

1.3.32伐洛他滨 461

1.3.33维立韦罗 462

1.3.34 Viramidine hydrochloride 464

1.4抗生素 466

1.4.1 Cefmatilen hydrochloridehydrate 466

1.4.2头孢罗膦 467

1.4.3头孢比罗Ceftobiprole/头孢比罗酯 470

1.4.4塞红霉素 473

1.4.5 EDP-420 475

1.4.6 Ertapenem sodium 478

1.4.7法罗培南钠 480

1.4.8 LBM-415 481

1.4.9瑞他莫林 483

1.4.10 Ritipenem acoxil 484

1.4.11替比培南 486

1.4.12特利霉素 489

1.4.13 Tigacycline 491

1.4.14托莫培南 492

2神经系统药物 495

2.1促智药 495

2.1.1盐酸西维美林 495

2.1.2 D-Cycloserine 496

2.1.3法索拉西坦 498

2.1.4异丙克兰 499

2.1.5盐酸来考佐坦 500

2.1.6 Phenserine tartrate 501

2.1.7盐酸沙可美林 503

2.1.8 T-588 505

2.1.9他替瑞林 507

2.2肌松药 508

2.2.1盐酸兰吡立松 hydrochloride 508

2.2.2 Talampanel 509

2.3抗癫痫药 511

2.3.1卡立氨酯 511

2.3.2拉科酰胺 512

2.3.3普瑞加巴林 514

2.3.4甲磺酸沙非胺 517

2.3.5塞曲西坦 518

2.4抗焦虑药 520

Pagoclone 520

2.5抗精神失常药 522

2.5.1 l-Chloroscoleurine mesylate 522

2.5.2 MDL-100907 523

2.5.3盐酸鲁拉西酮 526

2.5.4帕利哌酮 527

2.6抗帕金森药 529

2.6.1盐酸阿屈利特 529

2.6.2 Rasagiline 530

2.6.3罗替高汀 531

2.7抗抑郁药 533

2.7.1琥珀酸地文拉法辛 533

2.7.2 Duloxetine oxalate 534

2.7.3 Escitalopram oxalate 536

2.7.4 MKC-242 538

2.7.5 Netamiftide 539

2.8神经元保护剂 541

Perzinfotel 541

2.9中枢兴奋药 542

甲磺酸利右苯丙胺 542

3呼吸系统药物 544

3.1酒石酸阿福特罗 544

3.2环索奈德 546

3.3西洛司特 548

3.4地纽福索四钠盐 550

3.5茚达特罗 551

3.6脱氢表雄酮 552

3.7瑞伐托酯 554

3.8 Tiotropium bromide 555

4消化系统药物 557

4.1促肠胃动力药 557

4.1.1 EM-523 557

4.1.2 Fedotozine tartrate 558

4.1.3溴化甲基纳曲酮 559

4.2抗溃疡药 560

4.2.1 Alaptide 560

4.2.2埃索美拉唑镁 561

4.2.3 Itriglumide 563

4.2.4拉呋替丁 564

4.3易激性胃肠综合征药 566

4.3.1西兰司琼 566

4.3.2 Dexloxiglumide 567

4.3.3艾波度坦 568

4.3.4芦比前列酮 569

4.3.5 LY-246736 572

4.3.6 MKC-733 573

4.4止吐药 574

4.4.1 Aprepitant/L-758298 574

4.4.2 Palonosetron hydrochloride 578

4.4.3 Vofopitant hydrochloride 579

5心血管系统药物 581

5.1降血脂药 581

5.1.1依替米贝 581

5.1.2 Implitapide 583

5.1.3 Itavastatin calcium 585

5.1.4瑞舒伐他汀钙 588

5.1.5托塞匹布 590

5.2抗高血压药 592

5.2.1富马酸阿利吉仑 592

5.2.2安立生坦 594

5.2.3阿折地平 595

5.2.4氯维地平 597

5.2.5 Daglutril 598

5.2.6依普利酮 600

5.2.7 Flesinoxan hydrochloride 602

5.2.8 Uniprost 603

5.3抗心绞痛 605

5.3.1 AMP-579 605

5.3.2盐酸伊伐布雷定 607

5.3.3 Metaphore 609

5.3.4 NCO-700 610

5.3.5雷马曲班 611

5.4抗心力衰竭药 612

5.4.1伊司他肟 612

5.4.2左西孟坦 614

5.5抗心律失常药 615

5.5.1盐酸兰地洛尔 615

5.5.2 Stobadine 616

5.5.3替卡诺生 617

5.5.4盐酸维那卡兰 618

6血管和血液系统药物 621

6.1促血管生长药 621

SM-12502 621

6.2促造血药 622

Lisofylline 622

6.3抗凝药 624

6.3.1 Cangrelor tetrasodium 624

6.3.2 E-6123 626

6.3.3夫洛加群钠 628

6.3.4 ST-899 629

6.4抗血栓药 630

6.4.1 Arundic acid 630

6.4.2 Domitroban calcium hydrate 631

6.4.3 Maxipost？ 633

6.4.4利伐沙班 635

6.4.5醋酸罗昔非班 637

6.4.6特芦曲班钠 638

6.4.7 Ticagrelor 640

6.5血管生成抑制剂 642

醋酸阿奈可他 642

7镇痛药 645

7.1比西发定 645

7.2构橼酸西唑来汀 646

7.3依来曲普坦 648

7.4 Epibatidine 649

7.5夫罗曲普坦 650

7.6盐酸他喷他朵 652

7.7替巴克兰 653

7.8Telcagepant 655

7.9托那博沙 658

8化学治疗药 660

8.1抗疟药 660

8.1.1 Arteflene 660

8.1.2蒿乙醚 661

8.2抗肿瘤药 663

8.2.1ABT-263 663

8.2.2 AGM-1470 665

8.2.3 Ajulemic acid 666

8.2.4 Alkasar-18 667

8.2.5阿伏西地 668

8.2.6 9-氨基喜树碱 670

8.2.7 Amrubicin hydrochloride 672

8.2.8 Annamycin 674

8.2.9 Antineoplaston A10 676

8.2.10 Aranoza 677

8.2.11 3-Angeloylingenol 678

8.2.12阿索立尼 679

8.2.13阿曲生坦 680

8.2.14 5-阿扎胞苷 682

8.2.15巴马司他 683

8.2.16盐酸贝洛替康 685

8.2.17 BIBW-2992 687

8.2.18 BMS-181174 689

8.2.19硼替佐米 690

8.2.20 Canfosfamide hydrochloride 692

8.2.21卡折来新 693

8.2.22 Casopitant mesilate 694

8.2.23西仑吉肽 696

8.2.24氯法拉宾 698

8.2.25 CMDA 700

8.2.26达那色替 701

8.2.27地西他滨 702

8.2.28 Deforolimus 704

8.2.29乙酸地加瑞克 706

8.2.30依达曲沙 709

8.2.31 Eribulin mesilate 711

8.2.32甲磺酸依沙替康 714

8.2.33法扎拉滨 716

8.2.34 Finrozole 718

8.2.35氟维雌烯醇 719

8.2.36 Galarubicin hydrochloride 721

8.2.37 Gimatecan 722

8.2.38葡膦酰胺 724

8.2.39碘苷 725

8.2.40甲磺酸伊匹尼塞 727

8.2.41 Ixabepilone 729

8.2.42 KT-6149 730

8.2.43来妥替尼 731

8.2.44洛铂 733

8.2.45 Lobradimil 734

8.2.46氯那法尼 737

8.2.47羟乙基磺酸米伏布林 739

8.2.48奈拉滨 741

8.2.49 Nemorubicin 743

8.2.50 NK-611 745

8.2.51 9-Nitrocamptothecin 746

8.2.52 ONO-4007 747

8.2.53奥沙利铂 749

8.2.54 Paclitaxel poliglumex 750

8.2.55帕妥匹隆 751

8.2.56 Pibrozelesim hydrochloride 753

8.2.57 吡铂 755

8.2.58 Prinomastat 756

8.2.59罗米地新 758

8.2.60沙戈匹隆 760

8.2.61沙帕他滨 761

8.2.62 Talabostat 764

8.2.63他拉泊芬钠 765

8.2.64他托布林 766

8.2.65坦诺司他 768

8.2.66他氟比尔 769

8.2.67 TOP-53 771

8.2.68 TRK-710 772

8.2.69长春氟宁 773

8.2.70三盐酸佐舒喹达 775

9抗过敏药 778

苯磺酸贝泊他斯汀 778

10抗炎药 780

10.1糠酸氟替卡松 780

10.2醋酸艾替班特 781

10.3英环奈德 783

10.4 MX-68 784

11免疫系统药物 787

11.1CP-690550 787

11.2 KRN-7000 789

11.3 Lexacalcitol 790

11.4吡美莫司 791

12糖尿病治疗药 794

12.1苯甲酸阿格列汀benzoate 794

12.2 AS-3201 795

12.3BI-1356 797

12.4 Dapagliflozin 798

12.5法格列扎 800

12.6非达瑞司他 802

12.7利拉糖肽 803

12.8 Mitiglinide calcium hydrate 805

12.9 P32/98 807

12.10芦波妥林 808

12.11沙格列汀 810

12.12磷酸西格列汀 812

12.13T-1095 813

12.14维达利停 815

13利尿剂 817

13.1 FK-453 817

13.2沙他普坦 819

14抗骨质疏松药 821

14.1艾地骨化醇 821

14.2氟骨三醇 822

14.3 Lasofoxifene tartrate 824

14.4 NPS-2143 826

14.5 Ostabolin-C？ 827

14.6瑞拉卡替 830

15抗前列腺增生药 832

15.1度他雄甾酯 832

15.2艾洛骨化醇 834

15.3GYKI-16084 836

15.4 Osaterone acetate 837

16尿失禁治疗药 840

16.1 Alvameline tartrate 840

16.2氢溴酸达非那新 841

16.3非索罗定 842

16.4琥珀酸索利那辛 844

17其他类药物 846

17.1阿莫非尼 846

17.2比马前列素 847

17.3盐酸西那卡塞特 849

17.4盐酸达泊西汀 850

17.5艾司佐匹克隆 851

17.6甲磺酸伊布他莫雷 853

17.7 LY-191704 855

17.8麦格司他 856

17.9盐酸纳呋拉啡 858

17.10普拉莫瑞林 860

17.11雷美替胺 861

17.12瑞加诺生 863

17.13 Silipide 865

17.14他达拉非 866

17.15他氟前列素 867

17.16曲沃前列素 869

17.17曲美孕酮 870

17.18乌地那非 872

17.19酒石酸伐尼克兰 873

中英文术语对照表 876

索引 892

英文药名索引 895