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毒理学原理 1

第一章 绪论 1

第一节 毒理学概述 1

一、描述毒理学 1

二、机制毒理学 2

三、管理毒理学 2

四、毒理学科学与艺术 3

第二节 毒理学简史 3

一、古代与中世纪毒理学 3

二、启蒙时代毒理学 5

三、现代毒理学 6

第三节 毒理学展望 7

一、从高度综合到高度分化 7

二、从整体动物试验到替代试验 8

三、从阈剂量到基准剂量 8

四、从结构-活性关系到定量结构-活性关系 8

五、从危险度评价到危险度管理 9

第二章 毒理学基本概念 11

第一节 毒物、毒性和毒作用 11

一、毒物及其分类 11

二、毒性及其分级 12

三、毒作用及其分类 13

四、损害作用与非损害作用 14

五、毒效应谱 15

六、靶器官 15

七、生物学标志 15

第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 17

一、剂量 17

二、量反应与质反应 17

三、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 17

四、剂量-反应曲线 18

第三节 表示毒性常用指标 20

一、致死剂量 20

二、阈剂量和最大无作用剂量 21

三、毒作用带 22

第四节 安全限值 22

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化 24

第一节 生物膜和生物转运 24

第二节 吸收 26

一、经胃肠道吸收 26

二、经呼吸道吸收 27

三、经皮肤吸收 28

四、其他途径吸收 29

第三节 分布 29

一、外源化学物分布的毒理学意义 29

二、毒物在组织中的贮存 30

三、特殊的屏障 31

四、特殊的膜转运机制 32

第四节 排泄 32

一、经肾脏(尿)排泄 32

二、粪便排泄 33

三、经肺(呼气)排泄和其他排泄途径 34

第五节 毒物动力学 34

一、经典毒物动力学 35

二、生理毒物动力学模型 39

第六节 毒物的代谢转化 42

一、生物转化和毒物代谢酶 42

二、Ⅰ相反应 44

三、Ⅱ相反应 53

四、毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏 56

第四章 毒性机制 59

第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 59

一、亲电物的形成 60

二、自由基形成 62

三、亲核物的形成 67

四、氧化还原活性还原剂的形成 68

五、解毒 68

六、解毒过程失效 70

第二节 终毒物与靶分子的反应 70

一、靶分子的属性 70

二、反应的类型 71

三、毒物对靶分子的影响 73

第三节 细胞功能障碍与毒性 76

一、毒物引起的细胞调节功能障碍 76

二、毒物引起的细胞维持功能改变 83

第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 92

第一节 化学物因素 92

一、化学结构 92

二、理化性质 94

三、不纯物和化学物的稳定性 95

第二节 机体因素 96

一、物种间遗传学的差异 96

二、个体间遗传学的差异 97

三、机体其他因素对毒性作用敏感性的影响 98

第三节 环境因素 100

一、气象条件 100

二、季节或昼夜节律 100

第四节 化学物的联合作用 101

第六章 化学毒物的一般毒性作用 103

第一节 急性毒性作用 103

一、急性毒性的概念 103

二、急性毒性试验的目的 104

三、急性毒性试验方法的要点 104

四、急性毒性分级和评价 111

第二节 蓄积毒性作用 112

一、蓄积毒性作用的基本概念 112

二、蓄积作用的研究方法 113

第三节 亚慢性和慢性毒性作用 116

一、亚慢性毒性作用 116

二、慢性毒性作用 120

第七章 外源化学物致突变作用 123

第一节 概述 123

一、基本概念 123

二、遗传学基础 124

第二节 化学毒物致突变的类型 125

一、基因突变 125

二、染色体畸变 126

三、非整倍体和多倍体 126

第三节 化学毒物致突变作用的机制及后果 127

一、引起突变的DNA变化 127

二、引起突变的细胞分裂过程的改变 128

三、其他的改变 129

四、突变的后果 129

第四节 机体对致突变作用的影响 131

一、DNA损伤的修复 132

二、遗传因素对致突变作用的影响 133

第五节 观察化学毒物致突变作用的基本方法 134

一、观察项目的选择 134

二、常用的致突变试验 136

三、致突变试验中的一些问题 139

第八章 外源化学物致癌作用 142

第一节 化学致癌机制 142

一、与致癌作用有关的代谢 143

二、化学致癌作用的分子机制 143

三、化学致癌过程 145

四、非遗传毒性致癌机制 147

第二节 化学致癌物的分类 147

一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类 147

二、根据化学致癌物作用机制的分类 149

第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 150

一、短期试验 150

二、哺乳动物长期致癌试验 152

三、人群流行病学调查 153

四、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠 154

第九章 发育毒性与致畸作用 155

第一节 概述 155

一、发育毒理学 155

二、从畸胎学到发育毒理学 155

第二节 发育毒性与致畸性 156

一、基本概念和发育毒性的终点 156

二、发育各阶段发育毒性作用的特点 157

三、母体毒性与发育毒性 159

四、发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念 160

第三节 致畸(发育毒性)作用机制 162

第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价 164

一、动物发育毒性试验 165

二、流行病学研究和人类的证据 165

三、发育毒性的替代试验 168

第十章 管理毒理学 170

第一节 概述 170

第二节 危险度评价 171

一、基本概念 172

二、危险度评价 173

三、危险度管理 181

第三节 安全性评价 181

一、毒理学安全性评价的意义 182

二、毒理学安全性评价程序的基本内容 183

三、安全性评价需注意的问题 186

靶器官毒理学 189

第十一章 血液毒理学 189

第一节 概述 189

一、血液和造血组织的组成 189

二、血液作为靶器官 191

第二节 红细胞系毒理学 192

一、红细胞生理学 192

二、环境因素对红细胞生成的毒性作用 194

第三节 白细胞系毒理学 197

一、白细胞对毒性物质的反应 197

二、白血病 198

第四节 血小板对中毒损伤的应答 201

第五节 血液毒理学研究方法 202

第十二章 免疫毒理学 204

第一节 概述 204

第二节 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 205

一、免疫抑制 205

二、超敏反应 208

三、自身免疫 210

第三节 免疫毒性检测方案 212

第四节 免疫毒性试验方法与评价 215

一、免疫学方法 216

二、检测细胞因子的方法 219

三、转基因动物模型 220

第十三章 生殖毒理学 222

第一节 概述 222

一、历史 222

二、环境内分泌干扰物 223

三、生殖危害 223

第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制 224

一、下丘脑-垂体-睾丸轴 224

二、支持细胞 225

三、间质细胞 228

四、成熟精子 230

第三节 外源化学物对雌性生殖能力的损害作用与机制 232

一、下丘脑-垂体-卵巢轴 232

二、卵泡发育 234

三、卵母细胞 236

第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价 238

一、雄性生殖能力检测与评价 238

二、雌性生殖能力检测与评价 241

三、生殖能力综合评价 244

第十四章 神经系统和行为毒理学 247

第一节 概述 247

第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应 248

一、神经毒物及分类 248

二、神经系统对外源化学物的毒性反应 249

三、神经毒性作用特点 251

第三节 神经毒性作用机制 251

一、神经递质与神经毒性 252

二、通道与神经毒性 252

三、受体信号转导与神经毒性 253

四、神经胶质细胞与神经毒性 255

五、细胞骨架与神经毒性 256

第四节 神经系统和行为毒理学研究方法与评价 256

一、动物神经系统疾病模型 257

二、神经行为功能测试组合 258

三、学习和记忆功能测试 259

四、运动功能测试 262

第十五章 呼吸毒理学 265

第一节 概述 265

一、呼吸系统的结构与功能 265

二、呼吸系统毒物 267

第二节 呼吸系统对外源化学物的毒性反应 270

一、急性损伤 271

二、变态反应 271

三、慢性损伤 271

四、肺损伤的适应 273

第三节 肺损伤机制 274

一、肺血管内皮和上皮细胞损伤 274

二、巨噬细胞损伤 274

三、肺表面活性物质破坏 275

四、细胞因子在肺损伤中的作用 275

第四节 呼吸毒理学研究方法 276

一、整体试验 276

二、支气管肺泡灌洗 278

三、离体试验 279

第十六章 肝脏毒理学 280

第一节 概述 280

第二节 肝毒物 281

一、肝毒物分类 282

二、肝毒物接触方式 282

第三节 肝对外源化学物的毒性反应与机制 283

第四节 化学性肝损伤的检测与评价 286

一、肝损伤的体内试验评价 286

二、肝损伤的体外试验评价 291

第十七章 肾脏毒理学 293

第一节 概述 293

一、肾是毒物的重要靶器官 293

二、引起肾毒性的化学物 293

三、肾对毒物的易感性 294

第二节 肾结构与功能的生物学基础 294

一、肾小球的滤过功能 294

二、肾吸收和分泌 295

三、逆流放大系统和尿液浓缩机制 296

四、肾中外源化学物的生物转化 296

第三节 中毒性肾损伤的部位与类型 297

一、肾小球损伤 297

二、肾近曲小管损伤 297

三、髓袢、远曲小管及集合管损伤 298

四、肾疾病分类 298

第四节 肾的毒性作用机制 299

一、细胞死亡 299

二、活性中间代谢产物 299

三、细胞容积和离子内稳态 300

四、细胞骨架和细胞极性 300

五、钙的内稳态 300

第五节 肾损害的检测与评价 300

一、整体实验 300

二、离体试验 302

第六节 几种常见的肾性毒物 303

一、汞 303

二、镉 304

三、氯仿 304

四、四氟乙烯 304

五、溴化苯 305

第十八章 心血管毒理学 306

第一节 概述 306

一、心血管毒理学概念 306

二、心血管系统构成及特点 307

第二节 毒物对心脏和血管的毒性作用 307

一、心血管毒物对心脏的毒性作用 307

二、心血管毒物对血管的毒性作用 313

第三节 心血管毒物的毒作用机制 316

一、心脏毒性的一般机制 316

二、心肌适应 317

三、心脏毒性的分子机制 318

四、血管毒性的一般机制 321

第四节 心血管毒性的检测与评价 321

一、心血管毒理学实验模型 322

二、形态学和功能学检测与评价 323

第十九章 皮肤毒理学 324

第一节 概述 324

第二节 皮肤的组织结构和功能 324

一、皮肤的组织结构 324

二、皮肤的功能 326

第三节 皮肤毒作用类型和机制 327

一、接触性皮炎 327

二、光毒性作用 330

三、痤疮和氯痤疮 333

四、色素异常 333

五、肉芽肿疾病 334

六、荨麻疹 334

七、中毒性表皮溶解坏死 335

八、皮肤肿瘤 335

第四节 皮肤毒理学研究方法和评价 336

附录一 主要参考书目 338

附录二 英中文对照 339