表型遗传修饰与肿瘤PDF电子书下载

第一章 DNA甲基化的相关概念 1

第一节 DNA甲基化 2

一、原核生物 2

(一)限制-修饰系统 2

(二)错配-修复系统 3

(三)抗噬菌体感染的免疫应答 4

(四)DNA复制 4

二、真核生物 4

(一)参与基因的表达调控 4

(二)参与真核生物胚胎发育调节 5

(三)基因组印记 6

(四)X染色体的失活 7

(五)与细胞分化和增生有关 7

(六)DNA甲基化与肿瘤 8

第二节 DNA甲基化酶 9

一、DNMT的作用机制——维持甲基化和从头甲基化 10

二、DNMT与细胞增生、分化 13

三、DNMT与肿瘤 14

四、DNMT与组蛋白乙酰化 14

第三节 DNA去甲基化酶 16

第四节 DNA甲基化结合蛋白 17

一、MeCP2——第一个典型的DNA结合蛋白 18

二、DNA甲基化结合蛋白家族 20

三、MBDs和甲基化DNA的结合 22

四、MBDs抑制转录 24

第五节 叶酸、维生素B12与DNA甲基化 26

一、叶酸 26

(一)叶酸的生化及与核酸代谢的关系 26

(二)饮食、叶酸与DNA甲基化 28

二、维生素B12 28

(一)维生素B12的生化和生物学意义 28

(二)维生素B12与DNA甲基化 30

第六节 5-氮胞苷和5-氮脱氧胞苷与DNA甲基化 33

第七节 DNA甲基化数据库 34

第二章 组蛋白乙酰化的相关概念 46

第一节 组蛋白 47

第二节 组蛋白乙酰化酶及其相关的转录因子 48

一、组蛋白乙酰基转移酶 48

二、具有HAT活性的转录共激活因子 49

(一)、NAT超家族 50

(二)MYST家族 52

(三)p300/CBP 54

(四)核受体共激活因子 55

(五)TAFⅡ250 55

三、核小体乙酰化复合体 57

(一)酵母HAT复合体 57

(七)其他具有HAT活性的转录共激活因子 57

(六)TFⅢC 57

(二)人类HAT复合体 59

四、因子乙酰基转移酶(factoracetyltransfease,FAT)的底物 60

(一)非组蛋白染色质蛋白质 60

(二)转录激活因子 61

(三)核受体共激活因子ACTR、SRC-1和TIF2 63

(四)通用转录因子TFⅡE和TFⅢF 63

(五)自我乙酰化和转录不相关底物 64

第三节 组蛋白脱乙酰化酶 64

一、HDAC的发现 64

(一)Sin3-HDAC复合体 65

二、HDAC及HDAC复合体 65

(二)NuRD复合体 66

(三)c-Ski,Smad,NCoR和HDAC 67

(四)p53,Ikaros和REST 68

(五)其他HDAC 69

三、问题与展望 69

第四节 HDAC抑制剂 71

一、TSA 72

二、TPX 72

三、丁酸盐 73

四、Apicidin 74

五、SAHA 74

七、Oxamflatin 75

六、MS-27-275 75

八、FR901228 76

九、Depudecin 76

第三章 表型遗传修饰改变的检测 88

第一节 DNA甲基化的分析方法 88

一、总基因组甲基化的检测 88

(一)3H-SAM掺入和液闪检测法 88

(二)高压液相色谱法 89

二、基因片段的甲基化研究 89

(一)Southern blotting 89

(二)甲基化特异性PCR(MSP) 89

(三)亚硫酸氢盐修饰和测序(mapping) 91

(四)结合、亚硫酸氢盐处理和酶解分析(COBRA) 92

(五)甲基化的荧光检测(methylight) 94

(六)差异甲基化杂交(DMH) 96

(七)甲基化敏感的单核苷酸的扩增(Ms-SnuPE) 100

(八)酶的区域性甲基化分析(ERMA) 101

(九)变性高效液相色谱法(DHPLC) 105

第二节 组蛋白乙酰化的研究方法 106

一、HAT活性的检测 106

(一)HAT的抽提 106

(二)标准液相法(standard liquid assay)测定HAT活性 106

(三)凝胶法测定HAT活性 107

(四)渗滤结合试验(filfer bingding assays)检测HAT活性 107

(二)HDAC活性的体外检测 108

(一)HDAC的抽提 108

二、HDAC的活性分析 108

三、乙酰化组蛋白的表达——Western blotting 111

四、染色质免疫沉淀技术(ChIPs) 111

第四章 肿瘤发生中的表型遗传修饰改变 116

第一节 总基因组DNA甲基化水平降低 117

第二节 癌基因及其低甲基化 118

一、ras癌基因 119

(一)ras基因家族 119

(二)Ras的生物学活性 120

(三)与人类肿瘤的关系 121

(四)甲基化与肿瘤 121

(二)转录调节作用 122

(一)癌基因结构 122

二、c-myc癌基因 122

(三)在细胞增殖中的作用 123

(四)与细胞凋亡的关系 123

(五)与人类肿瘤的关系 124

(六)甲基化与肿瘤 125

三、fos基因 126

(一)c-fos基因的结构 126

(二)生物学意义 127

(三)与细胞恶性转化的关系 127

(四)甲基化与肿瘤 128

四、AFP基因 128

(二)基因的调控 129

(一)分子生物学特性 129

(三)癌蛋白对AFP基因表达的影响 130

(四)生物学意义 130

(五)临床价值 131

(六)甲基化与肿瘤 131

五、其他的肿瘤相关基因——环氧化酶基因 132

第三节 抑癌基因及其高甲基化 132

一、CKIs 133

(一)影响细胞周期的途径 133

(二)p16INK4A 134

(三)p14ARF基因 138

(四)p27KIPI基因 138

(五)p21WNFI基因 143

二、p53基因 145

(一)结构与功能 145

(二)p53的甲基化与肿瘤的关系 147

三、错配修复基因 148

(一)结构与功能 148

(二)甲基化紊乱 148

四、Rb基因 150

(一)结构与功能 150

(二)Rb基因的高甲基化 151

(三)Rb与DNMT、HDAC和E2F等结合 151

(二)基因的高甲基化 153

五、E-钙黏蛋白基因 153

(一)结构与功能 153

六、APC基因 155

(一)结构与功能 155

(二)APC基因的高甲基化 155

七、CIMP基因 157

八、DAPK基因 158

九、BRCA1基因 159

十、组织金属蛋白酶抑制因子-3 160

十一、肿瘤高甲基化基因-1 161

十二、RASSF1基因 161

第四节 肿瘤发生中组蛋白乙酰化的异常 163

一、组蛋白乙酰化对p21WAFI转录的影响 165

(一)p53 166

(二)p300/CBP 166

(三)PCAF和GCN5 166

(四)E2A 166

(五)SP结合 167

(六)信号转导剂和转录激活剂(STAT) 168

二、组蛋白乙酰化对c-myc转录调节的影响 168

三、组蛋白乙酰化对角蛋白18转录调节的影响 169

第五章 化学物质对表型遗传修饰变化的干预 192

第一节 叶酸与维生素B12 192

一、叶酸与维生素B12的代谢及生理和病理意义 192

(一)体外试验 193

二、叶酸和维生素B12异常与细胞代谢紊乱及DNA损伤 193

(二)体内试验 194

三、叶酸、甲基化与肿瘤 195

四、维持基因稳定性的叶酸和维生素B12建议摄入量(RDIs) 198

五、环境和基因的因素决定了叶酸和维生素B12的生物利用度 199

第二节 5-氮胞苷和5-氮脱氧胞苷 199

一、作用机制 200

二、低甲基化制剂的应用 201

(一)胎儿血红素的诱导 201

(二)实体肿瘤 201

(三)急性白血病 203

(四)骨髓增生异常综合征(MDS) 204

(五)慢性骨髓性白血病 205

第三节 丁酸盐 206

一、体内作用 207

二、体外试验 208

三、丁酸盐作用的机制 208

第六章 干预DNA甲基化的基因治疗现状与前景 217

第一节 DNA甲基化的可逆性 217

第二节 基因治疗的目标靶 218

一、MBD 218

二、DNMT 218

第三节 DNMT1抑制剂的作用 219