化学生物学学科前沿与展望PDF电子书下载

第0章 化学生物学学科“十二五”发展战略规划 1

0.1化学生物学学科的总体发展态势 1

0.1.1化学生物学在国际上的兴起和发展 1

0.1.2化学生物学的科学意义和社会价值 2

0.2我国化学生物学发展现状 3

0.2.1我国化学生物学发展现状 3

0.2.2国家自然科学基金对化学生物学发展的引领作用 7

0.2.3“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划 8

0.3化学生物学学科今后重点资助的领域和发展方向 10

0.3.1化学生物学的方法与技术 11

0.3.2生物大分子的化学生物学 12

0.3.3计算化学生物学 14

0.3.4细胞化学生物学 15

0.3.5复杂生命体系的化学生物学 17

0.3.6药物发现的化学生物学基础 17

0.3.7应用化学生物学 19

参考文献 20

第1章 细胞表面单分子检测和单对分子相互作用研究 23

1.1全内反射单分子荧光成像 23

1.1.1全内反射荧光显微镜的原理及活细胞单分子成像 23

1.1.2全内反射单分子荧光成像在膜蛋白研究中的应用 25

1.2原子力显微镜单分子力谱技术 33

1.2.1AFM的工作原理 33

1.2.2 AFM用于细胞膜和膜蛋白的单分子成像 34

1.2.3 AFM单分子力谱用于膜蛋白的表征 35

1.3展望 42

参考文献 43

第2章 单分子成像 48

2.1概述 48

2.2单分子成像技术 50

2.2.1基于单分子荧光定位的显微成像技术 50

2.2.2单分子成像技术的应用 56

2.3单分子荧光成像探针 63

2.3.1荧光蛋白 64

2.3.2荧光小分子 66

2.3.3量子点 69

2.3.4共轭荧光高分子纳米颗粒 69

2.4展望 70

参考文献 71

第3章 有机小分子-生物大分子相互作用分析检测 76

3.1引言 76

3.2生物大分子相互作用检测技术 76

3.2.1共振能量转移 76

3.2.2双分子荧光互补技术 77

3.2.3表面等离子共振 77

3.2.4原子力显微镜 77

3.2.5毛细管电泳 77

3.2.6微阵列芯片技术 77

3.2.7纳米技术 78

3.2.8分子生物学技术 78

3.3蛋白质-蛋白质相互作用分析检测 78

3.3.1蛋白质片段互补技术 79

3.3.2酵母双杂交系统 79

3.3.3共振能量转移系统 80

3.3.4蛋白质微阵列 80

3.3.5单分子力谱 83

3.3.6抗原-抗体相互作用检测 83

3.4蛋白质-DNA相互作用分析检测 85

3.4.1蛋白质-DNA相互作用分析新技术 85

3.4.2蛋白质-DNA相互作用的单分子检测 87

3.4.3核酸适体识别行为的分析检测 88

3.5 DNA-DNA相互作用分析检测 90

3.5.1荧光DNA分析 90

3.5.2电化学DNA分析 91

3.5.3比色DNA分析 92

3.5.4免标记DNA分析 92

3.5.5基于纳米制造技术的DNA分析 94

3.6 RNA参与的生物大分子相互作用检测 95

3.6.1 RNA-DNA相互作用 95

3.6.2 RNA-蛋白质相互作用 95

3.6.3 miRNA的分析检测 96

3.7糖-蛋白质相互作用分析检测 99

3.7.1基于微阵列技术的糖-蛋白质相互作用分析 100

3.7.2基于凝集素探针的糖-蛋白质相互作用分析 102

3.8展望 103

参考文献 104

第4章 天然产物探针分子 120

4.1天然产物探针的正向化学遗传学功能 120

4.1.1 Trapoxins 121

4.1.2醉茄素A 121

4.1.3 Diazonamide A 122

4.1.4平板霉素 122

4.1.5Pateamine A 123

4.1.6藤黄酸 123

4.2天然产物探针的反向化学遗传学功能 124

4.2.1利福霉素 124

4.2.2万古霉素 125

4.2.3喜树碱 125

4.2.4杨梅素 126

4.2.5氯霉素 126

4.2.6土根碱 127

4.3天然产物探针的永恒经典——雷帕霉素 127

4.4结语 128

参考文献 128

第5章 化学糖生物学 133

5.1聚糖的合成 134

5.2糖芯片 137

5.3聚糖代谢标记 140

5.4聚糖酶反应标记及化学反应标记 144

5.5化学糖生物学的生物医药应用 145

5.6总结和展望 149

参考文献 149

第6章 核酸的化学合成及应用 154

6.1核酸的化学合成方法 154

6.1.1磷酸骨架合成方法 154

6.1.2核酸合成中的保护基化学 157

6.2核酸合成的应用及前景 166

6.2.1 DNA模板有机反应 166

6.2.2 DNA指导的纳米结构自组装 168

6.2.3分子信标 170

6.2.4基因诊断 171

6.2.5反义核酸 171

6.2.6 RNA干扰 172

6.2.7适体 176

6.2.8核酶 178

6.2.9全基因合成 178

6.2.10表观遗传学 180

6.2.11 DNA计算机 180

参考文献 182

第7章 生物大分子的化学合成 192

7.1引言 192

7.2蛋白质全合成方法的发展 193

7.2.1基本原理 193

7.2.2突破Cys的限制 194

7.2.3解决硫酯的困难 195

7.2.4多段连接策略 196

7.3蛋白质半合成 197

7.3.1发展历程 197

7.3.2表达蛋白连接 197

7.3.3蛋白质反剪接 198

7.3.4蛋白质半合成的应用 199

7.4蛋白质合成的应用 199

7.4.1生物物理研究 199

7.4.2蛋白质探针研究 200

7.4.3膜蛋白研究 202

7.4.4翻译后修饰蛋白 204

7.4.5表观遗传学的工作 205

7.5总结和展望 209

参考文献 209

第8章 非天然氨基酸探针 214

8.1蛋白质标记 214

8.1.1荧光蛋白标记 214

8.1.2蛋白质经典标记方法 214

8.1.3基于酶翻译后修饰的蛋白质标记 214

8.1.4生物正交标记 215

8.2编码非天然氨基酸方法概述 219

8.2.1方法的建立 219

8.2.2方法的发展 221

8.2.3编码非天然氨基酸的应用 222

8.3基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系 224

8.3.1吡咯赖氨酸 224

8.3.2基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在E.coli中的应用 225

8.3.3基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在酵母菌中的应用 226

8.3.4基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在哺乳动物细胞中的应用 227

8.3.5基于吡咯赖氨酸的非天然氨基酸体系在动物体中的应用 227

8.4非天然氨基酸的应用 229

8.4.1蛋白质生物正交标记 229

8.4.2光交联探针 230

8.4.3模拟蛋白质翻译后修饰 233

参考文献 235

第9章 基于活性小分子探针的蛋白质标记 238

9.1引言 238

9.2活性导向探针分子的设计 239

9.2.1活性基团 239

9.2.2连接部位 239

9.2.3报告基团 239

9.3 ABPP技术的发展 240

9.3.1基于酶的共价抑制剂而设计合成的探针分子 241

9.3.2 CC-ABPP 243

9.3.3 PAL-ABPP 245

9.3.4 PAL-CC-ABPP 246

9.3.5 CL-ABPP 247

9.4 ABPP技术的应用 250

9.4.1 ABPs用于生物标记物的发现 250

9.4.2 ABPs用于靶点的发现 251

9.4.3 ABPs用于靶标蛋白的定位研究 252

9.4.4 ABPs用于筛选模型的建立 254

9.4.5 ABPs用于信号转导过程的研究 256

9.5总结和展望 257

参考文献 257

第10章 计算化学生物学 260

10.1引言 260

10.2活性（探针）化合物发现与设计 260

10.2.1基于药效团的分子设计方法及应用 260

10.2.2基于分子对接的分子设计方法及应用 262

10.2.3从头分子设计方法及应用 267

10.3计算机靶标识别 268

10.3.1基于结构的靶标识别及预测 269

10.3.2基于化学信息学的靶标识别及预测 270

10.3.3基于生物信息学的靶标预测方法 271

10.3.4基于网络生物学和系统生物学的靶标识别 272

10.4网络动力学 274

10.4.1网络动力学概述 274

10.4.2生物网络动力学方法 274

10.4.3网络结构、动力学性质和功能的关系 275

10.4.4信号转导通路的网络和动力学分析 276

10.4.5基于生物网络的创新性药物设计方法研究进展 277

10.4.6针对生物网络中多靶点的药物分子设计方法及应用 277

10.5应开展的重点研究领域和方向 278

10.5.1活性探针分子设计方法及应用 278

10.5.2靶标识别方法及应用 280

10.5.3计算系统生物学及网络动力学 281

10.6结语 282

参考文献 282

第11章 天然产物的生物合成 289

11.1聚酮类天然产物的生物合成 289

11.1.1 Ⅰ型聚酮合酶催化天然产物的生物合成 289

11.1.2 Ⅱ型聚酮合酶催化的芳环类天然产物的生物合成 294

11.1.3 Ⅲ型聚酮合酶、真菌聚酮合酶及其他特殊聚酮合酶催化的生物合成 297

11.2聚肽类天然产物的生物合成 298

11.2.1非核糖体肽合成酶催化的聚肽类天然产物的生物合成 298

11.2.2核糖体催化的聚肽类天然产物的生物合成 300

11.3聚酮-聚肽杂合天然产物的生物合成 303

11.4氨基糖苷类天然产物的生物合成 305

11.5核苷类天然产物的生物合成 307

11.6萜类、生物碱及其他特殊天然产物的生物合成 307

11.7以天然产物生物合成为基础的复杂化合物制备 309

11.7.1以生物合成为基础的代谢工程菌种改良 309

11.7.2以生物合成为基础的生物催化和酶催化 310

11.7.3以生物合成为基础的合成生物学 313

11.8以天然产物生物合成为基础的新化合物发现与创新 315

11.8.1组合生物合成产生“非天然”天然产物 315

11.8.2前体导向生物合成/突变合成产生结构类似物 316

11.8.3以生物合成为基础的化学-酶法合成天然产物类似物 318

11.8.4通过基因组挖掘发现全新天然产物 318

11.9展望 322

参考文献 323

第12章 细胞自吞噬激活机制研究 340

12.1国际研究进展 340

12.1.1自吞噬的概念 340

12.1.2自吞噬的分子机制 341

12.1.3自吞噬的调节机制 343

12.1.4自吞噬的生理学意义 344

12.2国内研究进展 345

12.3研究前沿和展望 346

参考文献 349

第13章 白血病细胞分化与凋亡信息基础的化学生物学研究 354

13.1从ATRA和As2O3到PML-RARα 355

13.1.1 PML-RARα融合蛋白 355

13.1.2 ATRA和PML-RARα 357

13.1.3 As2O3和PML-RARα 358

13.2从天然活性化合物腺花素到PrxⅠ/Ⅱ和APL细胞分化 359

13.2.1腺花素是一种新的APL细胞分化诱导分子 360

13.2.2腺花素靶向过氧化还原酶（peroxiredoxinⅠ/Ⅱ，PrxⅠ/Ⅱ）的活性半胱氨酸残基 360

13.2.3腺花素诱导分化涉及H2O2-ERK-C/EBPβ信号轴 361

13.3从低氧诱导因子1稳定化合物到AML细胞分化 361

13.4从BCR-ABL融合蛋白到imatinib 363

13.4.1抑制酪氨酸激酶活性 363

13.4.2诱导自噬 364

13.4.3下调鞘氨醇激酶1 364

13.4.4抑制DNA拓朴异构酶 365

13.4.5抑制端粒酶的活性 365

13.4.6 Imatinib耐药机制 366

13.5白血病细胞凋亡的化学生物学研究 366

13.6展望 369

13.6.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂 369

13.6.2 DNA甲基化抑制剂 370

参考文献 371

第14章 G蛋白偶联受体信号转导研究 378

14.1 G蛋白偶联受体简介 378

14.1.1 GPCR分类 378

14.1.2 GPCR经典信号转导通路 379

14.1.3 GPCR非经典信号转导通路 382

14.2 GPCR与疾病关系 383

14.2.1 GPCR与糖尿病 383

14.2.2 GPCR与肥胖症 384

14.2.3 GPCR与心血管疾病 385

14.2.4 GPCR与癌症 385

14.2.5 GPCR与炎症 386

14.3 GPCR相关药物开发 387

14.3.1趋化因子受体拮抗剂在抗艾滋病治疗中的应用 388

14.3.2β3肾上腺素受体拮抗剂在阿尔茨海默病治疗中的应用 389

14.3.3a肾上腺素受体拮抗剂在前列腺疾病中的应用 390

14.3.4 GPR119激动剂在糖尿病治疗中的开发 390

14.3.5寻找孤儿GPCR配体，开发GPCR新药 391

14.4 GPCR调控小分子的筛选方法 393

14.4.1受体结合实验 393

14.4.2G蛋白依赖的功能分析 394

14.4.3非G蛋白依赖的功能分析 396

14.4.4受体二聚化试验 399

14.4.5计算机模拟药物发现 399

参考文献 401

第15章 小分子调控离子通道信号转导过程研究 406

15.1小分子神经递质激活化学突触受体通道 407

15.2小分子药物与电压门控通道 412

15.3小分子调控瞬时受体电位通道 413

15.4小分子调控酸敏感离子通道 417

15.5小分子调控受体通道敏化 418

15.6基于小分子探针的神经环路研究 421

15.7结语 424

参考文献 425

第16章 小分子调控的蛋白酪氨酸激酶信号转导途径 429

16.1蛋白激酶信号转导通路 429

16.2用于调控蛋白激酶信号转导研究的小分子探针 430

16.3作用于酪氨酸激酶信号转导途径的抑制剂 431

16.3.1针对生长因子受体参与的信号转导网络的小分子抑制剂 431

16.3.2针对丝裂原活化蛋白激酶信号网络（MAPKs）的小分子激酶抑制剂 442

16.3.3针对P13K/Akt/mTOR信号转导网络的小分子抑制剂 447

16.3.4针对Bcr-Abl信号转导网络的小分子抑制剂 450

16.3.5针对J AK-STAT信号转导网络的小分子抑制剂 453

参考文献 455

第17章 小分子调控Wnt/β-catenin信号转导途径的研究 462

17.1配体和受体 463

17.2降解复合物 465

17.3β-catenin/TCF转录复合物 467

17.4其他信号转导途径 469

参考文献 471

第18章 细胞死亡的化学生物学研究 473

18.1化学生物学与细胞凋亡研究 473

18.1.1线粒体与细胞凋亡 473

18.1.2 Bcl-2家族蛋白在内源凋亡通路调控中的关键作用 474

18.1.3 Bcl-2小分子抑制剂 476

18.1.4化学生物学Bax/Bak非依赖的细胞凋亡 476

18.1.5拟Smac分子（Smac mimetic） 478

18.2细胞坏死的化学生物学研究 479

18.3线粒体分裂和融合的化学生物学研究 480

18.4结语 482

参考文献 482

第19章 基于化学小分子探针的染色体端粒DNA结构、功能和信号转导研究 485

19.1端粒的结构 486

19.2小分子对端粒核酸的识别 491

19.2.1识别端粒DNA的有机小分子化合物 491

19.2.2与端粒DNA作用的金属化合物 496

19.3小分子对端粒结构引起的信号转导的影响 502

19.3.1国际上具有代表性的G -四链体DNA小分子配体 503

19.3.2国内代表性的端粒G-四链体小分子配体 505

19.4端粒相关蛋白的作用及调控机制 508

19.4.1 DNA、RNA探针在研究端粒相关蛋白及其结构功能中的应用 508

19.4.2蛋白质合成抑制剂和蛋白酶体抑制剂在研究端粒相关蛋白泛素化修饰中的应用 509

19.4.3细胞周期阻断剂在研究端粒相关蛋白中的应用 509

19.4.4小分子干扰RNA在研究端粒相关蛋白中的应用 510

19.4.5放射性标记化学小分子在研究端粒相关蛋白修饰中的应用 510

19.5总结和展望 511

参考文献 512

第20章 胚胎干细胞多能性维持与分化的化学生物学研究 521

20.1综述 521

20.2干细胞的自我更新 522

20.2.1 MEK-ERK抑制剂和GSK3抑制剂与小鼠胚胎干细胞的自我更新 525

20.2.2大鼠胚胎干细胞分离 527

20.2.3SC1维持多能性的研究 528

20.2.4 ROCK抑制剂在人胚胎干细胞维持及培养中的应用 529

20.2.5维生素C在人胚胎干细胞中介导DNA去甲基化 531

20.2.6成体干细胞的自我更新 532

20.3干细胞定向分化 533

20.3.1影响神经分化的小分子化合物 535

20.3.2影响心肌分化的小分子 537

20.3.3维甲酸促进造血分化 538

20.3.4丁酸钠促进肝分化 538

20.3.5 ILV促进胚胎干细胞向胰岛分化 539

20.4体细胞重编程 540

20.4.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进重编程 544

20.4.2抑制剂在重编程中的特定作用 545

20.4.3维生素C辅助组蛋白去甲基化酶促进重编程 546

20.4.4重编程过程中的间质-上皮转化 547

20.4.5小分子化合物替代重编程因子 548

20.4.6化学生物学方法协助单因子Oct4诱导重编程 549

20.4.7其他与体细胞重编程相关的化学生物学研究 550

20.5结语 550

参考文献 551

第21章 抗糖尿病药物作用靶标发现及其先导化合物设计 554

21.1引言 554

21.1.1糖尿病及糖尿病治疗药物简介 554

21.1.2化学生物学简介及其在糖尿病药物研发中的作用 555

21.2基于活性小分子为探针的抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证 556

21.2.1活性小分子探针简介 556

21.2.2活性小分子探针在抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证研究中的应用 556

21.2.3小结 561

21.3结构生物学在抗糖尿病药物新靶标、新机制发现与确证中的应用 562

21.3.1结构生物学的发展 562

21.3.2结构生物学在药物发现中的作用 563

21.3.3结构生物学在药物发现中的应用 563

21.3.4小结 565

21.4基于RNAi技术研究策略的抗糖尿病药物新靶标、新机制的发现与确证 566

21.4.1 RNAi技术简介 566

21.4.2 RNAi技术在药物开发中的应用 567

21.4.3 RNAi技术在抗糖尿病药物新靶标发现与确证中的作用 568

21.4.4小结 569

参考文献 570

第22章 PRL-3和SERCA2b作为新型抗肿瘤药物作用靶点的研究与小分子抑制剂 572

22.1抗肿瘤药物靶点研究的现状与存在的问题 572

22.2从肿瘤转移的关键功能分子到小分子抑制剂：PRL-3及其选择性抑制剂 574

22.2.1 PRL-3促进肿瘤转移的分子机制 574

22.2.2以PRL-3为靶点的肿瘤治疗与抑制剂的发现 578

22.3基于小分子化合物发现脂肪肉瘤分化与复发的关键功能分子：姜黄素及其靶蛋白SERCA2b的新功能 582

22.3.1小分子化合物姜黄素抑制人脂肪肉瘤细胞生存但不影响人正常脂肪细胞 583

22.3.2姜黄素在脂肪肉瘤细胞中的靶蛋白——肌浆网钙蛋白2b（SERCA2b） 584

22.3.3由姜黄素靶蛋白揭示的脂肪肉瘤分化机制及其与肿瘤进展的相关性 585

22.4结语 587

参考文献 588

第23章 以蛋白酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物研究 591

23.1激酶和酪氨酸激酶 591

23.2酪氨酸激酶的功能 592

23.3酪氨酸激酶和肿瘤的关系 593

23.4针对酪氨酸激酶的药物发现 594

23.5针对酪氨酸激酶的药物 595

23.6共价结合的酪氨酸激酶抑制剂 600

23.7 JAK家族激酶和JAK/STAT信号通路 601

23.8针对JAK的抗肿瘤药物 602

23.8.1JAK1/JAK2抑制剂 602

23.8.2JAK2激酶抑制剂17-hydroxy-jolkinolide B 603

23.9以酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物研究展望 603

参考文献 604

第24章 抗心血管疾病药物作用靶标发现及其先导化合物设计 607

24.1肾上腺素受体 607

24.1.1肾上腺素受体的分类及在心血管系统的生物学功能 608

24.1.2肾上腺素受体结构生物学的重大突破 609

24.1.3肾上腺素受体的药物研究 612

24.1.4展望 616

24.2 Xa凝血因子 616

24.2.1抗凝药物新靶标：Xa凝血因子 617

24.2.2抗凝药物新靶标：凝血酶 623

24.2.3展望 624

24.3肌球蛋白 624

24.3.1抗心衰新靶标：心肌肌球蛋白 624

24.3.2抗心衰新思路：心肌肌球蛋白激动剂 626

24.3.3心肌肌球蛋白激动剂的作用机制 627

24.3.4展望 628

参考文献 628

第25章 抗乙型肝炎病毒药物作用靶标的发现及研究 634

25.1具有抗HBV作用的免疫调节剂 635

25.1.1α-干扰素 635

25.1.2聚乙二醇α-干扰素 635

25.1.3胸腺肽α1. 635

25.1.4 HE2000 636

25.1.5 HepeX-B 636

25.1.6 EHT899 636

25.2抑制HBV-DNA聚合酶活性的核苷类药物 636

25.2.1拉米夫定 636

25.2.2阿德福韦酯 637

25.2.3恩替卡韦 637

25.2.4替比夫定 638

25.2.5泰诺福韦 638

25.3干扰HBV核壳体组装的活性化合物 639

25.3.1异芳香二氢嘧啶系列化合物 639

25.3.2疏水性荧光探针 639

25.3.3苯丙烯酰胺类化合物 640

25.3.4亚氨糖类化合物 640

25.4抑制HBV转录调节的活性化合物 641

25.5抑制HBV抗原分泌的活性化合物 641

25.6其他可能成为抗HBV药物作用的潜在靶点 641

25.6.1乙型肝炎病毒X抗原 641

25.6.2易位基序 642

25.6.3共价闭合环状HBV-DNA 642

25.6.4干扰素诱导的黏液病毒抵抗蛋白MxA 642

25.7展望 642

参考文献 643

第26章 抗菌药物作用靶标发现及其先导化合物设计 645

26.1引言 645

26.2后基因组时代抗菌作用靶标发现 649

26.2.1抗菌药物发现的历程和黄金时代 649

26.2.2抗菌药物高通量筛选的启示 649

26.2.3后基因组时代抗菌靶标发现的主要途径 650

26.2.4管家基因作为抗菌新靶标的研发现状及经验 653

26.2.5基于抗-致病力策略的抗菌靶标发现与验证 657

26.3基于靶标结构的抗菌药物设计和发现 662

26.3.1基于已有先导化合物的结构改造 663

26.3.2全新骨架先导化合物的发现 663

26.3.3基于靶标设计抗菌药物的优势和挑战 664

26.4国内研究现状简述 665

26.4.1细菌基因组测序助力抗菌新靶标鉴定 665

26.4.2生物化学和结构生物学研究促进靶标验证 666

26.4.3生物网络分析与模拟加速抗菌靶标发现 666

26.4.4药物设计技术加速先导化合物设计 666

26.4.5天然产物与抗菌药物联合使用研究 667

26.5总结和展望 667

参考文献 668