1 药物与药物靶点概述 1
1.1什么是药物？ 1
1.2药物靶点 3
1.2.1细胞结构 3
1.2.2分子水平的药物靶点 4
1.3分子间成键力 5
1.3.1静电和离子键 5
1.3.2氢键 6
1.3.3范德华相互作用 8
1.3.4偶极-偶极和离子-偶极相互作用 9
1.3.5排斥相互作用 9
1.3.6水分子作用和疏水相互作用 10
1.4药代动力学问题和药品 11
1.5药物的分类 11
1.6药物和药品的命名 12
A 药物靶点 15
2 蛋白质的结构和功能 17
2.1蛋白质的一级结构 17
2.2蛋白质的二级结构 18
2.2.1 α螺旋 18
2.2.2 β-折叠 18
2.2.3 β-转角 18
2.3蛋白质的三级结构 19
2.3.1共价键：二硫键 21
2.3.2离子和静电键 21
2.3.3氢键 21
2.3.4范德华和疏水相互作用 22
2.3.5成键相互作用的相对重要性 23
2.3.6平面肽键的角色 23
2.4蛋白质的四级结构 23
2.5翻译和翻译后修饰 25
2.6蛋白质组学 26
2.7蛋白质的功能 26
2.7.1结构蛋白 27
2.7.2转运蛋白 27
2.7.3酶和受体 27
2.7.4其他蛋白与蛋白-蛋白相互作用 28
3 酶的结构和功能 30
3.1酶催化剂 30
3.2酶如何降低活化能 31
3.3酶的活性位点 31
3.4底物结合于活性位点 32
3.5酶的催化作用 33
3.5.1结合相互作用 33
3.5.2酸碱催化 34
3.5.3亲核基团 34
3.5.4辅酶 35
3.5.5酶的命名和分类 36
3.5.6基因多态性和酶 36
3.6酶的调节 36
Box 3.1一氧化氮对酶的外部调控 38
3.7同工酶 39
3.8酶动力学：米-曼式方程 39
4 受体的结构和功能 42
4.1受体的作用 42
4.2神经递质和激素 42
4.3受体类型和亚型 45
4.4受体激活 45
4.5结合位点如何改变形状 45
4.6离子通道受体 45
4.6.1基本原理 47
4.6.2结构 48
4.6.3门控 49
4.6.4配体门控和电压门控离子通道 49
4.7 G蛋白偶联受体 50
4.7.1基本原理 50
4.7.2结构 51
4.7.3 G蛋白偶联受体中的视紫红质样家族 52
4.8激酶偶联受体 53
4.8.1基本原理 53
4.8.2酪氨酸激酶偶联受体的结构 54
4.8.3酪氨酸激酶偶联受体的激活机制 54
4.8.4酪氨酸激酶偶联受体 55
4.9胞内受体 56
4.10受体活性的调控 56
4.11基因多态性和受体 57
5 受体和信号转导 58
5.1 G蛋白偶联受体的信号转导通路 58
5.1.1受体配体复合物与G蛋白的相互作用 58
5.1.2涉及α亚单位的信号转导通路 59
5.2 G蛋白和腺苷酸环化酶的信号转导 60
5.2.1经αs亚单位的腺苷酸环化酶的激活 60
5.2.2蛋白激酶A的激活 60
5.2.3 Gi蛋白 61
5.2.4 cAMP的信号级联反应基本要点 62
5.2.5 βγ二聚体的作用 63
5.2.6磷酸化作用 63
5.3 G蛋白和磷脂酶C的信号转导 64
5.3.1 G蛋白对磷脂酶C的效应 64
5.3.2第二信使——甘油二酯的作用 65
5.3.3第二信使——三磷酸肌醇的作用 65
5.3.4磷脂酰肌醇二磷酸的再合成 66
5.4激酶偶联受体的信号转导 67
5.4.1信号蛋白和酶的激活 67
5.4.2小G蛋白 68
5.4.3经激酶受体鸟苷酸环化酶的激活 69
6 核酸的结构和功能 71
6.1 DNA的结构 71
6.1.1 DNA的一级结构 71
6.1.2 DNA的二级结构 71
6.1.3 DNA的三级结构 74
6.1.4染色质 76
6.1.5基因多态性和个体化给药 76
6.2核糖核酸和蛋白质合成 76
6.2.1 RNA的结构 76
6.2.2转录和翻译 77
6.2.3小核RNA 79
6.3遗传病 80
6.4分子生物学和基因工程 81
B 药效学和药动学 85
7 酶药物靶点 87
7.1作用于酶活性位点的抑制剂 87
7.1.1可逆型抑制剂 87
Box 7.1防冻剂中毒的治疗 88
7.1.2不可逆型抑制剂 89
7.2作用于变构结合位点的抑制剂 89
Box 7.2用于肥胖治疗的不可逆型抑制剂 90
7.3非竞争性抑制剂 90
7.4过渡态类似物：肾素抑制剂 91
7.5酶自杀性底物 92
Box 7.3自杀性底物 94
7.6抑制剂的同工酶选择性 94
Box 7.4设计具有同工酶选择性的药物 95
7.7酶抑制剂的医学用途 95
7.7.1抗微生物的酶抑制剂 95
7.7.2抗病毒的酶抑制剂 96
7.7.3抗机体自身酶的酶抑制剂 96
Box 7.5毒素对酶的作用 97
7.8酶动力学 98
7.8.1 Lineweaver-Burk曲线 98
7.8.2抑制剂的比较 99
8 受体药物靶点 101
8.1简介 101
8.2激动剂的设计 101
8.2.1结合基团 101
8.2.2结合基团的位置 102
8.2.3大小和形状 104
8.2.4药效学和药动学 104
8.2.5激动剂的例子 104
8.2.6别构调控剂 105
8.3拮抗剂的设计 105
8.3.1作用于结合位点的拮抗剂 105
Box 8.1作为分子标记物的拮抗剂 107
Box 8.2雌激素和雌激素受体 108
8.3.2作用于结合位点外的拮抗剂 110
8.4部分激动剂 110
8.5反激动剂 111
8.6脱敏和增敏 111
8.7耐受与依赖 113
8.8受体类型与亚型 113
8.9亲和力，效力和效能 115
9 核酸药物靶点 119
9.1作用于DNA的插入型药物 119
9.2拓扑异构酶位置：非插入型 121
9.3烷化剂和金属试剂 123
9.3.1氮芥 123
9.3.2亚硝基脲 124
9.3.3白消安 125
9.3.4顺铂 125
9.3.5达卡巴嗪和丙卡巴肼 126
9.3.6丝裂霉素C 127
9.4链剪切剂 128
9.5链终止剂 129
9.6基因转录的控制 130
9.7作用于RNA的药物 131
9.7.1结合于核糖体的药物 131
9.7.2反义核酸疗法 131
10 其他药物靶点 135
10.1作为药物靶点的转运蛋白 135
10.2作为药物靶点的结构蛋白 135
10.2.1作为药物靶点的病毒结构蛋白 135
10.2.2作为药物靶点的微管蛋白 135
Box 10.1作用于转运蛋白的抗抑郁药物 136
10.3作为药物靶点的生物合成原料 138
10.4作为药物靶点的生物合成过程：链终止剂 139
10.5蛋白-蛋白相互作用 139
Box 10.2靶向转录因子辅激活物 140
10.6作为药物靶点的脂质 143
10.6.1隧道分子 144
10.6.2离子泵 146
10.7作为药物靶点的糖类 147
10.7.1糖组学 147
10.7.2抗原和抗体 148
Box 10.3鞘糖脂 149
11 药代动力学和相关专题 152
11.1药效学与药代动力学 152
11.2药物吸收 152
11.3药物分布 154
11.3.1血供周围的分布 154
11.3.2组织分布 154
11.3.3细胞分布 155
11.3.4其他分布因素 155
11.3.5血脑屏障 155
11.3.6胎盘屏障 155
11.3.7药物-药物相互作用 156
11.4药物代谢 156
11.4.1 Ⅰ相和Ⅱ相代谢 156
11.4.2细胞色素P450酶催化的Ⅰ相代谢 157
11.4.3含黄素单氧化酶催化的Ⅰ相代谢 160
11.4.4其他酶催化的Ⅰ相代谢 160
11.4.5 Ⅱ相代谢 160
11.4.6代谢稳定性 163
11.4.7首过效应 164
11.5药物排泄 166
11.6给药途径 167
11.6.1口服给药 167
11.6.2黏膜吸收 168
11.6.3直肠给药 168
11.6.4局部给药 168
11.6.5吸入 168
11.6.6注射 169
11.6.7植入 169
11.7给药剂量 170
11.7.1半衰期 171
11.7.2稳态浓度 171
11.7.3药物耐受 171
11.7.4生物利用度 172
11.8剂型 172
11.9药物递送 172
案例分析：肾素 177
C 药物发现、设计和开发 187
12 药物设计的先导物的发现 187
12.1选择一种疾病 187
12.2选择一个药物靶点 187
12.2.1药物靶点 187
12.2.2发现药物靶点 188
Box 12.1新发现的靶点：细胞凋亡蛋白酶 189
12.2.3种群间的靶点特异性和选择性 189
12.2.4体内的靶点特异性和选择性 190
12.2.5靶向作用于特定器官和组织的药物 190
12.2.6缺陷 190
Box 12.2选择靶点的瓶颈 191
12.2.7多靶点药物 191
Box 12.3潜在毒性的早期测试 192
12.3确定生物测定方法 192
12.3.1生物测定方法的选择 193
12.3.2体外测试 193
12.3.3体内测试 194
12.3.4测试效度 194
12.3.5高通量筛选 194
12.3.6 NMR筛选 195
12.3.7亲和力筛选 195
12.3.8表面等离子共振 196
12.3.9闪烁亲近分析（SPA） 196
12.3.10等温滴定量热法（ITC） 196
12.3.11虚拟筛选 197
12.4发现先导化合物 197
12.4.1筛选天然产物 199
12.4.2医药民俗 200
12.4.3筛选合成化合物库 200
12.4.4已有药物 202
12.4.5从天然配体或调控子出发 202
Box 12.4副作用的选择性优化 204
Box 12.5天然配体作为先导化合物 204
12.4.6组合和平行合成 204
12.4.7计算机辅助先导化合物设计 205
12.4.8偶然发现和有准备者 205
Box 12.6偶然发现的例子 206
12.4.9计算机筛选结构数据库 206
12.4.10基于片断的先导发现 207
Box 12.7利用NMR光谱发现先导化合物 208
Box 12.8虚拟点击化学 209
12.5分离和提纯 209
12.6结构确证 209
12.7草药医学 210
13 药物设计的优化靶点相互作用 212
13.1构效关系 212
13.1.1乙醇和苯酚的结合作用 213
13.1.2芳环的结合作用 214
13.1.3烯烃的结合作用 215
13.1.4酮和醛的结合作用 215
13.1.5胺的结合作用 215
13.1.6酰胺的结合作用 216
13.1.7季铵盐的结合作用 218
13.1.8羧酸的结合作用 218
13.1.9酯的结合作用 218
13.1.10烷基卤和芳卤的结合作用 219
13.1.11硫醇和硫酯的结合作用 220
13.1.12其他官能团的结合作用 220
13.1.13烷基和碳骨架的结合作用 220
13.1.14杂环的结合作用 220
13.1.15电子等排 222
13.1.16测试步骤 222
13.2药效团的确证 223
13.3药物优化的药物设计策略 225
13.3.1取代基变换 225
13.3.2结构延伸 227
Box 13.1延伸策略的使用 228
13.3.3链延长/缩短 228
13.3.4扩环/缩环 228
13.3.5环变换 229
13.3.6环融合 230
13.3.7电子等排和生物电子等排 230
13.3.8结构简化 232
Box 13.2简化 233
13.3.9结构的刚性化 234
Box 13.3药物设计中的刚化策略 236
13.3.10构象限制 237
13.3.11基于结构的药物设计和分子模拟 237
13.3.12 NMR药物设计 238
13.3.13运气和灵感 238
Box 13.4运气 239
14 药物设计的优化进入靶点能力 242
14.1优化疏水/亲水性质 242
14.1.1变换烷基与酰基取代基以改变极性 243
14.1.2变换极性官能团以改变极性 243
14.1.3变换N-烷基取代基以改变pK a 244
14.1.4变换芳基取代基以改变pK a 244
14.1.5生物电子等排变成极性基团 244
Box 14.1使用生物电子等排增加吸收 245
14.2增加药物抗化学和酶降解的能力 245
14.2.1位阻效应 245
14.2.2生物电子等排体的电子效应 245
14.2.3代谢阻滞 246
14.2.4易代谢基团的移除或替换 246
14.2.5基团变换 247
14.2.6环变换和取代 247
14.3使药物更易代谢 248
14.3.1引入易代谢基团 249
14.3.2自降解药物 249
Box 14.2降低药物的寿命 249
14.4靶向药物 250
14.4.1肿瘤细胞靶向：“搜索和破坏”药物 250
14.4.2胃肠道感染靶向 251
14.4.3外周靶向而非中枢神经系统靶向 251
14.5降低毒性 251
14.6前药 251
14.6.1提高膜透性 252
Box 14.3前药中变换酯基 253
14.6.2延长药物活性 254
14.6.3掩盖药物毒性和副作用 255
14.6.4降低水溶性 255
14.6.5提高水溶性 256
Box 14.5提高水溶性 256
14.6.6靶向前药 256
14.6.7提高化学稳定性 257
14.6.8外部效应激活的前药（安眠药） 257
14.7药物联用 258
14.7.1“哨兵”药物 258
14.7.2将药物的活性范围局限化 259
14.7.3增加吸收 259
14.8内源性化合物作为药物 259
14.8.1神经递质 259
14.8.2天然激素，肽和蛋白质作为药物 260
14.8.3抗体作为药物 261
14.9药物设计中的肽和肽模拟物 262
14.9.1肽模拟物 262
14.9.2肽类药物 264
14.10寡核苷酸药物 264
15 使药物进入市场 268
15.1临床前和临床试验 268
15.1.1毒性测试 268
15.1.2药物代谢研究 270
Box 15.1药物代谢研究与药物设计 270
15.1.3药理，药剂和稳定性试验 271
15.1.4临床试验 271
15.2专利和法规事务 274
15.2.1专利 274
15.2.2法规事务 276
15.3化学和工艺研究 278
15.3.1化学研究 278
Box 15.2艾巴佐坦的合成 279
15.3.2工艺研究 279
15.3.3候选药物的选择 280
Box 15.3 ICI D7114的合成 280
15.3.4天然产物 281
案例2：ACE抑制剂的设计 285
案例3：青蒿素及相关抗疟药物 292
案例4：奥沙尼喹的设计 298
D 重要工具 305
16 组合和平行合成 307
16.1药物化学中的组合和平行合成 307
16.2固相技术 308
16.2.1固相载体 308
16.2.2锚/连接臂 310
16.2.3保护基团和合成策略 311
16.3组合合成中的混合与拆分方法 312
16.4活性化合物的结构确证 313
16.4.1标记 313
16.4.2光刻法 315
16.5组合合成举例 316
16.6动态组合合成 318
Box 16.1万古霉素二聚体的动态组合合成 319
16.7规划和设计组合合成 320
16.7.1“蜘蛛样”骨架 320
16.7.2设计类药分子 321
16.7.3骨架 321
Box 16.2骨架举例 322
16.7.4取代基变换 323
16.7.5设计用于先导优化的化合物库 323
16.7.6计算机设计的化合物库 323
16.8活性测试 323
16.8.1高通量筛选 323
16.8.2 “on bead”或“off bead”筛选 324
16.9平行合成 324
16.9.1固相萃取 325
16.9.2液相有机合成中树脂的使用 326
16.9.3固相载体上的反应物：捕捉与释放 327
16.9.4微波技术 328
16.9.5平行合成中的微流体 329
17 药物化学中的计算机应用 332
17.1分子和量子力学 332
17.1.1分子力学 332
17.1.2量子力学 332
17.1.3方法的选择 333
17.2描绘化学结构 333
17.3三维结构 333
17.4能量优化 334
Box 17.1阿朴吗啡的能量优化 334
17.5观察分子的三维结构 335
17.6分子尺寸 335
17.7分子性质 336
17.7.1部分电荷 336
17.7.2分子静电势 337
17.7.3分子轨道 338
Box 17.2 HOMO和LUMO轨道的研究 339
17.7.4光谱跃迁 339
17.7.5利用格点测量分子性质 339
17.8构象分析 341
17.8.1局部和全局能量优化 341
17.8.2分子动力学 341
17.8.3逐步键旋转 342
Box 17.3通过分子动力学寻找环结构的构象 343
17.8.4蒙特卡罗和模拟退火方法 343
17.8.5遗传和进化算法 345
17.9结构比较和叠合 346
17.10确证活性构象 347
17.10.1 X射线晶体衍射 347
17.10.2刚性和非刚性配体的比较 348
Box 17.4活性构象的确证 348
17.11 3D药效团确证 350
17.11.1 X射线晶体衍射 350
17.11.2活性化合物的结构比较 350
17.11.3药效团的自动确证 350
17.12对接 352
17.12.1手动对接 352
17.12.2自动对接 352
17.12.3定义结合位点的分子表面 352
17.12.4基于形状互补的刚性对接 353
17.12.5对接程序的格点 356
17.12.6给予氢键基团比对的刚性对接 356
17.12.7柔性配体的刚性对接：FLOG算法 357
17.12.8柔性配体的对接：定位和生长程序 357
17.12.9柔性配体的对接：模拟退火和遗传算法 361
17.13自动筛选数据库寻找先导化合物 362
17.14蛋白质映射 362
17.14.1构建蛋白质模型：同源模建 362
17.14.2构建结合位点：假想的仿真受体 363
Box 17.5构建受体图形 364
17.15从头设计 365
17.15.1从头设计的基本原理 365
17.15.2自动从头设计 366
17.16规划组合合成 373
17.17数据库处理 374
18 定量构效关系QSAR 377
18.1图形和方程 377
18.2物理化学性质 378
18.2.1疏水性 379
Box 18.1改变logP以消除中枢神经系统副作用 381
18.2.2电子效应 382
Box 18.2二乙基苯基磷酸盐的杀虫活性 384
18.2.3立体效应 384
18.2.4其他物理化学参数 385
18.3 Hansch方程 385
Box 18.3抗疟药物的Hansch方程 386
18.4 Craig图形 387
18.5 Topliss流程 388
18.6生物电子等排 390
18.7 Free-Wilson方法 390
18.8规划QSAR研究 391
18.9案例分析 391
18.10三维定量构效关系 394
18.10.1定义立体场和静电场 394
18.10.2将形状和电子分布与生物活性相关联 395
18.10.3 CoMFA与传统QSAR相比的优势 397
18.10.4 CoMFA的问题 397
18.10.5其他的3D QSAR方法 398
18.10.6案例分析：微管聚合抑制剂 400
案例5：嘧啶合成酶抑制剂的设计 403
案例6：作为抗焦虑的5-羟色胺拮抗剂的设计 407
E 药物化学专题 419
19 抗生素 421
19.1抗生素历史 421
19.2细菌 423
19.3抗生素的作用机理 423
19.4干扰细胞代谢的抗生素（抗代谢物） 424
19.4.1磺胺类抗生素 424
Box 19.1具有诱导毒性的磺胺类似物 425
Box 19.2肠道感染的治疗 426
19.4.2其他抗代谢物 428
19.5抑制细胞壁合成的抗生素 429
19.5.1青霉素 429
Box 19.3苄青霉素和苯氧甲基青霉素的临床应用 431
Box 19.4绿脓杆菌 434
Box 19.5异噁唑基青霉素 440
Box 19.6抗β内酰胺酶青霉素 440
Box 19.7氨苄青霉素前药 442
Box 19.8广谱青霉素的临床性质 444
19.5.2头孢菌素 444
Box 19.9 3-甲基头孢菌素的合成 448
Box 19.10头孢菌素的临床性质 450
19.5.3.其他β内酰胺类抗生素 450
19.5.4 β内酰胺酶抑制剂 451
Box 19.11多种β内酰胺酶抑制剂的临床应用 452
19.5.5其他作用于细菌细胞壁合成的药物 454
Box 19.12环丝氨酸、杆菌肽和万古霉素临床性质 458
19.6作用于细胞膜的抗生素 459
19.6.1缬氨霉素和短杆菌肽 459
19.6.2多黏菌素B 459
19.6.3杀手纳米管 459
19.6.4环脂肽类 459
Box 19.13作用于细胞膜药物的临床应用 460
19.7阻碍蛋白质合成的抗生素 460
19.7.1氨基糖苷类 460
Box 19.14氨基糖苷类药物的临床应用 462
19.7.2四环素类 462
19.7.3氯霉素 462
19.7.4大环内脂类 462
19.7.5林可酰胺类 463
19.7.6链霉杀阳菌素 464
19.7.7唑烷酮类 464
Box 19.16大环内脂类、林可酰胺类、链霉杀阳菌素和唑烷酮类的临床应用 465
19.8作用于核酸转录和复制的药物 465
19.8.1喹诺酮类和氟喹诺酮类 466
Box 19.17环丙米特 466
Box 19.18喹诺酮类和氟喹诺酮类药物的临床性质 467
19.8.2氨吖啶 467
19.8.3利福霉素 468
19.8.4硝基咪唑类和呋喃妥英类 468
19.9其他药物 468
Box 19.19利福霉素和其他药物的临床性质 469
19.10抗药性 469
19.10.1由突变引起的抗药性 470
19.10.2基因转移引起的抗药性 470
19.10.3引起抗药性的其他因素 470
19.10.4前景 471
Box 19.20抗寄生虫药物 473
20 抗病毒药 475
20.1病毒与病毒性疾病 475
20.2病毒的结构 475
20.3病毒的生命周期 476
20.4疫苗 477
20.5抗病毒药的基本原理 478
20.6抗DNA病毒的抗病毒药物 479
20.6.1病毒DNA聚合酶抑制剂 479
Box 20.1病毒DNA聚合酶抑制剂的临床性质 482
20.6.2微管蛋白聚合酶抑制剂 482
20.6.3反义治疗 482
20.7抗RNA病毒药物：HIV 483
20.7.1 HIV的结构和生命周期 483
20.7.2针对HIV的抗病毒治疗 484
Box 20.2抗HIV药物的临床应用 485
20.7.3病毒逆转录抑制剂 485
20.7.4蛋白酶抑制剂 487
Box 20.3逆转录酶抑制剂的临床应用 488
20.7.5其他靶点抑制剂 500
Box 20.4蛋白酶抑制剂的临床应用 501
20.8作用于RNA病毒的抗病毒药物：流感病毒 503
20.8.1流感病毒的结构和生命周期 503
20.8.2离子通道阻滞剂：金刚烷胺 505
20.9抗RNA病毒药物：感冒病毒 514
20.10广谱抗病毒药物 514
20.10.1作用于三磷酸胞苷的药物 515
20.10.2作用于S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的药物 516
20.10.3病毒唑 516
20.10.4干扰素 516
20.10.5抗体和核酶 516
20.11生物恐怖主义和天花 517
21 抗肿瘤药 519
21.1肿瘤概要 519
21.1.1定义 519
21.1.2肿瘤致病因素 519
21.1.3遗传因素：原癌基因和抑癌基因 519
21.1.4异常信号转导通路 520
21.1.5生长抑制信号的无反应性 521
21.1.6细胞周期调节的异常 521
21.1.7凋亡和p53蛋白 522
21.1.8端粒酶 524
21.1.9血管再生 525
21.1.10组织浸润与转移 526
21.1.11癌症治疗 526
21.1.12抗药性 528
21.2直接作用于核酸的药物 529
21.2.1插入剂 529
Box 21.1插入剂的临床应用 530
21.2.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂 531
Box 21.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂的临床性质 531
21.2.3烷基化和金属化药物 532
Box 21.3烷基化和金属化药物的临床性质 534
21.2.4链式剪切剂 535
21.2.5反义治疗 535
21.3作用于酶的药物：抗代谢物 535
21.3.1二氢叶酸还原酶抑制剂 535
21.3.2胸苷酸合成酶抑制剂 536
Box 21.4抗代谢物的临床应用 538
21.3.3核苷酸还原酶抑制剂 538
21.3.4腺苷脱氨酶抑制剂 539
21.3.5 DNA聚合酶抑制剂 539
21.3.6嘌呤拮抗剂 540
21.4激素疗法 540
21.4.1糖皮质激素，雌激素，孕激素和雄激素 540
21.4.2黄体生成素释放激素激动剂 541
21.4.3抗雌激素药物 541
21.4.4抗雄激素药物 542
21.4.5芳香化酶抑制剂 542
21.5作用于结构蛋白的药物 543
Box 21.5激素疗法的临床应用 544
21.5.1抑制微管蛋白聚合的药物 544
21.5.2抑制微管解聚的药物 546
Box 21.6作用于结构蛋白的药物的临床应用 547
21.6信号通路抑制剂 547
21.6.1法尼基转移酶和Ras蛋白的抑制 547
Box 21.7非肽类法尼基转移酶抑制剂的研发 551
21.6.2蛋白激酶抑制剂 551
Box 21.8吉非替尼及其类似物的合成 554
Box 21.9伊马替尼及其类似物的合成 556
Box 21.10索拉非尼的设计 561
Box 21.11激酶抑制剂的临床应用 562
21.7其他酶抑制剂 563
21.7.1基质金属蛋白酶抑制剂 563
21.7.2环氧化酶2抑制剂 565
21.7.3蛋白酶体抑制剂 565
21.7.4组胺去乙酰化酶抑制剂 566
21.7.5其他酶靶点 566
21.8其他抗肿瘤药物 567
21.8.1合成药物 567
21.8.2天然产物 568
21.8.3蛋白疗法 569
21.8.4对转录因子-辅激活物相互作用的调控 569
21.9抗体，抗体缀合与基因治疗 570
21.9.1单克隆抗体 570
Box 21.12抗体和抗体-药物缀合的临床应用 570
21.9.2抗体-药物缀合 571
21.9.3抗体导向酶前药疗法（ADEPT） 572
Box 21.13吉妥单抗：抗体-药物缀合物 573
21.9.4抗体导向酶前药疗法 574
21.9.5基因导向酶前药疗法 574
21.9.6基因治疗的其他形式 575
21.10光能疗法 575
22 拟胆碱能药物，抗胆碱能药物和抗胆碱酯酶药物 579
22.1外周神经系统 579
22.2外周神经系统的运动神经 580
22.2.1躯体运动神经 580
22.2.2自主运动神经 581
22.2.3肠系统 581
22.3神经递质 581
22.4外周神经系统的作用 582
22.5胆碱能系统 582
22.5.1胆碱能信号系统 582
22.5.2突触前控制系统 583
22.5.3共递质 583
22.6胆碱能受体的激动剂 584
22.7乙酰胆碱：结构，构效关系和受体结合 585
22.8乙酰胆碱的不稳定性 587
22.9乙酰胆碱类似物的设计 587
22.9.1立体效应 587
22.9.2电子效应 588
22.9.3结合立体效应和电子效应 589
22.10胆碱能激动剂的临床应用 589
22.10.1毒蕈碱型激动剂 589
22.10.2烟碱型激动剂 589
22.11毒蕈碱型胆碱能受体的拮抗剂 590
22.11.1毒蕈碱型胆碱能拮抗剂的作用和应用 590
22.11.2毒蕈碱型拮抗剂 590
Box 22.1光亲和标记 593
22.12烟碱型胆碱能受体的拮抗剂 594
22.12.1烟碱型拮抗剂的应用 594
22.12.2烟碱型拮抗剂 594
22.13受体结构 598
22.14抗胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶 599
22.14.1抗胆碱酯酶的作用 599
22.14.2乙酰胆碱酯酶的结构 599
22.14.3乙酰胆碱酯酶的活性位点 599
22.15抗胆碱酯酶药物 601
22.15.1氨基甲酸盐 601
22.15.2有机磷酸酯类化合物 603
22.16解磷定：有机磷酸酯类解毒药 605
22.17作为“智慧药物”的抗胆碱酯酶药物 606
Box 22.2苔藓 607
23 药物对肾上腺素神经系统的作用 609
23.1肾上腺素神经系统 609
23.1.1周围神经系统 609
23.1.2中枢神经系统 609
23.2肾上腺素受体 609
23.2.1肾上腺素受体的类型 609
23.2.2肾上腺素受体的分布 610
Box 23.1肾上腺素药物的临床应用 611
23.3肾上腺素受体的内源性激动剂 611
23.4儿茶酚胺的生物合成 612
23.5儿茶酚胺的生物代谢 612
23.6神经传递 612
23.6.1神经传递的过程 612
23.6.2共递质 613
23.6.3突触前受体及其控制 614
23.7药物靶点 614
23.8肾上腺素结合位点 615
23.9构效关系 615
23.9.1儿茶酚胺的重要结合基团 616
23.9.2 α和β肾上腺素受体的选择性 617
23.10肾上腺素激动剂 617
23.10.1肾上腺素激动剂 617
23.10.2 α1-，α2-， β1和β3-激动剂 618
23.10.3 β2-激动剂及哮喘的治疗 619
Box 23.2柳丁氨醇的合成 620
23.11肾上腺素受体拮抗剂 620
23.11.1 α/β阻滞剂 620
23.11.2 α阻滞剂 621
23.11.2作为心血管药物的β阻滞剂 623
Box 23.3芳氧丙醇胺类的合成 623
Box 23.4 β阻滞剂的临床应用 626
23.12其他影响肾上腺素传递的药物 626
23.12.1影响肾上腺素生物合成的药物 627
23.12.2阻滞去甲肾上腺素摄取入囊泡的药物 627
23.12.3囊泡对去甲肾上腺素的释放 627
23.12.4突触前神经细胞对去甲肾上腺素再摄取的抑制剂 629
23.12.5代谢酶的抑制 630
23.12.6 α2-肾上腺素受体的拮抗剂 632
24 阿片类镇痛药 632
24.1阿片的历史 633
24.2活性原则：吗啡 633
24.2.1吗啡的分离 633
24.2.2构效关系 634
Box 24.1吗啡的临床应用 634
24.3构效关系 636
24.4吗啡的分子靶点：阿片受体 636
24.5吗啡：药效学和药动学 638
24.6吗啡的类似物 638
24.6.1取代基的变化 639
Box 24.2 N-烷基化吗啡类似物的合成 639
24.6.2药物的延伸 640
24.6.3药物简化或剖裂 644
24.6.4刚化 644
Box 24.3作为止泻剂的阿片类药物 645
Box 24.4东罂粟碱的合成 646
24.7激动剂和拮抗剂 648
24.8内源性阿片肽和阿片样物质 648
24.8.1内源性阿片肽 649
Box 24.5阿片样物质及其对阿片受体作用的比较 649
24.8.2脑啡肽的类似物 650
24.8.3肽酶的阻滞剂 650
24.8.4内源性吗啡 651
24.9展望 653
25 抗溃疡药物 653
25.1消化性溃疡 653
25.1.1定义 653
25.1.2病因 653
25.1.3治疗 653
25.1.4胃酸的释放 654
25.2 H2拮抗剂 655
25.2.1组胺和组胺受体 656
25.2.2先导化合物的寻找 659
25.2.3先导化合物的开发：螯合剂键合理论 660
25.2.4从部分激动剂到拮抗剂：丁咪胺的开发 661
25.2.5甲硫咪胺的开发 664
25.2.6甲氰咪胍的开发 665
25.2.7甲氰咪胍 666
Box 25.1甲氰咪胍的合成 667
25.2.8甲氰咪胍类似物的进一步研究 670
25.2.9新一代的H2拮抗剂 672
25.2.10 H1和H2拮抗剂的比较 673
25.2.11 H2受体和H2受体拮抗剂 673
25.3质子泵抑制剂 673
25.3.1壁细胞及其质子泵 674
25.3.2质子泵抑制剂 675
25.3.3抑制机理 676
25.3.4质子泵抑制剂的代谢 676
25.3.5奥美拉唑和索美拉唑的设计 679
25.3.6其他质子泵抑制剂 679
25.4幽门螺旋杆菌和抗菌药物的应用 680
25.4.1治疗 680
25.5传统药物和草本药物 681
案例研究7：目前对抗抑郁药物的研究 683
附录1 重要氨基酸 689
附录2 标准基因编码 690
附录3 QSAR的统计数据 691
附录4 神经的作用 694
附录5 微生物 698
附录6 药物及其商品名 700
词汇表 707
一般推荐阅读物 725