药物化学导论 原著第4版 英文PDF电子书下载

1 药物与药物靶点概述 1

1.1什么是药物？ 1

1.2药物靶点 3

1.2.1细胞结构 3

1.2.2分子水平的药物靶点 4

1.3分子间成键力 5

1.3.1静电和离子键 5

1.3.2氢键 6

1.3.3范德华相互作用 8

1.3.4偶极-偶极和离子-偶极相互作用 9

1.3.5排斥相互作用 9

1.3.6水分子作用和疏水相互作用 10

1.4药代动力学问题和药品 11

1.5药物的分类 11

1.6药物和药品的命名 12

A 药物靶点 15

2 蛋白质的结构和功能 17

2.1蛋白质的一级结构 17

2.2蛋白质的二级结构 18

2.2.1 α螺旋 18

2.2.2 β-折叠 18

2.2.3 β-转角 18

2.3蛋白质的三级结构 19

2.3.1共价键：二硫键 21

2.3.2离子和静电键 21

2.3.3氢键 21

2.3.4范德华和疏水相互作用 22

2.3.5成键相互作用的相对重要性 23

2.3.6平面肽键的角色 23

2.4蛋白质的四级结构 23

2.5翻译和翻译后修饰 25

2.6蛋白质组学 26

2.7蛋白质的功能 26

2.7.1结构蛋白 27

2.7.2转运蛋白 27

2.7.3酶和受体 27

2.7.4其他蛋白与蛋白-蛋白相互作用 28

3 酶的结构和功能 30

3.1酶催化剂 30

3.2酶如何降低活化能 31

3.3酶的活性位点 31

3.4底物结合于活性位点 32

3.5酶的催化作用 33

3.5.1结合相互作用 33

3.5.2酸碱催化 34

3.5.3亲核基团 34

3.5.4辅酶 35

3.5.5酶的命名和分类 36

3.5.6基因多态性和酶 36

3.6酶的调节 36

Box 3.1一氧化氮对酶的外部调控 38

3.7同工酶 39

3.8酶动力学：米-曼式方程 39

4 受体的结构和功能 42

4.1受体的作用 42

4.2神经递质和激素 42

4.3受体类型和亚型 45

4.4受体激活 45

4.5结合位点如何改变形状 45

4.6离子通道受体 45

4.6.1基本原理 47

4.6.2结构 48

4.6.3门控 49

4.6.4配体门控和电压门控离子通道 49

4.7 G蛋白偶联受体 50

4.7.1基本原理 50

4.7.2结构 51

4.7.3 G蛋白偶联受体中的视紫红质样家族 52

4.8激酶偶联受体 53

4.8.1基本原理 53

4.8.2酪氨酸激酶偶联受体的结构 54

4.8.3酪氨酸激酶偶联受体的激活机制 54

4.8.4酪氨酸激酶偶联受体 55

4.9胞内受体 56

4.10受体活性的调控 56

4.11基因多态性和受体 57

5 受体和信号转导 58

5.1 G蛋白偶联受体的信号转导通路 58

5.1.1受体配体复合物与G蛋白的相互作用 58

5.1.2涉及α亚单位的信号转导通路 59

5.2 G蛋白和腺苷酸环化酶的信号转导 60

5.2.1经αs亚单位的腺苷酸环化酶的激活 60

5.2.2蛋白激酶A的激活 60

5.2.3 Gi蛋白 61

5.2.4 cAMP的信号级联反应基本要点 62

5.2.5 βγ二聚体的作用 63

5.2.6磷酸化作用 63

5.3 G蛋白和磷脂酶C的信号转导 64

5.3.1 G蛋白对磷脂酶C的效应 64

5.3.2第二信使——甘油二酯的作用 65

5.3.3第二信使——三磷酸肌醇的作用 65

5.3.4磷脂酰肌醇二磷酸的再合成 66

5.4激酶偶联受体的信号转导 67

5.4.1信号蛋白和酶的激活 67

5.4.2小G蛋白 68

5.4.3经激酶受体鸟苷酸环化酶的激活 69

6 核酸的结构和功能 71

6.1 DNA的结构 71

6.1.1 DNA的一级结构 71

6.1.2 DNA的二级结构 71

6.1.3 DNA的三级结构 74

6.1.4染色质 76

6.1.5基因多态性和个体化给药 76

6.2核糖核酸和蛋白质合成 76

6.2.1 RNA的结构 76

6.2.2转录和翻译 77

6.2.3小核RNA 79

6.3遗传病 80

6.4分子生物学和基因工程 81

B 药效学和药动学 85

7 酶药物靶点 87

7.1作用于酶活性位点的抑制剂 87

7.1.1可逆型抑制剂 87

Box 7.1防冻剂中毒的治疗 88

7.1.2不可逆型抑制剂 89

7.2作用于变构结合位点的抑制剂 89

Box 7.2用于肥胖治疗的不可逆型抑制剂 90

7.3非竞争性抑制剂 90

7.4过渡态类似物：肾素抑制剂 91

7.5酶自杀性底物 92

Box 7.3自杀性底物 94

7.6抑制剂的同工酶选择性 94

Box 7.4设计具有同工酶选择性的药物 95

7.7酶抑制剂的医学用途 95

7.7.1抗微生物的酶抑制剂 95

7.7.2抗病毒的酶抑制剂 96

7.7.3抗机体自身酶的酶抑制剂 96

Box 7.5毒素对酶的作用 97

7.8酶动力学 98

7.8.1 Lineweaver-Burk曲线 98

7.8.2抑制剂的比较 99

8 受体药物靶点 101

8.1简介 101

8.2激动剂的设计 101

8.2.1结合基团 101

8.2.2结合基团的位置 102

8.2.3大小和形状 104

8.2.4药效学和药动学 104

8.2.5激动剂的例子 104

8.2.6别构调控剂 105

8.3拮抗剂的设计 105

8.3.1作用于结合位点的拮抗剂 105

Box 8.1作为分子标记物的拮抗剂 107

Box 8.2雌激素和雌激素受体 108

8.3.2作用于结合位点外的拮抗剂 110

8.4部分激动剂 110

8.5反激动剂 111

8.6脱敏和增敏 111

8.7耐受与依赖 113

8.8受体类型与亚型 113

8.9亲和力，效力和效能 115

9 核酸药物靶点 119

9.1作用于DNA的插入型药物 119

9.2拓扑异构酶位置：非插入型 121

9.3烷化剂和金属试剂 123

9.3.1氮芥 123

9.3.2亚硝基脲 124

9.3.3白消安 125

9.3.4顺铂 125

9.3.5达卡巴嗪和丙卡巴肼 126

9.3.6丝裂霉素C 127

9.4链剪切剂 128

9.5链终止剂 129

9.6基因转录的控制 130

9.7作用于RNA的药物 131

9.7.1结合于核糖体的药物 131

9.7.2反义核酸疗法 131

10 其他药物靶点 135

10.1作为药物靶点的转运蛋白 135

10.2作为药物靶点的结构蛋白 135

10.2.1作为药物靶点的病毒结构蛋白 135

10.2.2作为药物靶点的微管蛋白 135

Box 10.1作用于转运蛋白的抗抑郁药物 136

10.3作为药物靶点的生物合成原料 138

10.4作为药物靶点的生物合成过程：链终止剂 139

10.5蛋白-蛋白相互作用 139

Box 10.2靶向转录因子辅激活物 140

10.6作为药物靶点的脂质 143

10.6.1隧道分子 144

10.6.2离子泵 146

10.7作为药物靶点的糖类 147

10.7.1糖组学 147

10.7.2抗原和抗体 148

Box 10.3鞘糖脂 149

11 药代动力学和相关专题 152

11.1药效学与药代动力学 152

11.2药物吸收 152

11.3药物分布 154

11.3.1血供周围的分布 154

11.3.2组织分布 154

11.3.3细胞分布 155

11.3.4其他分布因素 155

11.3.5血脑屏障 155

11.3.6胎盘屏障 155

11.3.7药物-药物相互作用 156

11.4药物代谢 156

11.4.1 Ⅰ相和Ⅱ相代谢 156

11.4.2细胞色素P450酶催化的Ⅰ相代谢 157

11.4.3含黄素单氧化酶催化的Ⅰ相代谢 160

11.4.4其他酶催化的Ⅰ相代谢 160

11.4.5 Ⅱ相代谢 160

11.4.6代谢稳定性 163

11.4.7首过效应 164

11.5药物排泄 166

11.6给药途径 167

11.6.1口服给药 167

11.6.2黏膜吸收 168

11.6.3直肠给药 168

11.6.4局部给药 168

11.6.5吸入 168

11.6.6注射 169

11.6.7植入 169

11.7给药剂量 170

11.7.1半衰期 171

11.7.2稳态浓度 171

11.7.3药物耐受 171

11.7.4生物利用度 172

11.8剂型 172

11.9药物递送 172

案例分析：肾素 177

C 药物发现、设计和开发 187

12 药物设计的先导物的发现 187

12.1选择一种疾病 187

12.2选择一个药物靶点 187

12.2.1药物靶点 187

12.2.2发现药物靶点 188

Box 12.1新发现的靶点：细胞凋亡蛋白酶 189

12.2.3种群间的靶点特异性和选择性 189

12.2.4体内的靶点特异性和选择性 190

12.2.5靶向作用于特定器官和组织的药物 190

12.2.6缺陷 190

Box 12.2选择靶点的瓶颈 191

12.2.7多靶点药物 191

Box 12.3潜在毒性的早期测试 192

12.3确定生物测定方法 192

12.3.1生物测定方法的选择 193

12.3.2体外测试 193

12.3.3体内测试 194

12.3.4测试效度 194

12.3.5高通量筛选 194

12.3.6 NMR筛选 195

12.3.7亲和力筛选 195

12.3.8表面等离子共振 196

12.3.9闪烁亲近分析（SPA） 196

12.3.10等温滴定量热法（ITC） 196

12.3.11虚拟筛选 197

12.4发现先导化合物 197

12.4.1筛选天然产物 199

12.4.2医药民俗 200

12.4.3筛选合成化合物库 200

12.4.4已有药物 202

12.4.5从天然配体或调控子出发 202

Box 12.4副作用的选择性优化 204

Box 12.5天然配体作为先导化合物 204

12.4.6组合和平行合成 204

12.4.7计算机辅助先导化合物设计 205

12.4.8偶然发现和有准备者 205

Box 12.6偶然发现的例子 206

12.4.9计算机筛选结构数据库 206

12.4.10基于片断的先导发现 207

Box 12.7利用NMR光谱发现先导化合物 208

Box 12.8虚拟点击化学 209

12.5分离和提纯 209

12.6结构确证 209

12.7草药医学 210

13 药物设计的优化靶点相互作用 212

13.1构效关系 212

13.1.1乙醇和苯酚的结合作用 213

13.1.2芳环的结合作用 214

13.1.3烯烃的结合作用 215

13.1.4酮和醛的结合作用 215

13.1.5胺的结合作用 215

13.1.6酰胺的结合作用 216

13.1.7季铵盐的结合作用 218

13.1.8羧酸的结合作用 218

13.1.9酯的结合作用 218

13.1.10烷基卤和芳卤的结合作用 219

13.1.11硫醇和硫酯的结合作用 220

13.1.12其他官能团的结合作用 220

13.1.13烷基和碳骨架的结合作用 220

13.1.14杂环的结合作用 220

13.1.15电子等排 222

13.1.16测试步骤 222

13.2药效团的确证 223

13.3药物优化的药物设计策略 225

13.3.1取代基变换 225

13.3.2结构延伸 227

Box 13.1延伸策略的使用 228

13.3.3链延长/缩短 228

13.3.4扩环/缩环 228

13.3.5环变换 229

13.3.6环融合 230

13.3.7电子等排和生物电子等排 230

13.3.8结构简化 232

Box 13.2简化 233

13.3.9结构的刚性化 234

Box 13.3药物设计中的刚化策略 236

13.3.10构象限制 237

13.3.11基于结构的药物设计和分子模拟 237

13.3.12 NMR药物设计 238

13.3.13运气和灵感 238

Box 13.4运气 239

14 药物设计的优化进入靶点能力 242

14.1优化疏水/亲水性质 242

14.1.1变换烷基与酰基取代基以改变极性 243

14.1.2变换极性官能团以改变极性 243

14.1.3变换N-烷基取代基以改变pK a 244

14.1.4变换芳基取代基以改变pK a 244

14.1.5生物电子等排变成极性基团 244

Box 14.1使用生物电子等排增加吸收 245

14.2增加药物抗化学和酶降解的能力 245

14.2.1位阻效应 245

14.2.2生物电子等排体的电子效应 245

14.2.3代谢阻滞 246

14.2.4易代谢基团的移除或替换 246

14.2.5基团变换 247

14.2.6环变换和取代 247

14.3使药物更易代谢 248

14.3.1引入易代谢基团 249

14.3.2自降解药物 249

Box 14.2降低药物的寿命 249

14.4靶向药物 250

14.4.1肿瘤细胞靶向：“搜索和破坏”药物 250

14.4.2胃肠道感染靶向 251

14.4.3外周靶向而非中枢神经系统靶向 251

14.5降低毒性 251

14.6前药 251

14.6.1提高膜透性 252

Box 14.3前药中变换酯基 253

14.6.2延长药物活性 254

14.6.3掩盖药物毒性和副作用 255

14.6.4降低水溶性 255

14.6.5提高水溶性 256

Box 14.5提高水溶性 256

14.6.6靶向前药 256

14.6.7提高化学稳定性 257

14.6.8外部效应激活的前药（安眠药） 257

14.7药物联用 258

14.7.1“哨兵”药物 258

14.7.2将药物的活性范围局限化 259

14.7.3增加吸收 259

14.8内源性化合物作为药物 259

14.8.1神经递质 259

14.8.2天然激素，肽和蛋白质作为药物 260

14.8.3抗体作为药物 261

14.9药物设计中的肽和肽模拟物 262

14.9.1肽模拟物 262

14.9.2肽类药物 264

14.10寡核苷酸药物 264

15 使药物进入市场 268

15.1临床前和临床试验 268

15.1.1毒性测试 268

15.1.2药物代谢研究 270

Box 15.1药物代谢研究与药物设计 270

15.1.3药理，药剂和稳定性试验 271

15.1.4临床试验 271

15.2专利和法规事务 274

15.2.1专利 274

15.2.2法规事务 276

15.3化学和工艺研究 278

15.3.1化学研究 278

Box 15.2艾巴佐坦的合成 279

15.3.2工艺研究 279

15.3.3候选药物的选择 280

Box 15.3 ICI D7114的合成 280

15.3.4天然产物 281

案例2：ACE抑制剂的设计 285

案例3：青蒿素及相关抗疟药物 292

案例4：奥沙尼喹的设计 298

D 重要工具 305

16 组合和平行合成 307

16.1药物化学中的组合和平行合成 307

16.2固相技术 308

16.2.1固相载体 308

16.2.2锚/连接臂 310

16.2.3保护基团和合成策略 311

16.3组合合成中的混合与拆分方法 312

16.4活性化合物的结构确证 313

16.4.1标记 313

16.4.2光刻法 315

16.5组合合成举例 316

16.6动态组合合成 318

Box 16.1万古霉素二聚体的动态组合合成 319

16.7规划和设计组合合成 320

16.7.1“蜘蛛样”骨架 320

16.7.2设计类药分子 321

16.7.3骨架 321

Box 16.2骨架举例 322

16.7.4取代基变换 323

16.7.5设计用于先导优化的化合物库 323

16.7.6计算机设计的化合物库 323

16.8活性测试 323

16.8.1高通量筛选 323

16.8.2 “on bead”或“off bead”筛选 324

16.9平行合成 324

16.9.1固相萃取 325

16.9.2液相有机合成中树脂的使用 326

16.9.3固相载体上的反应物：捕捉与释放 327

16.9.4微波技术 328

16.9.5平行合成中的微流体 329

17 药物化学中的计算机应用 332

17.1分子和量子力学 332

17.1.1分子力学 332

17.1.2量子力学 332

17.1.3方法的选择 333

17.2描绘化学结构 333

17.3三维结构 333

17.4能量优化 334

Box 17.1阿朴吗啡的能量优化 334

17.5观察分子的三维结构 335

17.6分子尺寸 335

17.7分子性质 336

17.7.1部分电荷 336

17.7.2分子静电势 337

17.7.3分子轨道 338

Box 17.2 HOMO和LUMO轨道的研究 339

17.7.4光谱跃迁 339

17.7.5利用格点测量分子性质 339

17.8构象分析 341

17.8.1局部和全局能量优化 341

17.8.2分子动力学 341

17.8.3逐步键旋转 342

Box 17.3通过分子动力学寻找环结构的构象 343

17.8.4蒙特卡罗和模拟退火方法 343

17.8.5遗传和进化算法 345

17.9结构比较和叠合 346

17.10确证活性构象 347

17.10.1 X射线晶体衍射 347

17.10.2刚性和非刚性配体的比较 348

Box 17.4活性构象的确证 348

17.11 3D药效团确证 350

17.11.1 X射线晶体衍射 350

17.11.2活性化合物的结构比较 350

17.11.3药效团的自动确证 350

17.12对接 352

17.12.1手动对接 352

17.12.2自动对接 352

17.12.3定义结合位点的分子表面 352

17.12.4基于形状互补的刚性对接 353

17.12.5对接程序的格点 356

17.12.6给予氢键基团比对的刚性对接 356

17.12.7柔性配体的刚性对接：FLOG算法 357

17.12.8柔性配体的对接：定位和生长程序 357

17.12.9柔性配体的对接：模拟退火和遗传算法 361

17.13自动筛选数据库寻找先导化合物 362

17.14蛋白质映射 362

17.14.1构建蛋白质模型：同源模建 362

17.14.2构建结合位点：假想的仿真受体 363

Box 17.5构建受体图形 364

17.15从头设计 365

17.15.1从头设计的基本原理 365

17.15.2自动从头设计 366

17.16规划组合合成 373

17.17数据库处理 374

18 定量构效关系QSAR 377

18.1图形和方程 377

18.2物理化学性质 378

18.2.1疏水性 379

Box 18.1改变logP以消除中枢神经系统副作用 381

18.2.2电子效应 382

Box 18.2二乙基苯基磷酸盐的杀虫活性 384

18.2.3立体效应 384

18.2.4其他物理化学参数 385

18.3 Hansch方程 385

Box 18.3抗疟药物的Hansch方程 386

18.4 Craig图形 387

18.5 Topliss流程 388

18.6生物电子等排 390

18.7 Free-Wilson方法 390

18.8规划QSAR研究 391

18.9案例分析 391

18.10三维定量构效关系 394

18.10.1定义立体场和静电场 394

18.10.2将形状和电子分布与生物活性相关联 395

18.10.3 CoMFA与传统QSAR相比的优势 397

18.10.4 CoMFA的问题 397

18.10.5其他的3D QSAR方法 398

18.10.6案例分析：微管聚合抑制剂 400

案例5：嘧啶合成酶抑制剂的设计 403

案例6：作为抗焦虑的5-羟色胺拮抗剂的设计 407

E 药物化学专题 419

19 抗生素 421

19.1抗生素历史 421

19.2细菌 423

19.3抗生素的作用机理 423

19.4干扰细胞代谢的抗生素（抗代谢物） 424

19.4.1磺胺类抗生素 424

Box 19.1具有诱导毒性的磺胺类似物 425

Box 19.2肠道感染的治疗 426

19.4.2其他抗代谢物 428

19.5抑制细胞壁合成的抗生素 429

19.5.1青霉素 429

Box 19.3苄青霉素和苯氧甲基青霉素的临床应用 431

Box 19.4绿脓杆菌 434

Box 19.5异噁唑基青霉素 440

Box 19.6抗β内酰胺酶青霉素 440

Box 19.7氨苄青霉素前药 442

Box 19.8广谱青霉素的临床性质 444

19.5.2头孢菌素 444

Box 19.9 3-甲基头孢菌素的合成 448

Box 19.10头孢菌素的临床性质 450

19.5.3.其他β内酰胺类抗生素 450

19.5.4 β内酰胺酶抑制剂 451

Box 19.11多种β内酰胺酶抑制剂的临床应用 452

19.5.5其他作用于细菌细胞壁合成的药物 454

Box 19.12环丝氨酸、杆菌肽和万古霉素临床性质 458

19.6作用于细胞膜的抗生素 459

19.6.1缬氨霉素和短杆菌肽 459

19.6.2多黏菌素B 459

19.6.3杀手纳米管 459

19.6.4环脂肽类 459

Box 19.13作用于细胞膜药物的临床应用 460

19.7阻碍蛋白质合成的抗生素 460

19.7.1氨基糖苷类 460

Box 19.14氨基糖苷类药物的临床应用 462

19.7.2四环素类 462

19.7.3氯霉素 462

19.7.4大环内脂类 462

19.7.5林可酰胺类 463

19.7.6链霉杀阳菌素 464

19.7.7唑烷酮类 464

Box 19.16大环内脂类、林可酰胺类、链霉杀阳菌素和唑烷酮类的临床应用 465

19.8作用于核酸转录和复制的药物 465

19.8.1喹诺酮类和氟喹诺酮类 466

Box 19.17环丙米特 466

Box 19.18喹诺酮类和氟喹诺酮类药物的临床性质 467

19.8.2氨吖啶 467

19.8.3利福霉素 468

19.8.4硝基咪唑类和呋喃妥英类 468

19.9其他药物 468

Box 19.19利福霉素和其他药物的临床性质 469

19.10抗药性 469

19.10.1由突变引起的抗药性 470

19.10.2基因转移引起的抗药性 470

19.10.3引起抗药性的其他因素 470

19.10.4前景 471

Box 19.20抗寄生虫药物 473

20 抗病毒药 475

20.1病毒与病毒性疾病 475

20.2病毒的结构 475

20.3病毒的生命周期 476

20.4疫苗 477

20.5抗病毒药的基本原理 478

20.6抗DNA病毒的抗病毒药物 479

20.6.1病毒DNA聚合酶抑制剂 479

Box 20.1病毒DNA聚合酶抑制剂的临床性质 482

20.6.2微管蛋白聚合酶抑制剂 482

20.6.3反义治疗 482

20.7抗RNA病毒药物：HIV 483

20.7.1 HIV的结构和生命周期 483

20.7.2针对HIV的抗病毒治疗 484

Box 20.2抗HIV药物的临床应用 485

20.7.3病毒逆转录抑制剂 485

20.7.4蛋白酶抑制剂 487

Box 20.3逆转录酶抑制剂的临床应用 488

20.7.5其他靶点抑制剂 500

Box 20.4蛋白酶抑制剂的临床应用 501

20.8作用于RNA病毒的抗病毒药物：流感病毒 503

20.8.1流感病毒的结构和生命周期 503

20.8.2离子通道阻滞剂：金刚烷胺 505

20.9抗RNA病毒药物：感冒病毒 514

20.10广谱抗病毒药物 514

20.10.1作用于三磷酸胞苷的药物 515

20.10.2作用于S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的药物 516

20.10.3病毒唑 516

20.10.4干扰素 516

20.10.5抗体和核酶 516

20.11生物恐怖主义和天花 517

21 抗肿瘤药 519

21.1肿瘤概要 519

21.1.1定义 519

21.1.2肿瘤致病因素 519

21.1.3遗传因素：原癌基因和抑癌基因 519

21.1.4异常信号转导通路 520

21.1.5生长抑制信号的无反应性 521

21.1.6细胞周期调节的异常 521

21.1.7凋亡和p53蛋白 522

21.1.8端粒酶 524

21.1.9血管再生 525

21.1.10组织浸润与转移 526

21.1.11癌症治疗 526

21.1.12抗药性 528

21.2直接作用于核酸的药物 529

21.2.1插入剂 529

Box 21.1插入剂的临床应用 530

21.2.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂 531

Box 21.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂的临床性质 531

21.2.3烷基化和金属化药物 532

Box 21.3烷基化和金属化药物的临床性质 534

21.2.4链式剪切剂 535

21.2.5反义治疗 535

21.3作用于酶的药物：抗代谢物 535

21.3.1二氢叶酸还原酶抑制剂 535

21.3.2胸苷酸合成酶抑制剂 536

Box 21.4抗代谢物的临床应用 538

21.3.3核苷酸还原酶抑制剂 538

21.3.4腺苷脱氨酶抑制剂 539

21.3.5 DNA聚合酶抑制剂 539

21.3.6嘌呤拮抗剂 540

21.4激素疗法 540

21.4.1糖皮质激素，雌激素，孕激素和雄激素 540

21.4.2黄体生成素释放激素激动剂 541

21.4.3抗雌激素药物 541

21.4.4抗雄激素药物 542

21.4.5芳香化酶抑制剂 542

21.5作用于结构蛋白的药物 543

Box 21.5激素疗法的临床应用 544

21.5.1抑制微管蛋白聚合的药物 544

21.5.2抑制微管解聚的药物 546

Box 21.6作用于结构蛋白的药物的临床应用 547

21.6信号通路抑制剂 547

21.6.1法尼基转移酶和Ras蛋白的抑制 547

Box 21.7非肽类法尼基转移酶抑制剂的研发 551

21.6.2蛋白激酶抑制剂 551

Box 21.8吉非替尼及其类似物的合成 554

Box 21.9伊马替尼及其类似物的合成 556

Box 21.10索拉非尼的设计 561

Box 21.11激酶抑制剂的临床应用 562

21.7其他酶抑制剂 563

21.7.1基质金属蛋白酶抑制剂 563

21.7.2环氧化酶2抑制剂 565

21.7.3蛋白酶体抑制剂 565

21.7.4组胺去乙酰化酶抑制剂 566

21.7.5其他酶靶点 566

21.8其他抗肿瘤药物 567

21.8.1合成药物 567

21.8.2天然产物 568

21.8.3蛋白疗法 569

21.8.4对转录因子-辅激活物相互作用的调控 569

21.9抗体，抗体缀合与基因治疗 570

21.9.1单克隆抗体 570

Box 21.12抗体和抗体-药物缀合的临床应用 570

21.9.2抗体-药物缀合 571

21.9.3抗体导向酶前药疗法（ADEPT） 572

Box 21.13吉妥单抗：抗体-药物缀合物 573

21.9.4抗体导向酶前药疗法 574

21.9.5基因导向酶前药疗法 574

21.9.6基因治疗的其他形式 575

21.10光能疗法 575

22 拟胆碱能药物，抗胆碱能药物和抗胆碱酯酶药物 579

22.1外周神经系统 579

22.2外周神经系统的运动神经 580

22.2.1躯体运动神经 580

22.2.2自主运动神经 581

22.2.3肠系统 581

22.3神经递质 581

22.4外周神经系统的作用 582

22.5胆碱能系统 582

22.5.1胆碱能信号系统 582

22.5.2突触前控制系统 583

22.5.3共递质 583

22.6胆碱能受体的激动剂 584

22.7乙酰胆碱：结构，构效关系和受体结合 585

22.8乙酰胆碱的不稳定性 587

22.9乙酰胆碱类似物的设计 587

22.9.1立体效应 587

22.9.2电子效应 588

22.9.3结合立体效应和电子效应 589

22.10胆碱能激动剂的临床应用 589

22.10.1毒蕈碱型激动剂 589

22.10.2烟碱型激动剂 589

22.11毒蕈碱型胆碱能受体的拮抗剂 590

22.11.1毒蕈碱型胆碱能拮抗剂的作用和应用 590

22.11.2毒蕈碱型拮抗剂 590

Box 22.1光亲和标记 593

22.12烟碱型胆碱能受体的拮抗剂 594

22.12.1烟碱型拮抗剂的应用 594

22.12.2烟碱型拮抗剂 594

22.13受体结构 598

22.14抗胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶 599

22.14.1抗胆碱酯酶的作用 599

22.14.2乙酰胆碱酯酶的结构 599

22.14.3乙酰胆碱酯酶的活性位点 599

22.15抗胆碱酯酶药物 601

22.15.1氨基甲酸盐 601

22.15.2有机磷酸酯类化合物 603

22.16解磷定：有机磷酸酯类解毒药 605

22.17作为“智慧药物”的抗胆碱酯酶药物 606

Box 22.2苔藓 607

23 药物对肾上腺素神经系统的作用 609

23.1肾上腺素神经系统 609

23.1.1周围神经系统 609

23.1.2中枢神经系统 609

23.2肾上腺素受体 609

23.2.1肾上腺素受体的类型 609

23.2.2肾上腺素受体的分布 610

Box 23.1肾上腺素药物的临床应用 611

23.3肾上腺素受体的内源性激动剂 611

23.4儿茶酚胺的生物合成 612

23.5儿茶酚胺的生物代谢 612

23.6神经传递 612

23.6.1神经传递的过程 612

23.6.2共递质 613

23.6.3突触前受体及其控制 614

23.7药物靶点 614

23.8肾上腺素结合位点 615

23.9构效关系 615

23.9.1儿茶酚胺的重要结合基团 616

23.9.2 α和β肾上腺素受体的选择性 617

23.10肾上腺素激动剂 617

23.10.1肾上腺素激动剂 617

23.10.2 α1-，α2-， β1和β3-激动剂 618

23.10.3 β2-激动剂及哮喘的治疗 619

Box 23.2柳丁氨醇的合成 620

23.11肾上腺素受体拮抗剂 620

23.11.1 α/β阻滞剂 620

23.11.2 α阻滞剂 621

23.11.2作为心血管药物的β阻滞剂 623

Box 23.3芳氧丙醇胺类的合成 623

Box 23.4 β阻滞剂的临床应用 626

23.12其他影响肾上腺素传递的药物 626

23.12.1影响肾上腺素生物合成的药物 627

23.12.2阻滞去甲肾上腺素摄取入囊泡的药物 627

23.12.3囊泡对去甲肾上腺素的释放 627

23.12.4突触前神经细胞对去甲肾上腺素再摄取的抑制剂 629

23.12.5代谢酶的抑制 630

23.12.6 α2-肾上腺素受体的拮抗剂 632

24 阿片类镇痛药 632

24.1阿片的历史 633

24.2活性原则：吗啡 633

24.2.1吗啡的分离 633

24.2.2构效关系 634

Box 24.1吗啡的临床应用 634

24.3构效关系 636

24.4吗啡的分子靶点：阿片受体 636

24.5吗啡：药效学和药动学 638

24.6吗啡的类似物 638

24.6.1取代基的变化 639

Box 24.2 N-烷基化吗啡类似物的合成 639

24.6.2药物的延伸 640

24.6.3药物简化或剖裂 644

24.6.4刚化 644

Box 24.3作为止泻剂的阿片类药物 645

Box 24.4东罂粟碱的合成 646

24.7激动剂和拮抗剂 648

24.8内源性阿片肽和阿片样物质 648

24.8.1内源性阿片肽 649

Box 24.5阿片样物质及其对阿片受体作用的比较 649

24.8.2脑啡肽的类似物 650

24.8.3肽酶的阻滞剂 650

24.8.4内源性吗啡 651

24.9展望 653

25 抗溃疡药物 653

25.1消化性溃疡 653

25.1.1定义 653

25.1.2病因 653

25.1.3治疗 653

25.1.4胃酸的释放 654

25.2 H2拮抗剂 655

25.2.1组胺和组胺受体 656

25.2.2先导化合物的寻找 659

25.2.3先导化合物的开发：螯合剂键合理论 660

25.2.4从部分激动剂到拮抗剂：丁咪胺的开发 661

25.2.5甲硫咪胺的开发 664

25.2.6甲氰咪胍的开发 665

25.2.7甲氰咪胍 666

Box 25.1甲氰咪胍的合成 667

25.2.8甲氰咪胍类似物的进一步研究 670

25.2.9新一代的H2拮抗剂 672

25.2.10 H1和H2拮抗剂的比较 673

25.2.11 H2受体和H2受体拮抗剂 673

25.3质子泵抑制剂 673

25.3.1壁细胞及其质子泵 674

25.3.2质子泵抑制剂 675

25.3.3抑制机理 676

25.3.4质子泵抑制剂的代谢 676

25.3.5奥美拉唑和索美拉唑的设计 679

25.3.6其他质子泵抑制剂 679

25.4幽门螺旋杆菌和抗菌药物的应用 680

25.4.1治疗 680

25.5传统药物和草本药物 681

案例研究7：目前对抗抑郁药物的研究 683

附录1 重要氨基酸 689

附录2 标准基因编码 690

附录3 QSAR的统计数据 691

附录4 神经的作用 694

附录5 微生物 698

附录6 药物及其商品名 700

词汇表 707

一般推荐阅读物 725