第一部分 药物化学概要 3
第1章 药物发现史 3
1.1引言 4
1.2药物发现的200年历史 6
1.3近代药物研发的新趋势 59
参考文献 67
第2章 药物化学的定义和目的、药物作用阶段及药物分类 84
2.1定义和目的 84
2.2药物作用阶段 88
2.3药物的分类 90
参考文献 94
第3章 药效的测定和表示 97
3.1引言 97
3.2体外实验 99
3.3离体实验 107
3.4体内实验 109
参考文献 111
第4章 药物分子靶标 113
4.1引言 114
4.2药物靶标：酶 117
4.3药物靶标：膜转运蛋白 118
4.4药物靶标：电压门控离子通道 119
4.5药物靶标：非选择性阳离子通道 123
4.6配体直接门控离子通道（内源性离子受体通道） 123
4.7内源性活性酶受体 126
4.8偶联到各种胞浆蛋白的受体 128
4.9 G-蛋白偶联受体（GPCRs） 131
4.10药物靶标：细胞核受体 137
参考文献 139
第5章 药物靶标，靶标识别、鉴定和筛选 144
5.1引言 144
5.2改进疾病病因的识别 145
5.3生物药物疗法 146
5.4药物靶标识别 148
5.5从活性化合物到先导化合物 153
5.6临床生物标记物 159
5.7小结 160
参考文献 160
第二部分 先导化合物的发现策略 167
第6章 先导化合物的发现策略及假设 167
6.1简介 167
6.2策略一：类似物设计 168
6.3策略二：系统筛选 172
6.4策略三：生物信息的开发利用 177
6.5策略四：计划性研究及合理设计方法（应用实例） 183
6.6总结 186
参考文献 187
第7章 高通量筛选和药物发现 191
7.1简介 191
7.2历史背景 192
7.3从筛选到先导化合物 194
7.4先导化合物来源于筛选的药物 196
7.5近来的应用实例 202
7.6结论 204
参考文献 205
第8章 作为药物及先导化合物结构的天然产物 213
8.1绪论 213
8.2天然产物在药物发现和开发中的重要性 214
8.3基于天然产物的有效药物发现的方法设计 218
8.4天然产物及其类似物作为药物的案例 226
8.5未来天然产物作为药物和药物设计模板的研究方向 235
8.6总结 239
参考文献 239
第9章 化合物库建设中的生物学导向及多样性导向合成 253
9.1简介 253
9.2多样性导向合成 254
9.3生物学导向合成 260
9.4结论与展望 274
参考文献 275
第10章 虚拟筛选：使用数据库挖掘技术的候选化合物发现方法 282
10.1引言 282
10.2化学结构的表示方法 285
10.3数据挖掘方法 291
10.4数据库搜索 291
10.5应用 293
10.6结论及未来的研究方向 298
参考文献 298
第11章 基于碎片的药物设计 310
11.1配体-蛋白质相互作用：基本原理 310
11.2制药企业在20世纪90年代后期的药物发现状况 313
11.3什么是FBDD 314
11.4 FBDD化合物库的创建和分析 318
11.5核磁共振 319
11.6 X射线衍射晶体学 322
11.7其他生物物理和生物化学筛选技术 323
11.8活性碎片的后续发展方法 324
11.9未来发展的趋势 326
参考文献 327
第12章 类先导性和类药性 332
12.1引言 332
12.2评价类药性 333
12.3选择更好的先导化合物：类先导性 340
12.4结论 343
参考文献 343
第13章 网络直通车：利用因特网作为药物化学的工具 347
13.1简介 347
13.2博客 348
13.3维基 349
13.4化合物信息 350
13.5化合物的生物学性质 352
13.6药物信息 354
13.7物理化学信息 355
13.8分子性质的预测和计算 356
13.9化合物供应商 358
13.10化合物合成 359
13.11化学软件程序 360
13.12分析 363
13.13化学出版物 363
13.14专利信息 366
13.15毒理学 368
13.16元站点和技术服务提供商数据库 370
第三部分 构效关系初探 375
第14章 同系物分子变换：插烯物和插苯物 375
14.1同系物系列 375
14.2插烯物和插苯物 386
参考文献 392
第15章 基于电子等排原理的分子变换 397
15.1引言 397
15.2历史：电子等排概念的发展 399
15.3电子等排和生物电子等排修饰 402
15.4骨架迁越 439
15.5对电子等排结构变换的分析 443
15.6少数类金属物-毒性电子等排体 447
参考文献 451
第16章 环系转换 471
16.1引言 471
16.2模拟性方法 472
16.3剖裂方法 487
16.4拼接方法 489
16.5结语 491
参考文献 492
第17章 药物化学中的构象限制和（或）立体障碍 498
17.1引言 498
17.2实例研究 505
17.3总结与展望 516
参考文献 516
第18章 同二聚体和异二聚体配体：挛药原理 520
18.1引言 520
18.2同二聚体和对称性配体 523
18.3异二聚体和双重作用配体 532
18.4同挛药和异挛药的结合模式分析 544
18.5总结 552
参考文献 553
第19章 初步构效关系研究的应用策略 564
19.1引言 564
19.2初步考察 564
19.3苗头化合物的优化策略 567
19.4应用规则 574
参考文献 579
第四部分 取代基和官能团：构效关系的定性和定量问题 585
第20章 取代基 585
20.1概述 585
20.2甲基 586
20.3不饱和基团效应 598
20.4卤代基 606
20.5羟基 613
20.6硫醇和其他含硫基团 614
20.7酸性基团 617
20.8碱性基团 620
20.9其他结合位点的结合 621
参考文献 622
第21章 官能团在药物-受体相互作用中的功能 630
21.1引言 630
21.2总则 630
21.3药物与受体间静电和立体匹配的重要性 631
21.4官能团对药物-受体相互作用的贡献 641
21.5协同结合 647
参考文献 648
第22章 化合物性质和药物质量 652
22.1引言 652
22.2组合化学库 653
22.3肠渗透性的化学控制 657
22.4水溶性的化学控制 658
22.5化合物的体外性能和化学控制 660
22.6代谢稳定性 661
22.7渗透性筛选中可接受的溶解性指导方针 664
参考文献 664
第23章 定量结构-活性关系方法 666
23.1 QSAR概述 666
23.2发展回顾与展望 668
23.3 QSAR方法学 669
23.4实践应用 685
参考文献 692
第五部分 空间组织、受体定位和分子模拟 701
第24章 概述：搜寻具有生物学效应的化学空间 701
24.1引言 701
24.2化学空间有多大 702
24.3生物学空间极其微小 702
24.4有限的生物学空间作为有效的生物学策略 704
参考文献 704
第25章 药理学空间 706
25.1什么是药理学空间 706
25.2化学空间 707
25.3靶标空间 710
25.4结语 718
参考文献 719
第26章 药物中的光学异构现象 722
26.1引言 722
26.2实验事实及其解释 723
26.3光学异构及药效学方面 728
26.4光学异构及药代动力学效应 730
26.5现实考虑 733
参考文献 738
第27章 多靶标药物：药物化学家的策略和挑战 744
27.1引言 744
27.2产生先导化合物的策略 747
27.3 DML发现的重点领域（1990—2005年） 749
27.4活性谱和宽泛选择性的优化 761
27.5物理化学性质挑战 763
27.6小结 767
参考文献 767
第28章 药效团识别与虚拟受体模型 774
28.1概述 774
28.2方法学 777
28.3高级方法 781
28.4应用研究 785
28.5结论 790
参考文献 790
第29章3D定量结构-性质关系 795
29.1简介 795
29.2 3D QSAR工作流程 797
29.3 3D QSAR：构象分析和分子叠合 798
29.4 3D分子场描述符的计算 799
29.5统计工具 801
29.6不依赖叠合的3D QSAR技术 801
29.7 3D QSAR模型的验证 803
29.8应用 804
29.9结论和未来方向 813
参考文献 814
第30章 蛋白质结晶学与药物发现 821
30.1概述 821
30.2历史背景 823
30.3实例 826
30.4蛋白质结晶学的基本原理和方法 828
30.5实际应用 842
参考文献 852
第六部分 化学修饰对药代动力学性质的影响 867
第31章 决定药代动力学性质的生理因素 867
31.1引言 867
31.2透过生物屏障的药物通道 869
31.3药物的吸收 871
31.4药物分布 876
31.5药物消除 878
31.6一些药物代谢动力学参数和术语 881
31.7影响药代动力学的因素 887
参考文献 889
第32章 生物转化反应及其酶 890
32.1引言 890
32.2官能化反应（Ⅰ相反应） 892
32.3结合反应（Ⅱ相反应） 902
32.4影响药物代谢的生物因子 910
32.5结语 911
参考文献 912
第33章 药物毒性产生的化学机制 916
33.1历史背景 916
33.2引言 917
33.3生物转化过程中的反应 918
33.4产生毒性代谢物的代谢转化示例 931
33.5结论 939
参考文献 942
第34章 药物转运机制及其对药物分布与药效的影响 949
34.1引言 949
34.2转运蛋白的生物学性质与功能 950
34.3与药物处置相关的转运蛋白 955
34.4转运蛋白在药物代谢动力学、药效动力学和毒理学中的作用 960
34.5结论 966
参考文献 966
第35章 提高药物口服生物利用度和改善脑通透性的策略 968
35.1引言 968
35.2提高口服生物利用度 968
35.3改善药物的脑通透性 976
35.4结论 982
参考文献 982
第36章 前体药物和生物前体的设计 985
36.1引言 985
36.2前体药物的分类 986
36.3载体前体药物应用实例 989
36.4特殊的载体前药设计 999
36.5生物前体药物应用实例 1003
36.6讨论 1011
36.7困难和局限性 1012
36.8结论 1013
参考文献 1014
第七部分 溶解与配方问题的药物和化学解决方法 1027
第37章 成盐法制备水溶性化合物 1027
37.1介绍 1027
37.2化合物的水溶性 1028
37.3酸、碱在药物分子成盐中的应用 1031
37.4成盐方法的初期研究 1032
37.5不同结晶盐的比较 1036
37.6成盐类型对药物剂型的影响 1043
37.7结论 1047
参考文献 1047
第38章 通过共价键连接水溶性片段制备水溶性化合物 1050
38.1引言 1050
38.2增加药物水溶性的策略 1051
38.3酸性水溶性侧链 1053
38.4碱性水溶性侧链 1061
38.5非电离化侧链 1065
38.6结论和展望 1068
参考文献 1069
第39章 药物在有机溶剂、胶束溶液或其他胶体分散系统中的溶解行为 1076
39.1简介 1076
39.2控制药物溶解和吸收的因素 1078
39.3水-潜溶媒系统 1080
39.4表面活性剂介导的溶解行为 1085
39.5脂质载体中的溶解 1092
39.6纳米颗粒和其他纳米胶粒技术 1098
39.7纳米胶粒的药物传递和清除机制 1101
39.8用于癌症治疗的胶体系统的药物传递和蓄积 1102
39.9通过纳米胶粒药物传递系统修饰药物毒性 1104
参考文献 1105
第40章 环糊精对药物性质的改善 1113
40.1引言 1113
40.2药用环糊精 1114
40.3环糊精对药物性质的改善 1117
40.4基于环糊精的定位药物输送 1137
40.5结论 1142
参考文献 1143
第41章 解决制剂问题的化学和物理化学方法 1153
41.1引言 1153
41.2增加化学稳定性 1154
41.3多肽和蛋白质类药物的剂型改进 1157
41.4介晶态的处理 1158
41.5升高熔点 1159
41.6胃肠道刺激性和注射疼痛 1161
41.7抑制不良感官特性 1163
参考文献 1166
第八部分 新药开发：法律和经济方面 1173
第42章 药物的发现、剂型研究和产品开发 1173
42.1概论 1173
42.2药物发现过程 1173
42.3确定实验剂型——创造性阶段 1176
42.4新药的工业化开发过程 1181
42.5规范体系下的药品开发和药品质量研究 1183
参考文献 1184
第43章 药品命名规则 1186
43.1概论 1186
43.2药物的商品名和非专利名 1186
43.3药品的命名 1187
43.4非专利名的使用和保护 1198
43.5总结 1198
参考文献 1198
附录 药品INN推荐名的选定程序 1199
第44章 药品保护中的法律问题——药物化学家们应该了解的专利保护知识 1202
44.1概论 1202
44.2专利的定义——专利权 1207
44.3发明的类型 1207
44.4专利的主题：专利申请的实质条件及形式条件 1208
44.5专利的有效期 1217
44.6专利的所有权 1218
44.7专利侵权 1219
44.8专利是一种信息来源的途径 1219
44.9制药业的专利保护 1219
44.10结论 1221
参考文献 1221
第45章 药品的消费和生产 1223
45.1“重要”药物 1224
45.2药物的来源 1232
45.3药物的生产 1234
45.4社会和经济因素 1241
45.5制药工业的前景 1253
参考文献 1256