实用药物化学 原著第3版PDF电子书下载

第一部分 药物化学概要 3

第1章 药物发现史 3

1.1引言 4

1.2药物发现的200年历史 6

1.3近代药物研发的新趋势 59

参考文献 67

第2章 药物化学的定义和目的、药物作用阶段及药物分类 84

2.1定义和目的 84

2.2药物作用阶段 88

2.3药物的分类 90

参考文献 94

第3章 药效的测定和表示 97

3.1引言 97

3.2体外实验 99

3.3离体实验 107

3.4体内实验 109

参考文献 111

第4章 药物分子靶标 113

4.1引言 114

4.2药物靶标：酶 117

4.3药物靶标：膜转运蛋白 118

4.4药物靶标：电压门控离子通道 119

4.5药物靶标：非选择性阳离子通道 123

4.6配体直接门控离子通道（内源性离子受体通道） 123

4.7内源性活性酶受体 126

4.8偶联到各种胞浆蛋白的受体 128

4.9 G-蛋白偶联受体（GPCRs） 131

4.10药物靶标：细胞核受体 137

参考文献 139

第5章 药物靶标，靶标识别、鉴定和筛选 144

5.1引言 144

5.2改进疾病病因的识别 145

5.3生物药物疗法 146

5.4药物靶标识别 148

5.5从活性化合物到先导化合物 153

5.6临床生物标记物 159

5.7小结 160

参考文献 160

第二部分 先导化合物的发现策略 167

第6章 先导化合物的发现策略及假设 167

6.1简介 167

6.2策略一：类似物设计 168

6.3策略二：系统筛选 172

6.4策略三：生物信息的开发利用 177

6.5策略四：计划性研究及合理设计方法（应用实例） 183

6.6总结 186

参考文献 187

第7章 高通量筛选和药物发现 191

7.1简介 191

7.2历史背景 192

7.3从筛选到先导化合物 194

7.4先导化合物来源于筛选的药物 196

7.5近来的应用实例 202

7.6结论 204

参考文献 205

第8章 作为药物及先导化合物结构的天然产物 213

8.1绪论 213

8.2天然产物在药物发现和开发中的重要性 214

8.3基于天然产物的有效药物发现的方法设计 218

8.4天然产物及其类似物作为药物的案例 226

8.5未来天然产物作为药物和药物设计模板的研究方向 235

8.6总结 239

参考文献 239

第9章 化合物库建设中的生物学导向及多样性导向合成 253

9.1简介 253

9.2多样性导向合成 254

9.3生物学导向合成 260

9.4结论与展望 274

参考文献 275

第10章 虚拟筛选：使用数据库挖掘技术的候选化合物发现方法 282

10.1引言 282

10.2化学结构的表示方法 285

10.3数据挖掘方法 291

10.4数据库搜索 291

10.5应用 293

10.6结论及未来的研究方向 298

参考文献 298

第11章 基于碎片的药物设计 310

11.1配体-蛋白质相互作用：基本原理 310

11.2制药企业在20世纪90年代后期的药物发现状况 313

11.3什么是FBDD 314

11.4 FBDD化合物库的创建和分析 318

11.5核磁共振 319

11.6 X射线衍射晶体学 322

11.7其他生物物理和生物化学筛选技术 323

11.8活性碎片的后续发展方法 324

11.9未来发展的趋势 326

参考文献 327

第12章 类先导性和类药性 332

12.1引言 332

12.2评价类药性 333

12.3选择更好的先导化合物：类先导性 340

12.4结论 343

参考文献 343

第13章 网络直通车：利用因特网作为药物化学的工具 347

13.1简介 347

13.2博客 348

13.3维基 349

13.4化合物信息 350

13.5化合物的生物学性质 352

13.6药物信息 354

13.7物理化学信息 355

13.8分子性质的预测和计算 356

13.9化合物供应商 358

13.10化合物合成 359

13.11化学软件程序 360

13.12分析 363

13.13化学出版物 363

13.14专利信息 366

13.15毒理学 368

13.16元站点和技术服务提供商数据库 370

第三部分 构效关系初探 375

第14章 同系物分子变换：插烯物和插苯物 375

14.1同系物系列 375

14.2插烯物和插苯物 386

参考文献 392

第15章 基于电子等排原理的分子变换 397

15.1引言 397

15.2历史：电子等排概念的发展 399

15.3电子等排和生物电子等排修饰 402

15.4骨架迁越 439

15.5对电子等排结构变换的分析 443

15.6少数类金属物-毒性电子等排体 447

参考文献 451

第16章 环系转换 471

16.1引言 471

16.2模拟性方法 472

16.3剖裂方法 487

16.4拼接方法 489

16.5结语 491

参考文献 492

第17章 药物化学中的构象限制和（或）立体障碍 498

17.1引言 498

17.2实例研究 505

17.3总结与展望 516

参考文献 516

第18章 同二聚体和异二聚体配体：挛药原理 520

18.1引言 520

18.2同二聚体和对称性配体 523

18.3异二聚体和双重作用配体 532

18.4同挛药和异挛药的结合模式分析 544

18.5总结 552

参考文献 553

第19章 初步构效关系研究的应用策略 564

19.1引言 564

19.2初步考察 564

19.3苗头化合物的优化策略 567

19.4应用规则 574

参考文献 579

第四部分 取代基和官能团：构效关系的定性和定量问题 585

第20章 取代基 585

20.1概述 585

20.2甲基 586

20.3不饱和基团效应 598

20.4卤代基 606

20.5羟基 613

20.6硫醇和其他含硫基团 614

20.7酸性基团 617

20.8碱性基团 620

20.9其他结合位点的结合 621

参考文献 622

第21章 官能团在药物-受体相互作用中的功能 630

21.1引言 630

21.2总则 630

21.3药物与受体间静电和立体匹配的重要性 631

21.4官能团对药物-受体相互作用的贡献 641

21.5协同结合 647

参考文献 648

第22章 化合物性质和药物质量 652

22.1引言 652

22.2组合化学库 653

22.3肠渗透性的化学控制 657

22.4水溶性的化学控制 658

22.5化合物的体外性能和化学控制 660

22.6代谢稳定性 661

22.7渗透性筛选中可接受的溶解性指导方针 664

参考文献 664

第23章 定量结构-活性关系方法 666

23.1 QSAR概述 666

23.2发展回顾与展望 668

23.3 QSAR方法学 669

23.4实践应用 685

参考文献 692

第五部分 空间组织、受体定位和分子模拟 701

第24章 概述：搜寻具有生物学效应的化学空间 701

24.1引言 701

24.2化学空间有多大 702

24.3生物学空间极其微小 702

24.4有限的生物学空间作为有效的生物学策略 704

参考文献 704

第25章 药理学空间 706

25.1什么是药理学空间 706

25.2化学空间 707

25.3靶标空间 710

25.4结语 718

参考文献 719

第26章 药物中的光学异构现象 722

26.1引言 722

26.2实验事实及其解释 723

26.3光学异构及药效学方面 728

26.4光学异构及药代动力学效应 730

26.5现实考虑 733

参考文献 738

第27章 多靶标药物：药物化学家的策略和挑战 744

27.1引言 744

27.2产生先导化合物的策略 747

27.3 DML发现的重点领域（1990—2005年） 749

27.4活性谱和宽泛选择性的优化 761

27.5物理化学性质挑战 763

27.6小结 767

参考文献 767

第28章 药效团识别与虚拟受体模型 774

28.1概述 774

28.2方法学 777

28.3高级方法 781

28.4应用研究 785

28.5结论 790

参考文献 790

第29章3D定量结构-性质关系 795

29.1简介 795

29.2 3D QSAR工作流程 797

29.3 3D QSAR：构象分析和分子叠合 798

29.4 3D分子场描述符的计算 799

29.5统计工具 801

29.6不依赖叠合的3D QSAR技术 801

29.7 3D QSAR模型的验证 803

29.8应用 804

29.9结论和未来方向 813

参考文献 814

第30章 蛋白质结晶学与药物发现 821

30.1概述 821

30.2历史背景 823

30.3实例 826

30.4蛋白质结晶学的基本原理和方法 828

30.5实际应用 842

参考文献 852

第六部分 化学修饰对药代动力学性质的影响 867

第31章 决定药代动力学性质的生理因素 867

31.1引言 867

31.2透过生物屏障的药物通道 869

31.3药物的吸收 871

31.4药物分布 876

31.5药物消除 878

31.6一些药物代谢动力学参数和术语 881

31.7影响药代动力学的因素 887

参考文献 889

第32章 生物转化反应及其酶 890

32.1引言 890

32.2官能化反应（Ⅰ相反应） 892

32.3结合反应（Ⅱ相反应） 902

32.4影响药物代谢的生物因子 910

32.5结语 911

参考文献 912

第33章 药物毒性产生的化学机制 916

33.1历史背景 916

33.2引言 917

33.3生物转化过程中的反应 918

33.4产生毒性代谢物的代谢转化示例 931

33.5结论 939

参考文献 942

第34章 药物转运机制及其对药物分布与药效的影响 949

34.1引言 949

34.2转运蛋白的生物学性质与功能 950

34.3与药物处置相关的转运蛋白 955

34.4转运蛋白在药物代谢动力学、药效动力学和毒理学中的作用 960

34.5结论 966

参考文献 966

第35章 提高药物口服生物利用度和改善脑通透性的策略 968

35.1引言 968

35.2提高口服生物利用度 968

35.3改善药物的脑通透性 976

35.4结论 982

参考文献 982

第36章 前体药物和生物前体的设计 985

36.1引言 985

36.2前体药物的分类 986

36.3载体前体药物应用实例 989

36.4特殊的载体前药设计 999

36.5生物前体药物应用实例 1003

36.6讨论 1011

36.7困难和局限性 1012

36.8结论 1013

参考文献 1014

第七部分 溶解与配方问题的药物和化学解决方法 1027

第37章 成盐法制备水溶性化合物 1027

37.1介绍 1027

37.2化合物的水溶性 1028

37.3酸、碱在药物分子成盐中的应用 1031

37.4成盐方法的初期研究 1032

37.5不同结晶盐的比较 1036

37.6成盐类型对药物剂型的影响 1043

37.7结论 1047

参考文献 1047

第38章 通过共价键连接水溶性片段制备水溶性化合物 1050

38.1引言 1050

38.2增加药物水溶性的策略 1051

38.3酸性水溶性侧链 1053

38.4碱性水溶性侧链 1061

38.5非电离化侧链 1065

38.6结论和展望 1068

参考文献 1069

第39章 药物在有机溶剂、胶束溶液或其他胶体分散系统中的溶解行为 1076

39.1简介 1076

39.2控制药物溶解和吸收的因素 1078

39.3水-潜溶媒系统 1080

39.4表面活性剂介导的溶解行为 1085

39.5脂质载体中的溶解 1092

39.6纳米颗粒和其他纳米胶粒技术 1098

39.7纳米胶粒的药物传递和清除机制 1101

39.8用于癌症治疗的胶体系统的药物传递和蓄积 1102

39.9通过纳米胶粒药物传递系统修饰药物毒性 1104

参考文献 1105

第40章 环糊精对药物性质的改善 1113

40.1引言 1113

40.2药用环糊精 1114

40.3环糊精对药物性质的改善 1117

40.4基于环糊精的定位药物输送 1137

40.5结论 1142

参考文献 1143

第41章 解决制剂问题的化学和物理化学方法 1153

41.1引言 1153

41.2增加化学稳定性 1154

41.3多肽和蛋白质类药物的剂型改进 1157

41.4介晶态的处理 1158

41.5升高熔点 1159

41.6胃肠道刺激性和注射疼痛 1161

41.7抑制不良感官特性 1163

参考文献 1166

第八部分 新药开发：法律和经济方面 1173

第42章 药物的发现、剂型研究和产品开发 1173

42.1概论 1173

42.2药物发现过程 1173

42.3确定实验剂型——创造性阶段 1176

42.4新药的工业化开发过程 1181

42.5规范体系下的药品开发和药品质量研究 1183

参考文献 1184

第43章 药品命名规则 1186

43.1概论 1186

43.2药物的商品名和非专利名 1186

43.3药品的命名 1187

43.4非专利名的使用和保护 1198

43.5总结 1198

参考文献 1198

附录 药品INN推荐名的选定程序 1199

第44章 药品保护中的法律问题——药物化学家们应该了解的专利保护知识 1202

44.1概论 1202

44.2专利的定义——专利权 1207

44.3发明的类型 1207

44.4专利的主题：专利申请的实质条件及形式条件 1208

44.5专利的有效期 1217

44.6专利的所有权 1218

44.7专利侵权 1219

44.8专利是一种信息来源的途径 1219

44.9制药业的专利保护 1219

44.10结论 1221

参考文献 1221

第45章 药品的消费和生产 1223

45.1“重要”药物 1224

45.2药物的来源 1232

45.3药物的生产 1234

45.4社会和经济因素 1241

45.5制药工业的前景 1253

参考文献 1256