1．食品和药品管理：新药申请注册批准前检查的演变 1
历史回顾：过去、现在和未来 1
FDA期望的演变介绍 6
21世纪药品cGMP：一个基于风险的方法 7
药品检查员和产品专家在注册批准前检查中的作用 8
药品检查员 8
产品专家 8
制造的科学 9
药品注册批准前检查CPGM7346.832的更新：第Ⅱ部分——执行 10
对新药申请中化学、生产和控制信息的质量评估系统 11
关键途径倡议 13
临床研究用新药——在Ⅰ期临床符合GMP的方法 13
质量源于设计 14
设计空间 15
过程分析技术 16
质量综述 18
研发质量系统 19
化学、生产和控制及稳定性指南的撤销 20
小结 21
参考文献 22
2．FDA基于风险的检查方法 25
概述 25
药品研发的最新趋势导致FDA对药品生产监管法规的变更 25
FDA采用风险管理模式改变检查方法 28
FDA采用风险管理手段控制药品质量 32
FDA的21世纪GMP倡议 32
FDA的药品GMP质量系统方法 35
FDA基于风险的检查方法 37
注册批准前检查程序 37
药品审评研究中心基于风险的检查计划 38
生物制品审评研究中心基于风险的检查计划 39
医疗器械和放射康复中心基于风险的检查计划 40
FDA基于风险的方法遇到的问题 40
FDA最近的执法趋势 41
争议的解决 42
过程分析技术 43
比较方案 43
电子记录和签名（21 CFR第11部分） 44
临床试验的计算机化系统 45
无菌生产指南 45
工艺验证批 45
治疗用生物制品从CBER转至CDER 46
Ⅰ期临床药品豁免某些cGMP要求 47
药品检查机构 47
FDA的国际合作 48
总结和结论 48
参考文献 50
3．制药科学家在产品研发和注册批准前检查准备中的关键作用 55
概述 55
从前期开发到Ⅰ期临床研究的制剂研发 56
发现的先导化合物 56
药品的安全制剂 57
多晶形和水合物的形成 57
首次人用处方的研发 58
处方稳定性 59
总结 59
早期药物研发阶段体内、外研究的相关性 60
传统的口服给药 61
处方研究 61
生产工艺 62
湿法制粒工艺 63
控释药物输送 65
新型药物输送系统 67
非经肠道用药品研发的挑战 68
液体非经肠道用药品的开发 68
改善非经肠道用药品关键的质量及临床给药特性 69
根源分析 70
包装科学在产品开发过程中的作用 70
保护产品 71
在研发早期过程分析技术的应用 72
结论 73
致谢 73
参考文献 73
4．产品研发过程中的培训要求：顺利通过注册批准前检查的关键 75
培训要求的基础 75
确立总体的培训策略 76
培训策略中的培训要求 77
资质认定 77
按职责确定培训课程 77
培训开发和成效评估 78
资质合格和资质再确认 79
补救措施 79
取消资质和资质再确认计划 80
职责能力定向培训法 80
药品开发阶段的培训要求 82
总结 84
致谢 85
参考文献 85
补充文献 86
5．基于系统的注册批准前检查 87
概述 87
eCTD及其对数据查阅的影响 87
基于系统的检查 88
申请过程与检查过程的连接 89
生物批次的生产 90
原料药的生产 90
辅料的生产 90
原料（cGMP管理） 90
原料（检验、分析方法和质量标准） 91
组分和制剂的处方 91
容器／密封系统 91
贴签与包装控制 91
标签与包装材料 91
分析方法验证的实验室依据 92
产品（cGMP控制）以及包装和贴签（cGMP控制） 92
产品检验、分析方法和质量标准 92
厂房、人员和设备的确认 92
辅助设施 93
附加连接 93
顺利通过检查的策略 93
内审计划 93
外审计划或供货商确认 94
相关领域专家 94
综述的作用 94
从数据争议至对数据的讨论 95
牢记申请人比审评员更了解研发方案 95
保持准确和标有时间的纪要 95
结论 95
6．cGMP风险评估和管理策略：注册批准前检查的指导原则 96
概述 96
制订检查前风险管理策略 97
理解FDA对风险评估和管理的最新指导思想 98
Ⅲ期临床阶段的风险评估和管理技巧 99
产品上市后的风险管理指南 100
风险图：一个有效地进行风险评估和管理的方法 100
查明风险：绩效评估和需求分析 104
关键达标／符合性和质量体系的评估 105
可能的达标／符合性分级系统 107
临床试验各阶段的风险管理 110
与临床试验活动相关的达标／符合性因素 111
委托研究机构 111
临床试验活动中的质量保证和监督 115
研究人员不达标 115
临床试验期间的风险管理：变更控制系统 116
临床试验用品生产中的风险管理 116
在检查过程中的风险评估和管理技术 118
检查后的风险控制和危机预防策略 120
风险管理：高级经理层和质量管理的作用 122
理解纠正措施计划和GEM计划的差别 122
批准后风险的评估和管理系统 123
投诉处理系统 123
前瞻性的质量保证方针对风险评估和管理策略的影响 124
QC实验室的风险管理 124
通过供应商资质确认和原料控制管理风险 126
生产偏差趋势以及纠正和预防措施 128
超标结果和异常趋势 130
稳定性数据和趋势 130
质量控制方面：原料、中间产品（在制品、待包装品）和成品 131
供应商资质确认程序 131
质量标准和设备性能的“漂移” 132
内审发现 132
灭菌失败和趋势（复检率） 133
环境监测数据 133
水的测试数据 133
退货 133
标签数额平衡、结果和趋势 133
正式的清场操作、结果和趋势 133
相关质量标志的关联 134
产品质量年度回顾审核及其收益 134
风险管理和人员组成 134
7．药品研发和生产过程中“质量源于设计”的理念 135
概述 135
为什么美国药品如此安全 135
继续执行现行程序会带来什么样的问题 136
一些个人的观察 136
差异的测量：六西格玛 137
FDA倡议 137
处方／工艺设计问题 139
信息交流和设计 140
ICH倡议 140
过程分析技术 142
建模以支持设计流程 142
当前状态与质量源于设计所需状态的对比 144
期望状态下的开发 144
早期开发：处方前工作／材料科学时间段 145
中期到后期的研发：处方及工艺研发阶段 154
生产：放大和生产周期 171
结论 174
致谢 176
参考文献 176
8．药品研发过程中的设备清洁及其对注册批准前检查的重要性 178
概述 178
背景 181
清洁策略：清洁确认与清洁验证 182
详细的清洁步骤 184
批准的清洁剂 184
设备清洁的可接受标准 184
目检 185
直接表面取样 185
设备清洁相关的分析策略／分析方法学 186
设备储存区域 187
人员培训 187
早期处方研究探索中的设备清洁策略 187
临床试验后期的设备清洁策略 188
商业化生产的设备清洁策略 188
结论 189
致谢 189
参考文献 189
补充文献 190
9．研发过程中进行产品稳定性研究以确保注册批准 191
运筹帷幄 191
法规指南 191
以产品研发支持注册 194
影响因素试验和筛选研究 194
临床试验用药的稳定性 194
待包装品存放期的研究 195
温度漂移／循环研究 195
运输过程中的稳定性确认 196
复溶稳定性 196
使用过程中药品的稳定性考察 197
容器放置方式 197
注册的初期稳定性考察 198
ICH要求 198
气候带 198
注册批准前检查的准备 199
人员 199
实验室记录 200
设备记录 200
报告 200
调查 201
规程 201
稳定性检查中的缺陷 205
结论 206
参考文献 206
10．注册批准前检查对药物研发过程中计算机系统的验证要求 208
概述 208
本章范围 209
验证综述 210
设计确认 212
安装确认 213
运行确认 214
性能确认 215
宏和应用电子数据表的验证 216
配置管理和变更控制 217
网络基础设施确认和网络系统验证 218
建立一个合格的网络基础设施所需的步骤 220
在经确认的网络上建立、应用和验证应用软件应采取的步骤 220
电子记录和电子签名的验证要求 221
归档 223
结论 223
参考文献 224
11．通过注册批准前检查的完整方案：质量评估计划 225
概述 225
基本背景信息 227
质量体系检查技术 230
R＆D和商业化生产设施的协作 231
质量评估计划 233
目标 233
资源要求 233
计划的设计 233
常规审计 235
注册批准前检查准备的可选方法 235
文件 236
评估法 237
结论 239
参考文献 240
其他读物 241
12．申报资料形式齐全，但不会批准：未通过FDA注册批准前检查的后果 242
中英文对照词表 245