药品注册批准前检查 美国药品监管法规核心理念概述PDF电子书下载

1．食品和药品管理：新药申请注册批准前检查的演变 1

历史回顾：过去、现在和未来 1

FDA期望的演变介绍 6

21世纪药品cGMP：一个基于风险的方法 7

药品检查员和产品专家在注册批准前检查中的作用 8

药品检查员 8

产品专家 8

制造的科学 9

药品注册批准前检查CPGM7346.832的更新：第Ⅱ部分——执行 10

对新药申请中化学、生产和控制信息的质量评估系统 11

关键途径倡议 13

临床研究用新药——在Ⅰ期临床符合GMP的方法 13

质量源于设计 14

设计空间 15

过程分析技术 16

质量综述 18

研发质量系统 19

化学、生产和控制及稳定性指南的撤销 20

小结 21

参考文献 22

2．FDA基于风险的检查方法 25

概述 25

药品研发的最新趋势导致FDA对药品生产监管法规的变更 25

FDA采用风险管理模式改变检查方法 28

FDA采用风险管理手段控制药品质量 32

FDA的21世纪GMP倡议 32

FDA的药品GMP质量系统方法 35

FDA基于风险的检查方法 37

注册批准前检查程序 37

药品审评研究中心基于风险的检查计划 38

生物制品审评研究中心基于风险的检查计划 39

医疗器械和放射康复中心基于风险的检查计划 40

FDA基于风险的方法遇到的问题 40

FDA最近的执法趋势 41

争议的解决 42

过程分析技术 43

比较方案 43

电子记录和签名（21 CFR第11部分） 44

临床试验的计算机化系统 45

无菌生产指南 45

工艺验证批 45

治疗用生物制品从CBER转至CDER 46

Ⅰ期临床药品豁免某些cGMP要求 47

药品检查机构 47

FDA的国际合作 48

总结和结论 48

参考文献 50

3．制药科学家在产品研发和注册批准前检查准备中的关键作用 55

概述 55

从前期开发到Ⅰ期临床研究的制剂研发 56

发现的先导化合物 56

药品的安全制剂 57

多晶形和水合物的形成 57

首次人用处方的研发 58

处方稳定性 59

总结 59

早期药物研发阶段体内、外研究的相关性 60

传统的口服给药 61

处方研究 61

生产工艺 62

湿法制粒工艺 63

控释药物输送 65

新型药物输送系统 67

非经肠道用药品研发的挑战 68

液体非经肠道用药品的开发 68

改善非经肠道用药品关键的质量及临床给药特性 69

根源分析 70

包装科学在产品开发过程中的作用 70

保护产品 71

在研发早期过程分析技术的应用 72

结论 73

致谢 73

参考文献 73

4．产品研发过程中的培训要求：顺利通过注册批准前检查的关键 75

培训要求的基础 75

确立总体的培训策略 76

培训策略中的培训要求 77

资质认定 77

按职责确定培训课程 77

培训开发和成效评估 78

资质合格和资质再确认 79

补救措施 79

取消资质和资质再确认计划 80

职责能力定向培训法 80

药品开发阶段的培训要求 82

总结 84

致谢 85

参考文献 85

补充文献 86

5．基于系统的注册批准前检查 87

概述 87

eCTD及其对数据查阅的影响 87

基于系统的检查 88

申请过程与检查过程的连接 89

生物批次的生产 90

原料药的生产 90

辅料的生产 90

原料（cGMP管理） 90

原料（检验、分析方法和质量标准） 91

组分和制剂的处方 91

容器／密封系统 91

贴签与包装控制 91

标签与包装材料 91

分析方法验证的实验室依据 92

产品（cGMP控制）以及包装和贴签（cGMP控制） 92

产品检验、分析方法和质量标准 92

厂房、人员和设备的确认 92

辅助设施 93

附加连接 93

顺利通过检查的策略 93

内审计划 93

外审计划或供货商确认 94

相关领域专家 94

综述的作用 94

从数据争议至对数据的讨论 95

牢记申请人比审评员更了解研发方案 95

保持准确和标有时间的纪要 95

结论 95

6．cGMP风险评估和管理策略：注册批准前检查的指导原则 96

概述 96

制订检查前风险管理策略 97

理解FDA对风险评估和管理的最新指导思想 98

Ⅲ期临床阶段的风险评估和管理技巧 99

产品上市后的风险管理指南 100

风险图：一个有效地进行风险评估和管理的方法 100

查明风险：绩效评估和需求分析 104

关键达标／符合性和质量体系的评估 105

可能的达标／符合性分级系统 107

临床试验各阶段的风险管理 110

与临床试验活动相关的达标／符合性因素 111

委托研究机构 111

临床试验活动中的质量保证和监督 115

研究人员不达标 115

临床试验期间的风险管理：变更控制系统 116

临床试验用品生产中的风险管理 116

在检查过程中的风险评估和管理技术 118

检查后的风险控制和危机预防策略 120

风险管理：高级经理层和质量管理的作用 122

理解纠正措施计划和GEM计划的差别 122

批准后风险的评估和管理系统 123

投诉处理系统 123

前瞻性的质量保证方针对风险评估和管理策略的影响 124

QC实验室的风险管理 124

通过供应商资质确认和原料控制管理风险 126

生产偏差趋势以及纠正和预防措施 128

超标结果和异常趋势 130

稳定性数据和趋势 130

质量控制方面：原料、中间产品（在制品、待包装品）和成品 131

供应商资质确认程序 131

质量标准和设备性能的“漂移” 132

内审发现 132

灭菌失败和趋势（复检率） 133

环境监测数据 133

水的测试数据 133

退货 133

标签数额平衡、结果和趋势 133

正式的清场操作、结果和趋势 133

相关质量标志的关联 134

产品质量年度回顾审核及其收益 134

风险管理和人员组成 134

7．药品研发和生产过程中“质量源于设计”的理念 135

概述 135

为什么美国药品如此安全 135

继续执行现行程序会带来什么样的问题 136

一些个人的观察 136

差异的测量：六西格玛 137

FDA倡议 137

处方／工艺设计问题 139

信息交流和设计 140

ICH倡议 140

过程分析技术 142

建模以支持设计流程 142

当前状态与质量源于设计所需状态的对比 144

期望状态下的开发 144

早期开发：处方前工作／材料科学时间段 145

中期到后期的研发：处方及工艺研发阶段 154

生产：放大和生产周期 171

结论 174

致谢 176

参考文献 176

8．药品研发过程中的设备清洁及其对注册批准前检查的重要性 178

概述 178

背景 181

清洁策略：清洁确认与清洁验证 182

详细的清洁步骤 184

批准的清洁剂 184

设备清洁的可接受标准 184

目检 185

直接表面取样 185

设备清洁相关的分析策略／分析方法学 186

设备储存区域 187

人员培训 187

早期处方研究探索中的设备清洁策略 187

临床试验后期的设备清洁策略 188

商业化生产的设备清洁策略 188

结论 189

致谢 189

参考文献 189

补充文献 190

9．研发过程中进行产品稳定性研究以确保注册批准 191

运筹帷幄 191

法规指南 191

以产品研发支持注册 194

影响因素试验和筛选研究 194

临床试验用药的稳定性 194

待包装品存放期的研究 195

温度漂移／循环研究 195

运输过程中的稳定性确认 196

复溶稳定性 196

使用过程中药品的稳定性考察 197

容器放置方式 197

注册的初期稳定性考察 198

ICH要求 198

气候带 198

注册批准前检查的准备 199

人员 199

实验室记录 200

设备记录 200

报告 200

调查 201

规程 201

稳定性检查中的缺陷 205

结论 206

参考文献 206

10．注册批准前检查对药物研发过程中计算机系统的验证要求 208

概述 208

本章范围 209

验证综述 210

设计确认 212

安装确认 213

运行确认 214

性能确认 215

宏和应用电子数据表的验证 216

配置管理和变更控制 217

网络基础设施确认和网络系统验证 218

建立一个合格的网络基础设施所需的步骤 220

在经确认的网络上建立、应用和验证应用软件应采取的步骤 220

电子记录和电子签名的验证要求 221

归档 223

结论 223

参考文献 224

11．通过注册批准前检查的完整方案：质量评估计划 225

概述 225

基本背景信息 227

质量体系检查技术 230

R＆D和商业化生产设施的协作 231

质量评估计划 233

目标 233

资源要求 233

计划的设计 233

常规审计 235

注册批准前检查准备的可选方法 235

文件 236

评估法 237

结论 239

参考文献 240

其他读物 241

12．申报资料形式齐全，但不会批准：未通过FDA注册批准前检查的后果 242

中英文对照词表 245