第1章 绪论 1
1.1 概述 1
1.1.1 制药工艺学 1
1.1.2 制药工艺的类别 3
1.1.3 原料药工艺的选择标准 5
1.2 化学制药发展 5
1.2.1 全合成制药 6
1.2.2 半合成制药 6
1.2.3 手性制药 6
1.3 生物制药发展 7
1.3.1 微生物发酵制药 7
1.3.2 酶工程制药 8
1.3.3 细胞培养制药 8
1.3.4 基因工程制药 8
1.4 制药工业的发展 9
1.4.1 世界制药工业 9
1.4.2 中国制药工业 12
1.5 制药技术展望 15
1.5.1 创新化学制药技术 15
1.5.2 创新生物制药技术 15
1.5.3 创新合成生物制药技术 16
1.5.4 创新清洁生产工艺 17
1.6 教材的使用建议 17
1.6.1 教材的组织结构 18
1.6.2 教学方法 18
1.6.3 学习方法 19
思考题 20
参考文献 20
第1篇 生物制药工艺 22
第2章 微生物发酵制药工艺 22
2.1 概述 22
2.1.1 微生物发酵制药 23
2.1.2 发酵制药的基本过程 24
2.2 制药微生物生长与生产的关系 24
2.2.1 制药微生物发酵的基本特征 25
2.2.2 制药微生物生长与产物合成 25
2.2.3 制药微生物的生长动力学 26
2.2.4 培养基质利用的动力学 28
2.2.5 生长与产物的关系模型 29
2.3 制药微生物菌种的建立 30
2.3.1 新药生产菌的选育 30
2.3.2 菌种保存 34
2.3.3 菌种库建立与质量控制 35
2.3.4 菌种保存机构 36
2.4 制药微生物培养基制备 37
2.4.1 微生物培养基的成分 37
2.4.2 微生物培养基的种类 39
2.4.3 影响培养基质量的因素 40
2.4.4 发酵培养基的配制 40
2.5 灭菌工艺 42
2.5.1 常用灭菌方法与原理 42
2.5.2 培养基的灭菌操作 44
2.5.3 空气过滤灭菌 46
2.6 制药微生物发酵培养技术 48
2.6.1 种子制备 48
2.6.2 种子质量控制 50
2.6.3 微生物培养技术 50
2.6.4 发酵培养的操作方式 51
2.7 发酵工艺过程的检测与控制 53
2.7.1 发酵过程的主要控制参数与检测 53
2.7.2 杂菌检测与污染控制 55
2.7.3 菌体浓度的影响与控制 57
2.7.4 发酵温度的影响与控制 58
2.7.5 发酵pH的影响与控制 59
2.7.6 溶解氧的影响与控制 60
2.7.7 二氧化碳的影响与控制 63
2.7.8 补料的作用和控制 63
2.7.9 泡沫的影响与控制 65
2.7.10 发酵终点与控制 66
思考题 66
参考文献 67
第3章 抗生素发酵生产工艺 68
3.1 概述 68
3.1.1 抗生素的命名 68
3.1.2 抗生素的分类 68
3.1.3 抗生素的化学结构 69
3.1.4 抗生素生产的工艺路线 70
3.2 青霉素的发酵生产工艺 70
3.2.1 天然青霉素及其工业盐 70
3.2.2 青霉素生物合成 72
3.2.3 青霉素生产菌种 72
3.2.4 青霉素的发酵工艺过程 73
3.2.5 青霉素的分离纯化工艺过程 75
3.2.6 青霉素工业生产过程系统解析 76
3.3 头孢菌素C的发酵生产工艺 77
3.3.1 头孢菌素C的理化性质 78
3.3.2 头孢菌素C的生产菌种 78
3.3.3 头孢菌素的生物合成 78
3.3.4 头孢菌素C发酵工艺与控制 78
3.3.5 头孢菌素的分离纯化工艺过程 80
3.4 红霉素的发酵生产工艺 81
3.4.1 红霉素的结构和理化性质 81
3.4.2 红霉素的生物合成 81
3.4.3 红霉素的发酵工艺过程 83
3.4.4 红霉素的分离纯化工艺过程 84
思考题 85
参考文献 85
第4章 氨基酸发酵生产工艺 86
4.1 概述 86
4.1.1 氨基酸的种类与命名 86
4.1.2 氨基酸的物理化学性质 88
4.1.3 氨基酸生产工艺研究 88
4.2 谷氨酸的发酵生产工艺 90
4.2.1 谷氨酸生产菌的特性 90
4.2.2 谷氨酸的发酵工艺过程 90
4.2.3 谷氨酸的分离纯化工艺过程 91
4.3 赖氨酸的发酵生产工艺 91
4.3.1 赖氨酸生产菌种的特性 91
4.3.2 赖氨酸的发酵工艺过程 92
4.3.3 赖氨酸的分离纯化工艺过程 92
思考题 93
参考文献 93
第5章 维生素发酵生产工艺 94
5.1 概述 94
5.1.1 维生素的种类 94
5.1.2 维生素的生理功能 95
5.1.3 维生素的生产工艺研究 95
5.1.4 维生素生产现状 96
5.2 维生素C的生产工艺路线 97
5.2.1 维生素C的理化性质 97
5.2.2 维生素C的化学合成工艺路线 98
5.2.3 微生物两步发酵工艺路线 99
5.2.4 微生物单菌一步发酵工艺路线 99
5.2.5 微生物混菌一步发酵工艺 100
5.3 两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制 100
5.3.1 维生素C生产菌种的研究 100
5.3.2 两步法发酵生产维生素C工艺流程 102
5.3.3 D-山梨醇的化学合成工艺 103
5.3.4 第一步发酵工艺 103
5.3.5 第二步发酵工艺 103
5.3.6 2-酮基-L-古龙酸的分离纯化工艺 104
5.3.7 化学转化工艺 104
5.3.8 维生素C的精制 105
5.3.9 维生素C的质量控制 105
思考题 105
参考文献 105
第6章 基因工程制药工艺 106
6.1 概述 106
6.1.1 基因工程制药的创新发展 106
6.1.2 基因工程制药的基本过程 108
6.1.3 基因工程制药工艺的研发 108
6.2 基因工程制药微生物表达系统 110
6.2.1 大肠杆菌系统 110
6.2.2 酵母系统 115
6.3 基因工程大肠杆菌的构建 118
6.3.1 工程菌构建的基本过程 118
6.3.2 目标基因的克隆 118
6.3.3 目标基因的设计 125
6.3.4 目标基因的组装 126
6.3.5 表达质粒构建 127
6.3.6 工程菌的筛选鉴定 130
6.3.7 工程菌构建的质量控制 131
6.4 基因工程菌的遗传稳定性 132
6.4.1 表达质粒稳定性 132
6.4.2 质粒稳定性的检测 132
6.4.3 质粒稳定性动力学 133
6.4.4 工程菌发酵动力学 133
6.4.5 提高工程菌稳定性的策略 134
6.5 基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略 135
6.5.1 基因工程菌发酵培养基组成 135
6.5.2 基因工程菌发酵的工艺控制 136
6.5.3 产物的表达诱导与发酵终点控制 138
思考题 138
参考文献 139
第7章 重组人干扰素生产工艺 140
7.1 概述 140
7.1.1 干扰素的种类 140
7.1.2 干扰素的生产工艺路线研究 143
7.2 基因工程假单胞杆菌的构建 143
7.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种的建立 144
7.2.2 基因工程菌的特性 145
7.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺 145
7.3.1 菌种库的建立及保存 145
7.3.2 工作菌种库的建立及保存 145
7.3.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺过程 146
7.3.4 重组人干扰素α2b的发酵工艺控制 147
7.4 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺 147
7.4.1 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计 147
7.4.2 重组人干扰素α2b的分离工艺过程 148
7.4.3 重组人干扰素α2b分离工艺控制 148
7.4.4 重组人干扰素α2b纯化工艺过程 149
7.4.5 重组人干扰素α2b的纯化工艺控制 150
7.5 重组人干扰素α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺 151
7.5.1 基因工程大肠杆菌的构建 151
7.5.2 工程菌的发酵工艺过程与控制 151
7.5.3 分离工艺过程与控制 152
7.5.4 纯化工艺过程与控制 152
7.5.5 重组人干扰素α2b的质量控制 153
7.6 重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺 153
7.6.1 重组人干扰素β的生产工艺 153
7.6.2 重组人干扰素γ生产工艺 154
思考题 155
参考文献 155
第8章 动物细胞制药工艺 156
8.1 制药动物细胞的特征与表达系统 156
8.1.1 动物细胞的特征 157
8.1.2 制药用动物细胞研发的要求 160
8.1.3 制药用动物细胞的种类 162
8.1.4 动物细胞表达系统 163
8.2 基因工程动物细胞系的构建 168
8.2.1 表达载体设计与构建 169
8.2.2 转染与培养 169
8.2.3 动物细胞系的筛选与鉴定 170
8.3 动物细胞培养基的制备 172
8.3.1 动物细胞培养基的成分 172
8.3.2 动物细胞培养基的种类 173
8.3.3 动物细胞培养基的质量控制 175
8.4 动物细胞的培养技术 177
8.4.1 动物细胞生长的基质依赖性 177
8.4.2 动物细胞实验室培养的容器 178
8.4.3 动物细胞的实验室培养技术 179
8.4.4 动物细胞系的建库与保存 179
8.4.5 动物细胞的大规模培养技术 180
8.4.6 动物细胞培养的灌流操作方式 182
8.5 动物细胞培养的过程分析与参数控制 183
8.5.1 细胞系的检测与质量控制 183
8.5.2 微生物污染的分析与控制 184
8.5.3 培养液分析与流加控制 186
8.5.4 剪切分析与搅拌控制 186
8.5.5 溶解氧和二氧化碳的分析与控制 187
8.5.6 温度的分析与控制 188
8.5.7 pH的分析与控制 189
8.5.8 目标产物的分析与控制 189
思考题 190
参考文献 190
第9章 重组人红细胞生成素生产工艺 191
9.1 概述 191
9.1.1 天然红细胞生成素 191
9.1.2 重组人红细胞生成素 193
9.1.3 人红细胞生成素的理化性质 194
9.1.4 重组人红细胞生成素的工艺路线研究 195
9.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的构建 196
9.2.1 重组人红细胞生成素表达载体的构建 196
9.2.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的建立 196
9.3 工程CHO细胞培养过程与工艺控制 197
9.3.1 种子细胞的制备 197
9.3.2 连续培养工艺过程 197
9.3.3 培养工艺控制要点 197
9.4 重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制 198
9.4.1 重组人红细胞生成素的分离工艺 198
9.4.2 重组人红细胞生成素的纯化工艺 198
9.4.3 重组人红细胞生成素的活性检测 198
9.4.4 重组人红细胞生成素的制剂 199
思考题 199
参考文献 199
第2篇 化学制药工艺 201
第10章 化学制药工艺路线的设计方法 201
10.1 类型反应法和分子对称法 201
10.1.1 类型反应法 201
10.1.2 分子对称法 203
10.2 追溯求源法 204
10.2.1 追溯求源法的基本概念 204
10.2.2 追溯求源法的设计思路 204
10.2.3 官能团的定位 205
10.2.4 官能团的活化 206
10.2.5 多个官能团的引入 207
10.2.6 官能团的转化 207
10.2.7 追溯求源法的设计实例 208
10.3 模拟类推法 209
10.3.1 模拟类推法的基本概念 210
10.3.2 模拟类推法的设计思路 210
10.4 化学制药工艺路线的装配 210
10.4.1 直线式工艺路线 210
10.4.2 汇聚式工艺路线 211
思考题 211
参考文献 211
第11章 化学制药工艺研究 212
11.1 反应物浓度与配料比 212
11.1.1 反应物浓度对化学反应的影响 212
11.1.2 简单反应动力学 213
11.1.3 复杂反应动力学 214
11.1.4 反应物浓度与配料比的确定 216
11.2 反应溶剂和重结晶溶剂 217
11.2.1 常用溶剂的性质和分类 218
11.2.2 反应溶剂 219
11.2.3 重结晶溶剂 221
11.2.4 溶剂使用的法规 221
11.3 反应温度和压力 222
11.3.1 反应温度 222
11.3.2 反应压力 223
11.4 催化剂 224
11.4.1 催化剂与催化作用 224
11.4.2 酸碱催化剂 226
11.4.3 相转移催化 228
11.5 化学反应的稳健性 232
思考题 233
参考文献 234
第12章 化学制药工艺安全性 235
12.1 光气化工艺安全性 235
12.1.1 光气化工艺反应物质 235
12.1.2 光气化反应工艺原理 236
12.1.3 光气化工艺危险性分析及控制 237
12.1.4 固体光气参与的光气化工艺原理 238
12.2 硝化工艺安全性 239
12.2.1 硝化工艺反应物料的安全性 240
12.2.2 硝化工艺反应原理 240
12.2.3 硝化工艺过程的危险性分析与控制 241
12.2.4 硝化工艺实例 242
12.3 加氢工艺安全性 243
12.3.1 加氢工艺的原理及特点 243
12.3.2 加氢工艺的危险性分析与过程控制 243
12.3.3 苯胺工艺危险性分析与过程控制 244
12.3.4 催化转移加氢工艺安全性 246
12.4 重氮化工艺安全性 246
12.4.1 重氮化工艺反应物料的安全性 246
12.4.2 重氮化工艺反应原理 246
12.4.3 重氮化工艺危险性的分析及控制 247
12.4.4 使用管式反应器 249
思考题 250
参考文献 250
第13章 手性制药工艺 251
13.1 概述 251
13.1.1 手性概念及表示 251
13.1.2 手性药物的药理作用 253
13.1.3 手性药物制备的主要方法 254
13.1.4 手性药物合成工艺研究的技术指导原则 255
13.2 外消旋体的拆分工艺 257
13.2.1 结晶拆分工艺 257
13.2.2 化学拆分工艺 257
13.2.3 动力学拆分工艺 259
13.3 不对称合成制药工艺 260
13.3.1 手性底物控制的合成工艺 260
13.3.2 手性辅助剂控制的合成工艺 262
13.3.3 手性试剂控制的合成工艺 263
13.3.4 手性催化剂控制的合成工艺 264
13.4 生物酶催化手性制药工艺 265
13.4.1 水解酶催化工艺 265
13.4.2 还原酶催化工艺 267
13.4.3 氧化酶催化工艺 267
13.4.4 转氨酶催化工艺 268
思考题 269
参考文献 270
第14章 奥美拉唑生产工艺 271
14.1 概述 271
14.1.1 奥美拉唑理化性质 271
14.1.2 奥美拉唑临床应用 272
14.1.3 奥美拉唑研发历史 272
14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择 272
14.2.1 奥美拉唑的结构拆分 272
14.2.2 缩合反应路线 273
14.2.3 环合反应路线 275
14.2.4 鎓盐反应路线 275
14.2.5 生产工艺路线的选择 276
14.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程 277
14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程 277
14.3.2 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程 279
14.3.3 奥美拉唑合成工艺原理及过程 283
14.3.4 三废处理及综合利用 284
思考题 284
参考文献 285
第15章 紫杉醇生产工艺 286
15.1 概述 286
15.1.1 紫杉醇类药物 286
15.1.2 紫杉醇的工艺路线研究 287
15.2 紫杉醇侧链的合成工艺原理 289
15.2.1 非手性侧链合成工艺 289
15.2.2 手性侧链合成工艺 290
15.2.3 侧链前体物合成工艺 291
15.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 292
15.3.1 紫杉醇半合成工艺流程 292
15.3.2 β-内酰胺型侧链前体的合成与质量控制 293
15.3.3 母环的保护反应与质量控制 296
15.3.4 紫杉醇的合成与质量控制 298
思考题 299
参考文献 299
第16章 头孢菌类抗生素生产工艺 301
16.1 概述 301
16.1.1 头孢菌素的研究 301
16.1.2 头孢菌素类生产工艺路线 304
16.2 7-氨基头孢烷酸生产工艺 306
16.2.1 7-氨基头孢烷酸理化性质 307
16.2.2 化学裂解工艺 307
16.2.3 一步酶催化合成工艺 309
16.2.4 两步酶催化合成工艺 310
16.3 头孢噻肟钠生产工艺 312
16.3.1 头孢噻肟钠的理化性质与临床应用 312
16.3.2 头孢噻肟钠工艺路线的选择 312
16.3.3 AE活性酯法的工艺 314
16.3.4 头孢噻肟钠的合成 316
思考题 317
参考文献 317
第3篇 共性技术 319
第17章 质量源于设计与制药工艺优化 319
17.1 概述 319
17.1.1 质量源于设计的概念 320
17.1.2 质量源于设计的基本内容 320
17.1.3 质量源于设计的工作流程 321
17.2 制药工艺研发的工具 322
17.2.1 风险评估 323
17.2.2 过程分析技术 323
17.2.3 单因素实验设计 324
17.2.4 正交实验设计 325
17.2.5 均匀实验设计 326
17.3 原料药生产工艺优化 327
17.3.1 制定原料药质量标准 327
17.3.2 原料药起始物料的选择 329
17.3.3 工艺参数设计空间的开发 330
17.3.4 原料药生产工艺控制 333
17.3.5 工艺参数的生命周期管理 334
思考题 335
参考文献 335
第18章 反应器与放大设计 336
18.1 概述 336
18.1.1 反应器的分类 336
18.1.2 常见反应器 337
18.2 通气搅拌反应器 339
18.2.1 通气搅拌反应器的结构特征 339
18.2.2 机械搅拌系统 340
18.2.3 通气系统与消泡系统 341
18.2.4 检测与控制系统 342
18.3 生物反应器设计 345
18.3.1 通气搅拌反应器几何尺寸 346
18.3.2 机械搅拌系统设计 346
18.3.3 通气搅拌反应器设计举例 348
18.4 化学反应器设计 349
18.4.1 立式搅拌反应器的结构 349
18.4.2 化学反应器设计要点 352
18.5 反应器的放大 352
18.5.1 逐级经验放大 353
18.5.2 相似模拟放大 353
18.5.3 数学模拟放大 354
18.5.4 生物反应器放大策略的选择 355
18.5.5 发酵罐放大设计实例 356
18.5.6 动物细胞培养过程的放大 356
思考题 358
参考文献 358
第19章 制药工艺计算 359
19.1 制药工艺流程图 359
19.1.1 制药工艺流程示意图 359
19.1.2 工艺控制流程图 360
19.1.3 物料平衡图 361
19.1.4 物料流程图 361
19.2 物料衡算 363
19.2.1 物料衡算的理论基础 364
19.2.2 物料衡算的基准 364
19.2.3 物料衡算过程 366
19.2.4 化学制药工艺物料衡算 367
19.2.5 生物制药工艺物料衡算 368
19.3 能量衡算 369
19.3.1 能量衡算的理论基础 370
19.3.2 能量衡算过程 370
19.3.3 化学制药工艺中的能量衡算 371
19.3.4 生物制药工艺中的能量衡算 375
思考题 377
参考文献 377
第20章 制药中试工艺研究与验证 378
20.1 制药中试工艺研究 378
20.1.1 工业化制药对工艺的要求 378
20.1.2 制药中试工艺的试验规模 379
20.1.3 制药中试工艺的试验装置 379
20.1.4 制药中试工艺的试验内容 380
20.2 生产工艺规程 380
20.2.1 生产工艺规程的概念 381
20.2.2 化学原料药生产工艺规程 381
20.2.3 生物制品生产工艺规程 382
20.2.4 制定和修改生产工艺规程 383
20.2.5 标准操作规程 384
20.3 原料药生产工艺验证 384
20.3.1 原料药生产新工艺的首次验证 384
20.3.2 原料药生产工艺验证的前提条件 385
20.3.3 原料药生产工艺验证方案 385
20.3.4 原料药生产工艺验证前准备 385
20.3.5 原料药生产工艺验证过程 386
思考题 386
参考文献 387
第21章 三废处理工艺 388
21.1 概述 388
21.1.1 清洁生产 389
21.1.2 污水防治 389
21.1.3 大气污染防治 390
21.1.4 固体废物处置和综合利用 390
21.1.5 生物安全性风险防范 391
21.2 废水处理工艺 391
21.2.1 水质控制参数 391
21.2.2 废水排放指标 392
21.2.3 废水处理过程 393
21.2.4 废水处理技术 394
21.2.5 制药废水的处理工艺 394
21.2.6 制药废水处理的工艺选择 395
21.3 废气处理工艺 396
21.3.1 含尘废气处理工艺 396
21.3.2 含无机物废气处理工艺 397
21.3.3 含有机物废气处理工艺 397
21.4 废渣处理工艺 398
思考题 399
参考文献 400