制药工艺学 第2版PDF电子书下载

第1章 绪论 1

1.1 概述 1

1.1.1 制药工艺学 1

1.1.2 制药工艺的类别 3

1.1.3 原料药工艺的选择标准 5

1.2 化学制药发展 5

1.2.1 全合成制药 6

1.2.2 半合成制药 6

1.2.3 手性制药 6

1.3 生物制药发展 7

1.3.1 微生物发酵制药 7

1.3.2 酶工程制药 8

1.3.3 细胞培养制药 8

1.3.4 基因工程制药 8

1.4 制药工业的发展 9

1.4.1 世界制药工业 9

1.4.2 中国制药工业 12

1.5 制药技术展望 15

1.5.1 创新化学制药技术 15

1.5.2 创新生物制药技术 15

1.5.3 创新合成生物制药技术 16

1.5.4 创新清洁生产工艺 17

1.6 教材的使用建议 17

1.6.1 教材的组织结构 18

1.6.2 教学方法 18

1.6.3 学习方法 19

思考题 20

参考文献 20

第1篇 生物制药工艺 22

第2章 微生物发酵制药工艺 22

2.1 概述 22

2.1.1 微生物发酵制药 23

2.1.2 发酵制药的基本过程 24

2.2 制药微生物生长与生产的关系 24

2.2.1 制药微生物发酵的基本特征 25

2.2.2 制药微生物生长与产物合成 25

2.2.3 制药微生物的生长动力学 26

2.2.4 培养基质利用的动力学 28

2.2.5 生长与产物的关系模型 29

2.3 制药微生物菌种的建立 30

2.3.1 新药生产菌的选育 30

2.3.2 菌种保存 34

2.3.3 菌种库建立与质量控制 35

2.3.4 菌种保存机构 36

2.4 制药微生物培养基制备 37

2.4.1 微生物培养基的成分 37

2.4.2 微生物培养基的种类 39

2.4.3 影响培养基质量的因素 40

2.4.4 发酵培养基的配制 40

2.5 灭菌工艺 42

2.5.1 常用灭菌方法与原理 42

2.5.2 培养基的灭菌操作 44

2.5.3 空气过滤灭菌 46

2.6 制药微生物发酵培养技术 48

2.6.1 种子制备 48

2.6.2 种子质量控制 50

2.6.3 微生物培养技术 50

2.6.4 发酵培养的操作方式 51

2.7 发酵工艺过程的检测与控制 53

2.7.1 发酵过程的主要控制参数与检测 53

2.7.2 杂菌检测与污染控制 55

2.7.3 菌体浓度的影响与控制 57

2.7.4 发酵温度的影响与控制 58

2.7.5 发酵pH的影响与控制 59

2.7.6 溶解氧的影响与控制 60

2.7.7 二氧化碳的影响与控制 63

2.7.8 补料的作用和控制 63

2.7.9 泡沫的影响与控制 65

2.7.10 发酵终点与控制 66

思考题 66

参考文献 67

第3章 抗生素发酵生产工艺 68

3.1 概述 68

3.1.1 抗生素的命名 68

3.1.2 抗生素的分类 68

3.1.3 抗生素的化学结构 69

3.1.4 抗生素生产的工艺路线 70

3.2 青霉素的发酵生产工艺 70

3.2.1 天然青霉素及其工业盐 70

3.2.2 青霉素生物合成 72

3.2.3 青霉素生产菌种 72

3.2.4 青霉素的发酵工艺过程 73

3.2.5 青霉素的分离纯化工艺过程 75

3.2.6 青霉素工业生产过程系统解析 76

3.3 头孢菌素C的发酵生产工艺 77

3.3.1 头孢菌素C的理化性质 78

3.3.2 头孢菌素C的生产菌种 78

3.3.3 头孢菌素的生物合成 78

3.3.4 头孢菌素C发酵工艺与控制 78

3.3.5 头孢菌素的分离纯化工艺过程 80

3.4 红霉素的发酵生产工艺 81

3.4.1 红霉素的结构和理化性质 81

3.4.2 红霉素的生物合成 81

3.4.3 红霉素的发酵工艺过程 83

3.4.4 红霉素的分离纯化工艺过程 84

思考题 85

参考文献 85

第4章 氨基酸发酵生产工艺 86

4.1 概述 86

4.1.1 氨基酸的种类与命名 86

4.1.2 氨基酸的物理化学性质 88

4.1.3 氨基酸生产工艺研究 88

4.2 谷氨酸的发酵生产工艺 90

4.2.1 谷氨酸生产菌的特性 90

4.2.2 谷氨酸的发酵工艺过程 90

4.2.3 谷氨酸的分离纯化工艺过程 91

4.3 赖氨酸的发酵生产工艺 91

4.3.1 赖氨酸生产菌种的特性 91

4.3.2 赖氨酸的发酵工艺过程 92

4.3.3 赖氨酸的分离纯化工艺过程 92

思考题 93

参考文献 93

第5章 维生素发酵生产工艺 94

5.1 概述 94

5.1.1 维生素的种类 94

5.1.2 维生素的生理功能 95

5.1.3 维生素的生产工艺研究 95

5.1.4 维生素生产现状 96

5.2 维生素C的生产工艺路线 97

5.2.1 维生素C的理化性质 97

5.2.2 维生素C的化学合成工艺路线 98

5.2.3 微生物两步发酵工艺路线 99

5.2.4 微生物单菌一步发酵工艺路线 99

5.2.5 微生物混菌一步发酵工艺 100

5.3 两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制 100

5.3.1 维生素C生产菌种的研究 100

5.3.2 两步法发酵生产维生素C工艺流程 102

5.3.3 D-山梨醇的化学合成工艺 103

5.3.4 第一步发酵工艺 103

5.3.5 第二步发酵工艺 103

5.3.6 2-酮基-L-古龙酸的分离纯化工艺 104

5.3.7 化学转化工艺 104

5.3.8 维生素C的精制 105

5.3.9 维生素C的质量控制 105

思考题 105

参考文献 105

第6章 基因工程制药工艺 106

6.1 概述 106

6.1.1 基因工程制药的创新发展 106

6.1.2 基因工程制药的基本过程 108

6.1.3 基因工程制药工艺的研发 108

6.2 基因工程制药微生物表达系统 110

6.2.1 大肠杆菌系统 110

6.2.2 酵母系统 115

6.3 基因工程大肠杆菌的构建 118

6.3.1 工程菌构建的基本过程 118

6.3.2 目标基因的克隆 118

6.3.3 目标基因的设计 125

6.3.4 目标基因的组装 126

6.3.5 表达质粒构建 127

6.3.6 工程菌的筛选鉴定 130

6.3.7 工程菌构建的质量控制 131

6.4 基因工程菌的遗传稳定性 132

6.4.1 表达质粒稳定性 132

6.4.2 质粒稳定性的检测 132

6.4.3 质粒稳定性动力学 133

6.4.4 工程菌发酵动力学 133

6.4.5 提高工程菌稳定性的策略 134

6.5 基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略 135

6.5.1 基因工程菌发酵培养基组成 135

6.5.2 基因工程菌发酵的工艺控制 136

6.5.3 产物的表达诱导与发酵终点控制 138

思考题 138

参考文献 139

第7章 重组人干扰素生产工艺 140

7.1 概述 140

7.1.1 干扰素的种类 140

7.1.2 干扰素的生产工艺路线研究 143

7.2 基因工程假单胞杆菌的构建 143

7.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种的建立 144

7.2.2 基因工程菌的特性 145

7.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺 145

7.3.1 菌种库的建立及保存 145

7.3.2 工作菌种库的建立及保存 145

7.3.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺过程 146

7.3.4 重组人干扰素α2b的发酵工艺控制 147

7.4 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺 147

7.4.1 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计 147

7.4.2 重组人干扰素α2b的分离工艺过程 148

7.4.3 重组人干扰素α2b分离工艺控制 148

7.4.4 重组人干扰素α2b纯化工艺过程 149

7.4.5 重组人干扰素α2b的纯化工艺控制 150

7.5 重组人干扰素α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺 151

7.5.1 基因工程大肠杆菌的构建 151

7.5.2 工程菌的发酵工艺过程与控制 151

7.5.3 分离工艺过程与控制 152

7.5.4 纯化工艺过程与控制 152

7.5.5 重组人干扰素α2b的质量控制 153

7.6 重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺 153

7.6.1 重组人干扰素β的生产工艺 153

7.6.2 重组人干扰素γ生产工艺 154

思考题 155

参考文献 155

第8章 动物细胞制药工艺 156

8.1 制药动物细胞的特征与表达系统 156

8.1.1 动物细胞的特征 157

8.1.2 制药用动物细胞研发的要求 160

8.1.3 制药用动物细胞的种类 162

8.1.4 动物细胞表达系统 163

8.2 基因工程动物细胞系的构建 168

8.2.1 表达载体设计与构建 169

8.2.2 转染与培养 169

8.2.3 动物细胞系的筛选与鉴定 170

8.3 动物细胞培养基的制备 172

8.3.1 动物细胞培养基的成分 172

8.3.2 动物细胞培养基的种类 173

8.3.3 动物细胞培养基的质量控制 175

8.4 动物细胞的培养技术 177

8.4.1 动物细胞生长的基质依赖性 177

8.4.2 动物细胞实验室培养的容器 178

8.4.3 动物细胞的实验室培养技术 179

8.4.4 动物细胞系的建库与保存 179

8.4.5 动物细胞的大规模培养技术 180

8.4.6 动物细胞培养的灌流操作方式 182

8.5 动物细胞培养的过程分析与参数控制 183

8.5.1 细胞系的检测与质量控制 183

8.5.2 微生物污染的分析与控制 184

8.5.3 培养液分析与流加控制 186

8.5.4 剪切分析与搅拌控制 186

8.5.5 溶解氧和二氧化碳的分析与控制 187

8.5.6 温度的分析与控制 188

8.5.7 pH的分析与控制 189

8.5.8 目标产物的分析与控制 189

思考题 190

参考文献 190

第9章 重组人红细胞生成素生产工艺 191

9.1 概述 191

9.1.1 天然红细胞生成素 191

9.1.2 重组人红细胞生成素 193

9.1.3 人红细胞生成素的理化性质 194

9.1.4 重组人红细胞生成素的工艺路线研究 195

9.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的构建 196

9.2.1 重组人红细胞生成素表达载体的构建 196

9.2.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的建立 196

9.3 工程CHO细胞培养过程与工艺控制 197

9.3.1 种子细胞的制备 197

9.3.2 连续培养工艺过程 197

9.3.3 培养工艺控制要点 197

9.4 重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制 198

9.4.1 重组人红细胞生成素的分离工艺 198

9.4.2 重组人红细胞生成素的纯化工艺 198

9.4.3 重组人红细胞生成素的活性检测 198

9.4.4 重组人红细胞生成素的制剂 199

思考题 199

参考文献 199

第2篇 化学制药工艺 201

第10章 化学制药工艺路线的设计方法 201

10.1 类型反应法和分子对称法 201

10.1.1 类型反应法 201

10.1.2 分子对称法 203

10.2 追溯求源法 204

10.2.1 追溯求源法的基本概念 204

10.2.2 追溯求源法的设计思路 204

10.2.3 官能团的定位 205

10.2.4 官能团的活化 206

10.2.5 多个官能团的引入 207

10.2.6 官能团的转化 207

10.2.7 追溯求源法的设计实例 208

10.3 模拟类推法 209

10.3.1 模拟类推法的基本概念 210

10.3.2 模拟类推法的设计思路 210

10.4 化学制药工艺路线的装配 210

10.4.1 直线式工艺路线 210

10.4.2 汇聚式工艺路线 211

思考题 211

参考文献 211

第11章 化学制药工艺研究 212

11.1 反应物浓度与配料比 212

11.1.1 反应物浓度对化学反应的影响 212

11.1.2 简单反应动力学 213

11.1.3 复杂反应动力学 214

11.1.4 反应物浓度与配料比的确定 216

11.2 反应溶剂和重结晶溶剂 217

11.2.1 常用溶剂的性质和分类 218

11.2.2 反应溶剂 219

11.2.3 重结晶溶剂 221

11.2.4 溶剂使用的法规 221

11.3 反应温度和压力 222

11.3.1 反应温度 222

11.3.2 反应压力 223

11.4 催化剂 224

11.4.1 催化剂与催化作用 224

11.4.2 酸碱催化剂 226

11.4.3 相转移催化 228

11.5 化学反应的稳健性 232

思考题 233

参考文献 234

第12章 化学制药工艺安全性 235

12.1 光气化工艺安全性 235

12.1.1 光气化工艺反应物质 235

12.1.2 光气化反应工艺原理 236

12.1.3 光气化工艺危险性分析及控制 237

12.1.4 固体光气参与的光气化工艺原理 238

12.2 硝化工艺安全性 239

12.2.1 硝化工艺反应物料的安全性 240

12.2.2 硝化工艺反应原理 240

12.2.3 硝化工艺过程的危险性分析与控制 241

12.2.4 硝化工艺实例 242

12.3 加氢工艺安全性 243

12.3.1 加氢工艺的原理及特点 243

12.3.2 加氢工艺的危险性分析与过程控制 243

12.3.3 苯胺工艺危险性分析与过程控制 244

12.3.4 催化转移加氢工艺安全性 246

12.4 重氮化工艺安全性 246

12.4.1 重氮化工艺反应物料的安全性 246

12.4.2 重氮化工艺反应原理 246

12.4.3 重氮化工艺危险性的分析及控制 247

12.4.4 使用管式反应器 249

思考题 250

参考文献 250

第13章 手性制药工艺 251

13.1 概述 251

13.1.1 手性概念及表示 251

13.1.2 手性药物的药理作用 253

13.1.3 手性药物制备的主要方法 254

13.1.4 手性药物合成工艺研究的技术指导原则 255

13.2 外消旋体的拆分工艺 257

13.2.1 结晶拆分工艺 257

13.2.2 化学拆分工艺 257

13.2.3 动力学拆分工艺 259

13.3 不对称合成制药工艺 260

13.3.1 手性底物控制的合成工艺 260

13.3.2 手性辅助剂控制的合成工艺 262

13.3.3 手性试剂控制的合成工艺 263

13.3.4 手性催化剂控制的合成工艺 264

13.4 生物酶催化手性制药工艺 265

13.4.1 水解酶催化工艺 265

13.4.2 还原酶催化工艺 267

13.4.3 氧化酶催化工艺 267

13.4.4 转氨酶催化工艺 268

思考题 269

参考文献 270

第14章 奥美拉唑生产工艺 271

14.1 概述 271

14.1.1 奥美拉唑理化性质 271

14.1.2 奥美拉唑临床应用 272

14.1.3 奥美拉唑研发历史 272

14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择 272

14.2.1 奥美拉唑的结构拆分 272

14.2.2 缩合反应路线 273

14.2.3 环合反应路线 275

14.2.4 鎓盐反应路线 275

14.2.5 生产工艺路线的选择 276

14.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程 277

14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程 277

14.3.2 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程 279

14.3.3 奥美拉唑合成工艺原理及过程 283

14.3.4 三废处理及综合利用 284

思考题 284

参考文献 285

第15章 紫杉醇生产工艺 286

15.1 概述 286

15.1.1 紫杉醇类药物 286

15.1.2 紫杉醇的工艺路线研究 287

15.2 紫杉醇侧链的合成工艺原理 289

15.2.1 非手性侧链合成工艺 289

15.2.2 手性侧链合成工艺 290

15.2.3 侧链前体物合成工艺 291

15.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 292

15.3.1 紫杉醇半合成工艺流程 292

15.3.2 β-内酰胺型侧链前体的合成与质量控制 293

15.3.3 母环的保护反应与质量控制 296

15.3.4 紫杉醇的合成与质量控制 298

思考题 299

参考文献 299

第16章 头孢菌类抗生素生产工艺 301

16.1 概述 301

16.1.1 头孢菌素的研究 301

16.1.2 头孢菌素类生产工艺路线 304

16.2 7-氨基头孢烷酸生产工艺 306

16.2.1 7-氨基头孢烷酸理化性质 307

16.2.2 化学裂解工艺 307

16.2.3 一步酶催化合成工艺 309

16.2.4 两步酶催化合成工艺 310

16.3 头孢噻肟钠生产工艺 312

16.3.1 头孢噻肟钠的理化性质与临床应用 312

16.3.2 头孢噻肟钠工艺路线的选择 312

16.3.3 AE活性酯法的工艺 314

16.3.4 头孢噻肟钠的合成 316

思考题 317

参考文献 317

第3篇 共性技术 319

第17章 质量源于设计与制药工艺优化 319

17.1 概述 319

17.1.1 质量源于设计的概念 320

17.1.2 质量源于设计的基本内容 320

17.1.3 质量源于设计的工作流程 321

17.2 制药工艺研发的工具 322

17.2.1 风险评估 323

17.2.2 过程分析技术 323

17.2.3 单因素实验设计 324

17.2.4 正交实验设计 325

17.2.5 均匀实验设计 326

17.3 原料药生产工艺优化 327

17.3.1 制定原料药质量标准 327

17.3.2 原料药起始物料的选择 329

17.3.3 工艺参数设计空间的开发 330

17.3.4 原料药生产工艺控制 333

17.3.5 工艺参数的生命周期管理 334

思考题 335

参考文献 335

第18章 反应器与放大设计 336

18.1 概述 336

18.1.1 反应器的分类 336

18.1.2 常见反应器 337

18.2 通气搅拌反应器 339

18.2.1 通气搅拌反应器的结构特征 339

18.2.2 机械搅拌系统 340

18.2.3 通气系统与消泡系统 341

18.2.4 检测与控制系统 342

18.3 生物反应器设计 345

18.3.1 通气搅拌反应器几何尺寸 346

18.3.2 机械搅拌系统设计 346

18.3.3 通气搅拌反应器设计举例 348

18.4 化学反应器设计 349

18.4.1 立式搅拌反应器的结构 349

18.4.2 化学反应器设计要点 352

18.5 反应器的放大 352

18.5.1 逐级经验放大 353

18.5.2 相似模拟放大 353

18.5.3 数学模拟放大 354

18.5.4 生物反应器放大策略的选择 355

18.5.5 发酵罐放大设计实例 356

18.5.6 动物细胞培养过程的放大 356

思考题 358

参考文献 358

第19章 制药工艺计算 359

19.1 制药工艺流程图 359

19.1.1 制药工艺流程示意图 359

19.1.2 工艺控制流程图 360

19.1.3 物料平衡图 361

19.1.4 物料流程图 361

19.2 物料衡算 363

19.2.1 物料衡算的理论基础 364

19.2.2 物料衡算的基准 364

19.2.3 物料衡算过程 366

19.2.4 化学制药工艺物料衡算 367

19.2.5 生物制药工艺物料衡算 368

19.3 能量衡算 369

19.3.1 能量衡算的理论基础 370

19.3.2 能量衡算过程 370

19.3.3 化学制药工艺中的能量衡算 371

19.3.4 生物制药工艺中的能量衡算 375

思考题 377

参考文献 377

第20章 制药中试工艺研究与验证 378

20.1 制药中试工艺研究 378

20.1.1 工业化制药对工艺的要求 378

20.1.2 制药中试工艺的试验规模 379

20.1.3 制药中试工艺的试验装置 379

20.1.4 制药中试工艺的试验内容 380

20.2 生产工艺规程 380

20.2.1 生产工艺规程的概念 381

20.2.2 化学原料药生产工艺规程 381

20.2.3 生物制品生产工艺规程 382

20.2.4 制定和修改生产工艺规程 383

20.2.5 标准操作规程 384

20.3 原料药生产工艺验证 384

20.3.1 原料药生产新工艺的首次验证 384

20.3.2 原料药生产工艺验证的前提条件 385

20.3.3 原料药生产工艺验证方案 385

20.3.4 原料药生产工艺验证前准备 385

20.3.5 原料药生产工艺验证过程 386

思考题 386

参考文献 387

第21章 三废处理工艺 388

21.1 概述 388

21.1.1 清洁生产 389

21.1.2 污水防治 389

21.1.3 大气污染防治 390

21.1.4 固体废物处置和综合利用 390

21.1.5 生物安全性风险防范 391

21.2 废水处理工艺 391

21.2.1 水质控制参数 391

21.2.2 废水排放指标 392

21.2.3 废水处理过程 393

21.2.4 废水处理技术 394

21.2.5 制药废水的处理工艺 394

21.2.6 制药废水处理的工艺选择 395

21.3 废气处理工艺 396

21.3.1 含尘废气处理工艺 396

21.3.2 含无机物废气处理工艺 397

21.3.3 含有机物废气处理工艺 397

21.4 废渣处理工艺 398

思考题 399

参考文献 400