第1部分 膜渗透和口服吸收的研究 1
第1章 用于药物吸收的物理化学方法（钟大放 译） 1
1.1 引言 3
1.2 类药性 3
1.3 溶出度和溶解度 4
1.4 解离度（pKa） 5
1.5 亲脂性 6
1.6 分子大小和形状 6
1.7 氢键 7
1.8 两亲性 7
1.9 通透性 8
参考文献 10
第2章 lgD和pKa的高通量测定（钟大放 译） 17
2.1 引言 18
2.2 离子化和亲脂性的关系 19
2.3 lgD的测量 20
2.4 pKa的测量 26
2.5 关于高通量分析化学的一些想法 31
致谢 31
参考文献 32
第3章 通透性的高通量测定方法（钟大放 译） 36
3.1 引言 37
3.2 人造膜通透性测定中的历史性发展 37
3.3 理想的体外人造膜通透性模型 40
3.4 PAMPA的新方向 43
致谢 54
参考文献 55
第4章 用Caco-2细胞模型和新兴的方法预测药物在肠内转运：概述（孙英华 何仲贵 译） 58
4.1 引言 59
4.2 使用Caco-2细胞株模型的研究 59
4.3 Caco-2细胞模型在预测肠内药物转运的局限性 61
4.4 结论 65
致谢 65
参考文献 66
第5章 药物研发中的细胞培养：工业前景（孙英华 何仲贵 译） 74
5.1 引言 75
5.2 在药物开发不同阶段的渗透性筛选 76
5.3 评价肠黏膜渗透性的细胞培养 77
5.4 对肠透过性的筛选 80
5.5 细胞模型在转运机制研究方面的应用 88
5.6 结论 94
参考文献 94
第6章 利用动物测定吸收和生物利用度（钟大放 译） 107
6.1 引言 108
6.2 关于吸收和生物利用度 110
6.3 动物种类的选择 111
6.4 方法 112
6.5 体内测定生物利用度的方法 114
6.7 动物模型的相关适用性 116
6.6 吸入给药 116
6.8 预测人用剂量 117
6.9 结论 119
参考文献 120
第7章 人胃肠道的体内通透性研究（钟大放 译） 125
7.1 引言 126
7.2 人经口服给药后肠道吸收（fa）、系统前代谢（EG和EH）以及绝对生物利用度（F）的药物动力学定义 128
7.3 体肠灌流技术的方法学特征 128
7.4 细胞间被动扩散 132
7.5 跨细胞被动扩散 133
7.6 转运蛋白介导的肠道吸收 135
7.7 空肠转运和代谢 138
7.8 药物在不同部位转运和代谢的差异 142
7.9 结论 143
参考文献 143
第2部分 药物的溶出和溶解性 152
第8章 药物在胃肠道的溶出和吸收（张向荣 赵明 译） 152
8.1 溶出 153
8.2 吸收模型 156
8.3 胃肠道的影响因素 158
8.4 增溶和溶出 161
参考文献 164
第9章 在药物发现、化学合成和分析目的改变条件下的水溶性（钟大放 译） 169
9.2 化合物的合成 170
9.3 化合物的物理形态 170
9.1 引言 170
9.4 化合物的分散 171
9.5 化合物的物理形态：Ostwald's阶段规则 171
9.6 多晶型和水溶性 171
9.7 溶解度、效力和渗透性之间的关系 174
9.8 口服活性化合物的可接受水溶性 174
9.9 溶解度的实际应用：开发与发现阶段 175
9.10 药物发现早期未定性的固体化合物 178
9.11 药物发现早期阶段中溶于DMSO的固体 179
参考文献 180
第10章 结晶性药物水溶性的影响因素（钟大放 译） 181
10.3 溶解度数据组 182
10.2 结晶性 182
10.1 引言 182
10.4 MLR分析 183
10.5 Absolv方法 183
10.6 PLS方法 185
10.7 讨论 186
致谢 186
参考文献 186
第3部分 转运蛋白和代谢在口服吸收中的作用 189
第11章 胃肠道内药物转运蛋白（孙进 何仲贵 译） 189
11.1 引言 191
11.2 肠道转运蛋白 194
11.3 总结 208
参考文献 209
第12章 肝脏转运（孙进 何仲贵 译） 229
12.1 引言 230
12.2 肝的摄取 230
12.3 胆汁排泄 233
12.4 个体间转运蛋白活性的差异 237
12.5 药物相互作用 238
12.6 结论 239
参考文献 239
第13章 肠壁代谢对药物生物利用度中的重要性（钟大放 译） 249
13.1 引言 250
13.2 人体胃肠道 250
13.3 酶在肠壁上的表达 251
13.4 口服吸收的非代谢障碍 254
13.5 结论 258
参考文献 258
第14章 修饰细胞系（钟大放 刘克辛 译） 263
14.1 引言 264
14.2 细胞／载体系统 264
14.3 专一性代谢酶的表达 266
14.4 转运蛋白的表达 267
参考文献 269
第4部分 用于药物吸收和生物利用度的计算方法 272
第15章 肠道吸收：极性表面积的作用（张向荣 赵明 译） 272
15.1 引言 273
15.2 药物通过小肠上皮细胞的转运 274
15.3 被动膜渗透性和极性表面积 275
15.4 分子表面积参数的形成 276
15.5 极性表面积及其在药物发现中应用 276
15.6 分割总表面积及其在药物发现过程的潜在应用 277
15.7 前景预测和结论 279
致谢 280
参考文献 280
第16章 计算分子性质和多元统计分析预测吸收（张向荣 赵明 译） 285
16.1 引言 286
16.2 影响吸收的因素 286
16.3 数据集 287
16.4 吸收计算模型 312
16.5 统计学方法 319
参考文献 322
第17章 VolSurf：一种预测药物ADME性质的工具（张淑秋 译） 325
17.1 引言 326
17.2 分子描述参数 326
17.3 实例：结构-处置之间的关系 328
17.4 结论 334
软件 334
致谢 335
参考文献 335
第18章 吸收、代谢及生物利用度的模拟（张淑秋 译） 336
18.1 引言：口服吸收有关的模拟研究 337
18.2 背景 337
18.3 基于规则的计算警戒法在早期研究中的应用 338
18.4 早期发现过程中的机理模拟（ACAT模型） 344
18.5 生物利用度的机理模拟（药物开发） 349
18.6 结论 350
参考文献 351
第19章 生物利用度的预测（张淑秋 译） 355
19.1 引言 356
19.2 口服生物利用度的定义 356
19.3 用in silico模型估计人体口服生物利用度 358
19.4 用体外模型预测人和其他物种的口服生物利用度 362
19.5 用体内方法根据动物药物动力学研究估计人体口服生物利用度 364
19.6 优化口服生物利用度需考虑的因素 364
参考文献 365
第20章 P-糖蛋白的结构-活性关系（张淑秋 赵明 译） 367
20.1 引言 368
20.2 脂质结合对SAR的作用 369
20.3 对药效团的研究 372
20.4 SAR指导下的试验结果 377
20.5 P-gp调节或抑制作用 381
参考文献 384
第5部分 药物开发的有关问题 391
第21章 生物药剂学分类系统在目前与将来的应用（钟大放 译） 391
21.1 引言 392
21.2 吸收及口服药物生物利用度的定义 394
21.3 溶出度和溶解度 394
21.4 肠有效通透系数 398
21.5 肠腔内的降解及结合 401
21.6 生物药剂学分类系统 402
21.7 结论 411
声明 411
参考文献 411
第22章 前体药物（钟大放 译） 417
22.1 引言 418
22.2 前体药物设计 419
22.3 肽类前体药物和环肽前体药物的概念 420
22.4 针对PepT1介导吸收设计前体药物 420
22.5 定位活化 423
22.6 结论 423
参考文献 424
第23章 现代药物传送方法：口服给药的生理学因素（张淑秋 译） 429
23.1 引言 430
23.2 靶组织 430
23.3 胃肠道上部：口腔和食道 431
23.4 胃肠道中部：胃和小肠 432
23.5 胃肠道的下部：结肠 436
23.6 病理生理学因素对转运的影响 438
23.7 病理生理学因素对渗透性影响 440
23.8 pH 441
23.9 结论 441
参考文献 441
索引 446